Способ получения производных бензодиазепина

 

ОП ИС

АНИЕ изОБ Рет е н ия

Союз Советских

Социалистических

Республик (! 1) 474()87

К ПА7ЕН7У (61) зависимый от патента(22) Заявлено24. 10.6g (21) g 371576/

/1 610652/23-4 (23) Приоритет (32) 24.10.6й (5!) М. Кл.С 073 53/Î6

Гасударстаеннн i нвиитет

Ваввта Минна аа СССР на делан иэеа .теннй н открытий (31) 77500/68 (33) Япония (43) Опубликовано 25.06.75 Бюллетень № 23 (Я) УДК 547.892 (088.8) (45) Дата опубликования описания 14 О5 7

Иностранцы (72) А р

72 Авторы изобретения

Ридди Таникава, Эсирому Такати, Тецуо Миуадера, Тосихару Камиока, Мицуноби Факуната и Иоичи Кавано (Япония) Иностранная фирма Санкио Ко., Птд" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ББНЗОДИАЗЕПИНА алкилсульфинильная группа или низшая ал-. килсульфонильная группа;

Ф

R — атом водорода, низший алкил, циклоалкил, аралкил, арил или фенил; атом водорода или низший алкяй;

А - прямой или разветвленный алки- . лен;

У вЂ” атом кислород@ или серы.

Эти соединения обладают физиологически активными свойствами.

Известный способ получения произвол бензодиазепина формулы 1 заклкяа я в том, что соединения обшей формулы

Изобретение относится к способу полу чения производных бензодиазепина формунык етс в которой Я вЂ” Р,, одинаковые или

:ll различные, — атом aogopona, низший алкил, ттизшая алкоксигруппа, галоиц, оксигр1тппа,, Я нитро- или цианогруппа, ацйл, трифторметил, амино- или ациламино-: группа, Й -моно-(низший алкил) амино-Igy или и —,ци-(низший алкил) аминогруп- . Ц па, ацилокси- или карбоксигруппа, алкоксикарбонил, карбамаил, Й -моно-(низший алкил) карбамоил, в —,ци-(низший алкил) карбамоил, низшая алкилтиогруппа, низшая И

Я

Х вЂ” С О ж-К5 (r) — N

А. о

/ 5

Ф)

О Q

Й вЂ” Й имензч укаллппые зпа- о чееп! я где (— кислотный остяток, .подвергают взаимодействию с производным первичного амина формулы

Н И -А-УН

f4 5 О+/

N-CO CK-М-К, Z.

84 ВЯ O+ Z

N-СО-Ce-N-Z, или I л в C-м-А-тн

C NH т — л хе

В в которых -Я g пре,цставляет ион

Х

XI $ четвертичного аммония;

Х вЂ” анион;

1, А и У имеют приведенные

5 четвертичного аммония формул III и ф являются таутомерными, К представителям иона четвертичного аммония, представляемого группой -ф, относятся следуют

Z2 з шие .ионы алифатнческого, ароматического или.гетероциклнческого четвертичного аммоч ния: значения, подвергают йагреванию и выделяют целевой продукт обычными способами. Соли

CHg

O+Xl

CKg (Iv) -Б (m ),50 где Я вЂ” низший алкил; водород или низший алкнл; й, - целое число оТ О до 3, К прецставителям авионов, обозначаемых

Х„относятся ионы хлора, брома, сульфата или органические анионы, как ионы ацетата, пикрата, бензоата, или н голуолсульфоната. Соли четвертичного аммония формул ф или ф можно легко превратить в производные бенэодиаэепина формулы 1 нагре 60

1 2н5

0+I

-N-6 н

2 5

6,н, Сн

0+I

-X CH

1 бн, т це А 8 У имеют указанные энач нпя, нри нагревании, Целевой процукт выдепяют известными способами.

Выход целевых пропуктов до 703.

Цель изобретения — повышение выхода целевых продуктов.

Для етого соединения формул ванием нх в отсутствии или присутствии растворителя. При ведении реакции беэ растворителя кристаллы солей четвертичного аммония формул Щ или ITI нагревают до.температуры, близкой к их температуре плавления (разложения). При ведении реакции в присутствии растворителя можно использовать любой органический растворитель, не мешающий реакции, способный растворять исходное вещество. При этол пелеД у фД Д у сообразно y ilo t Ei!IllTb Rblc vK. т тлтттттттту т Т отвщуитетттт, как П -нуу:: тотт, тттту.уутттт..футу у»-Wmq ИЛZ д И, «-ать: . -:lbфт -:,- . у.

Растворимые в указанных растворителях соли четвертичного аммония фу?рул-"л 5 — I

В и И! нагревают под атмосферным давлением или давлением до температуры близи кой к температуре плавления (разложения) указанньтх солей Лпительность нагревания колеблется в зависимости от вида и типа исходных тлатйрйалов. По окончании реакции целевой продукт можно легко выпелить из реакционной смеси обычными способами. Так, при использовании растворителя его отгоняют нз реакционной смеси. При ведении реакции 15 без участия растворителя экстрагируют дихлорметаном или хлороформом. Экстракт сушат, а растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из соответствуюutего растворителя, например этанола, или 20 обрабатывают хроматографией на силикагеле до перекрнсталлизации. Выход продукта 80-90%.

Пример 1, 7-Хлор-5-фенил-(5 4)-оксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро- 2S

1 Н-1,4-бензодиазепинон-2, 5,3 r (4-хлор-2-(2-фенил-2 -оксазодидинил)-фенил) -карбамоилметил-триэтил.аммонийбромкца в 40 мл диметилформамида

I нагревают 24 часа при температуре кипения (с обратным холодильником). Растворитель отгоняют, остаток акстрвгируют дихлормета . ном. Дихлорметановый экстракт промывают водой, сутцат над безводным сульфатом натрия, затем растворитель отх;оняют, Оста»

35 ток дважды перекристаллизовывают из эта иола, получают кристаллический продукт с выходом 89%; т. пл. 174-176 С.

Пример 2. 7-Хлор 5-фенил (5,4

tt )5 метилоксазолидино 2,3,4,5-тег» рагидро-1 Н «1,4»бензодиазепинон 2.

3, 1 r M+ 4-хлор-2 (2 -фенил-5 -метил2 -.оксазолицийил).— фенил) -карбамоилметил-л пиридийййбромида нагревают час йри

180200 С, По окончании реакции реакциям о 4Ф оиную смесь акстрагируют хлороформом.

Хлороформный акстракт промывают водой, суш&т над;.безводным . Сульфатом натрия, зате м. растворитель отгоняют. Остаток па

:рекристаллизовывают из атанола, получают кристаллы продукта с выходом 93%; т, пл. 1 86 бее188ОС, Пример 3. 7-Нитробфенил(5,4» . 1т )б » метилоксазолидино 2,3,4,5-тетра гидро 1 Н-1,4-бензодиазе нинон-2, Описанным в примере 2 способом, ."- грум зив Я (4нитро2(2 фенип5. метил а МиоааолилинилтЛенил)-иарбамоилматил:; N

"лнт,уатту танилинийбромир, ттолу йют продукт угу..".. 0Я-. ? у т9 "С. Выход Я 8

П т ° ту ° :-н р 4.

7-Хпор-5 (2" фторфенил) (5,4 b ) .- 0F сазолттцино-2,3,4, 5 тетрагилро3 Ч1,4;

i б6ензодиазе ттинон2..

Описанным в примере 1 сттособом, загрув эив у т — у .й-х loP-2-(2 - о-фтиРфенил-2 аа

L оксазолиди нл)- 4тетттлтт)-карбамоиттт летилпиря динитлбромид и уу. -цимол, ттолучают про дукт с выходом 85%; т, пл, 181-183оС, П,р тт тiл е р 5 7-1Бром»Л-(2 -xnop» феннл)-ф,4- $ )-5-метнлоксазолидинс ..

2,3,4,5-тетрйгидро-1 H-1 4-бензодиазвпф нон-2.

Описанным в примере 2-способом из

И вЂ” f4-бром-2-(2 -охло ?фенил-5-метил1

-.2 -оксазолидинил)-фенил)-карбамоилметилл диаметиламилинийбромида получают продуМй с выходом 92%; т. пл. 196-198 С, Пример 6. 7-Хлор-5-(4" ниМфтт е. нил)-(5,4- ) 5 -метилоксазолидино-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепв- нон 2.

Описанным в примере 2 способом из

Я - (4хлор-2-(2 - ут, -ннтрофенил-5 -метил-2 -оксазолидинил)-фенил) -I ктзрбамоил» метилпиридиний- ft -толуолсульфоната получают продукт с вьтхоцот.т. 85%, т. пл, 193 195оС

Пример 7. 7-Хлор-5-(2"-хлорфенил--)-(5,4- Il )-оксазолидино-2,3,4,5 тетраг каро-1 H-1,4-бензод иазе нинон-2, Описанным в примере 2 способом из

Я +-хлор-2-(2 -о-хлорфенил- -оксазо5 лиднн1лл)-феттил)4 карбамоттлметттлпирициний бромида получают продукт с выходом 89%. т. пл. 201 204оС (с разложе1ттлетлТ, Пример 8, 7-Хлор-5-(2"-хлорфе» нил)-(5,4- b )-5 -.метилоксазолидинил.2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодттазепияон-2.

Описанным в примере 2 способом из и -(4-Хлор-2-(2 -о-хлорфенил-5 -метил

2"-оксазолидинил)-фенил)- .карбамоилтлетилт» йирнцинийбромида получают процукт с выходом 91%; т. пл. 190-192оС. Пр и ме р 9. 7-Хлор-1-метил-5-(2 .;хлорфенил)-(5,4- $ )-оксазолидино-2,3,4

5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиасеенинон-2, Описанным в примере 2 способом из

Q - (4-хлор-2-(2 .-о-хлорфенил-2 -оксазЬлидинШ1)-фенил) g «метилкарбамоилме-. тилдиметилани "инийхлорида получают продукт с выходом 88%; т. пл. 165-158 С.

П р и м e p 10. 7-Хлор-5-(2"-толил)(5,4-. $ )-5 = йетилоксазу?лидин6- 2,3,4,5 .г етрагидро-1 Н-1,4-бе изодиазепинон-2.

7!

y A отличаюшийся т.», па х щ единения формул

Описанным и прил ере 2 способом из

Q - (4-хлор-2-(2 -о-топил-5 -метил-2 l оксазолидинил)-фенил) -карба моилл1етил -пиридийбромида получают продукт с выходом 89%," .т. пл. 203-205 С. 5

Пример 11, 7-Хлор-5-фенил-(5,4-

b ) тетрагидро-2Н-ЦЗ-оксазино-2,3,4,5гетрагидро1 H-1,4-бензод иазепннон-2.

Описанным в примере 2 способом иэ

М -g4-хлор 2-(:фенин-2 -тетрагидро-2И 10

1,3- оксазинил)-фенифкарбамоилметил пиридийийбромида получают продукт с т, пп. 220,5-223оС, Пример 12. 7,9-Диметил 6-фенил(5,4- h )-.5 -MeYaiiomca3oir HH&2,3,4,5- 1"

-тетрагидро-lН-1,4-бензодиазепинон-2, Описанным в примере 1 способом . из

Я - (4,6-диметил 2-(2 -фенил 5 -метил--2-оксазолидинил) -фенил) -карбамоилметилс Я .".-: иридинийхлорнда получают продукт с выходом 90%; т, пл. 271-273 С.

Пример 13., 9-Метил-7-хлор-5.

g.ôåíèë-(5,4- $ )-5-метилоксазолидино

- 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бенэодиазепи ион-2.

Описанным в примере 2 способом из

N — f4-хлор-6-метил-2-(2 -фенил-5 -метил 2 -оксаэолидинил)-фенил -карбамоиф етип,-диметиланилинийбромида полу. ают продукт выходом 89%; т. пл. 252-253 С, Пример .4. 7-Хлор.-5-фенил-(5 4» )-тиаэолидино-2,3, 4, 5-тетраг идро-1 Н- 1,4-бенэодиаэепинон-2, Описанным в примере 2 способом из

- (4-хлор-2-(2- -фенил-2 -тиаэолидинил)".

- фенил.) -карбамоилметилпиридийбромида получают продукт с выходом 73%; т. пл.

1 243о

Пример 15. 7-Хлор-1-этил-5-фенин- >

;-(5>4- b )-5 -метилоксазолидинсо-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиаэепиион-2, Описанным в примере 2 способом иэ

Ц - (4-хлор-2-(2 -фенил-5 -метил-2 -оксазси.пдннил)фенил1- Я -етилкарбамоипметилпиридийклорида получают продукт с выходом 88%; т. пл. 158-160о, П, р и м е р 16. 7-Хлор-3-метил-5- ф..нил-(5, 4- h )-метипоксаэолидинс -2, 3,4,5- тетрагйдро-l Н-,4-бензодиаэепинон-2.

Описанным в примере 2 способом из а -метил- Я -(4-хлор-2-(2 фенип-5 -метил-2 -оксаэолидинил)-фенил)-карбамочлпиридийбромида получают продукт с т. пл.

216-217 С.

S5

П р н м е р 17. 7-Хлор-3-этил-5-фенил- (5,4- $ ) оксаэолидино-2,3,4,5-тетрагид ро-1 H-1,4-бензодиаэепинон-2.

Описанным в примере 2 способом иэ

С(-этил- К вЂ” I 4-хлор-2-(2 -фенил-2 -оксазолидинил-фенил1 -карбамоил-л.ети. и иридийбромида получают продукт с выходом

885%; 1. пл. 1 83-1 84оС.

Пример J.8. 7-Хлор-1-бепзил-5фенил-(5,4- ф-метилоксазолидйно-2,3, 4,5-тетрагидро-1 H-1,4-бензодиаэепинон-2

Описанным в примере 2 способом иэ

Й - (4-хлор-2-(2- фенил-5 .-метил-2 -окч сазолидинил)-фенил|-бензилкарбомоилметил: пиридийбромида получают продукт с выходом

78%; т. пл. 154-157 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных бензодиазепина формулы в которой - 8 одинаковые или 1

3 различные, - атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, галанд, оксигруппа, нитро-или цианогруппа, ацил, трифторметиг

I амина- или, ациламино- руппа, N -моно-(ниэший алкил) амина- или g -ди-(ни=- ший алкил) аминогруппа, ацилокси» или карбоксигруппа, алиоксикарбонил, кар бамоии, Щ -моно-(низший алкил) . карбамоип,, Ц -ди (низший алкил) карбамоил„ низшая алкилтиогруппа, низший алкилсульфенил или низший алкилсульфонил;

К - атом водорода, низший алкил, цик-. лоалкил, аралкил, арил нли фенацил;

- атом водорода или низший алкил;

А - алкилен с прямой или разветвленной цепью; — атом кислорода или сер,i, С- N--A --VH где М вЂ” Й, V и А имеют приведен 15 ные значения; означает ион четвертичного аммония;

Составитель р Караханов

Редактор И.ДжарагеттЮехред И.Караидашова Корректор З ) арасова

Изд. 34 I Щ) Тираж 529 Подписное

Заказ 4927

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобретений и открытий

Москва, ИО35, Раушская наб., 4 филиал. ППП Патвит", r. Уагорои, ул; .Проектная> «в

® 2; группа -N= z ъ 2

Z $

Q 4 5

N— - сΠ— сн — н — z или

О

R

И- СΠ— СИ- и g г, й

Х вЂ” анион, например хлор, бром или сульфат, . подвергают нагреванию, а целевой про аукт выделяк И .известными способами.