Способ получения производных 2-аминобензиламина

 

САНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

СПИ (11) 501668

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 11.05.73 (21) 1919018/23-4 (23) Приоритет (32) 12.05.72 (З1) P 22 23193.2 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.01.76 Бюллетень № 4 (45) Дата опубликования описания14.07.77 (51) М. Кл. С07С87/48

Государственный номнтет

Совета Мнннстрав СССР оо делам нэобретеннй н открытнй (5З) УЙК 547.553,07 . (088.8) Иностранцы

Иоганнес Кек, Герд Крюгер и Вольфганг Реземанн, (ФРГ) (72) Авт ори изобретения

Иностранная фирма

"Др, Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) {71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОБЕНЗИЛАМИНА

Изобретение относится к новому способу полу чения производных 2 - аминобензиламина, обладаю. щих высокой биологической активностью, в связи с чем они находят применение s медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получения производных 2-аминобензиламинов, заключающийся в том, что соответствующие бензилгалогениды подвергают взаимодействию с ацетатгидридом и образующееся при этом ацетильное производное обрабатывают соответствующим амином.

Недостатками известного способа является низкий выход целевых продуктов (й28%), а такяа многостадийность процесса.

С целью повышения выхода целевого продукта, предлагают новый способ получения производных 2 аминобензиламинов общей формульь нае - я ,сн з, NH- 1л .л 4 где Hal — атоМ хлора или брома;, R — атом водорода, хлора или брома; Яэ— циклогексильньтй, оксициклогексильный, морфолинокарбонилметильный или изопролиламинокарбонилметильный радикал;

R — атом водорода или метильная группа;

R4 — атом водорода или, в случае если Яэ означает изопропиламинокарбонилметильный илтис морфолинокарбонилметильный радикал, бензоильный радикал, Способ заключается в том, что аминобензальдегид общей формулы

НаЕ с но

П .нн К

1 где Hal, R< и R4 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы --"е

Н- Х

l5 3 где R и R3 имеют указанные значения, в присутствии муравьиной кислоты или соответствующего формамида при нагревании.

Процесс проводят предпочтительно при

20 150-250 С, в растворителе или без него. Образующуюся в результате реакции воду отгоняют.

Наиболее целесообразно проводить процесс в условиях, когда амин указанной общей формулы и/или муравьиная кислота одновременно являются и растворителями.

Предложенный способ позволяет получать целевые продукты с выходом до 82%.

Применяемые в качестве исходных продуктов соединения общей формулы

Наб сно о нн-с

R„ где На! и R> имеют указанные значения, являются-новыми, и могут быть получены бензоилированием 2 - аминобеюальдегида формулы

СН0

СсХнн где Hal u R имеют указанные значения, окислением соединений общей формулы

СН Х

МГ н н-с - где Hal и R, " иHмMе ю т у кKа з3а нHнHIы |е : з3нHа ч tе:н ия, а Х— оксигруппа или атом . хлора, брома или йода, взаимодействием соединений формулы где Hal и R> имеют указанные значения, У .— атом галогена. с бензамидом.

Пример 1. Гидрохлорид N - (2 - амино - 3,5 -

-дибромбеюил) - .М - метил -. транс - 4 - аминоциклогексанол.

5 r 2 - амино - 3,5 - дибромбензальдегида, 5,75 г транс - 4 - метиламино - циклогексанола и 2 мл муравьиной кислоты в течение 30 мин нагревают до

200 С, при этом оггоняют образовавшуюся воду.

Затем добавляют одинаковое .количество амина и муравьиной кислоты и нагревают еще в течение

1,5 час. Продукт реакции растворяют в 0,5 л разбавленного аммиака и 50 мл хлороформа. Хлорсфор мовую фазу отделяют и водную фазу извлекают встряхиванием с 50 мл хлороформа. Объединегчые хлороформовые фазы высушивают. Остаток растворяют в 30 мл этанола и подкисляют этанольным раствором соляной кислоты. После добавления небольшого количества простого эфира гидрохлорид выкристаллизовывается, Выход . 6,3 r (82 % от теоретического, т. пл. 216,5 — 217,5 С (разложение).

П р имер 2. ГидрохлоридN- (2- амино-3,5дибромбеюил) - транс - 4 - аминоциклогексанола.

5 г 2- амино- 3,5- дибромбензальдегида, 5,75 г транс - 4 - амино - циклогексанола и 2мл муравьиной кислоты в течение 30 мин нагревают до

200 С, при этом отгоняют образовавшуюся воду.

Затем добавляют одинаковое количество амина и мугавьиной кислоты и нагревают еще в течение

1,5 час. Продукт реакции растворяют в 0,5 л разбавленного аммиака и 50 мл хлороформа, Хлороформовые фазы сушат. Остаток растворяют в 200 мл

2 н. раствора соляной кислоты, кипятят некоторое

45 раствора едкого патра и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме.

Получают коричневое масло, которое очищают хроматографически. Маслянистый остаток, полученный после упарива йя, крисгаллизуют растворением примерно с 10 мл изопропанола. Сильно охлаждают (лед/метанол), фильтруют, выкристаллизовывают из 10 мл изопропанола.

Выход 6,1 r (40,8% от теоретического); т.пл. 140-142 С.

Пример 6. N - (2 - бензоиламино - 6-бромбензил).- N - метилглицинморфолид получают иэ 2 - бензоиламино - 6 - бромбензальдегида и саркозинморфолида ло примеру 5; т.пл. 159-161 С.

Пример 7. N - (2 - бензоиламино - 6-хлорбензил) - N - метилглицинморфолид, 2,6 r 2 - бензоиламино - 6 - хлорбензальдегида, 15,8 r саркозинморфолида и 4,6 мл муравьиной кислоты в течение 2,5 час нагревают до 150 С.

Охлажденный лродукт реакции растворяют в 20 мл

501668

4 время с обратным холодильником, обеспечиваю активированным углем, подщелачивают концентрированным аммиаком и экстрагируют два раза пу- i тем встряхивания каждый раз с 50 мл хлороформа.

Обьединенные хлороформовые фазы сгущают досуха. Остаток растворяют в 30 мл этанола и подкисляют этанольным раствором соляной кислоты.

После добавления небольшого количества простого эфира выкристаллизовывается гидрохлорид.

Выход 4,5 г (60,6 % от теоретического), т.пл. 233-234 С (разложение) .

П р им с р 3. N- (2,- амино- 3,5

-дибромбензил) - N - метилциклогексиламин получают из 2- амино - 3,5 - дибромбензальдегида и N

- метилциклогексиламина по примеру 1.

Температура пл, гидрохлорида 232-235 О (разложение) .

П р и мер 4. N- (2- амико- 35 дибромбенэил) - N - метил - цис - 3 - аминоциклогексанол получают из 2 - амино - 3,5 дибромбензальдегида и цис - 3 - метиламино циклогексанола по примеру 1.

Температура пл. гидрохлорида 207-208 С (разложение) .

Пример 5. N - (2 - бензоиламино - 4-хлорбензил) - N - метилглицинизо - пропиламин. 10,4г (0,04 моль) 2 - бензоиламино - 4хлорбензальдегида и 26,0 г (0,2 моль) саркозинизонропиламина по каплям смешивают с 7,64мл (0,2 моль) 98%-ной муравьиной кислоты, причем происходит нагревание примерно до 60 С. Затем реакционную смесь нагревают в течение 5 час до

150 С. После охлаждения добавляют еще 0,2 моль муравьиной кислоты и 0,2 моль саркозинизопропиламина. После выдерживания смеси в течение

5 час при 150 С ее охлаждают, добавляют по

0,2 моль муравьиной кислоты и саркозинизопропиламина и нагревают еще в течение 8 час до 150 С.

Холодную смесь смешивают химерно с 200 мл 2 н.

501668 — ""Я

На-1Ч

R НН- Я4

СНО

ЙН-Я

М

Составитель 3. Комова

Техред 3. Фанта

Корректор Е. Скучка

Редактор Т. Никольская

Тираж 554 Подписное цН1414ПН государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1127/539

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 разбавленной соляной кислоты, фильтруют и фильтрат подщелачивают разбавленным аммиаком.

Целевой продукт образуется в маслянистой форме.

Декантированием и добавлением небольшого количества простого эфира получают кристаллическое основание.

Выход 1,3 г (32,4 % от теоретического); т.пл. 122 С.

Пример 8, !ч - (2 - бензоиламино - 3 5дибромбензил) - N - метилглицинморфолид полу-, 10 чают из 2 - бензоиламино - 3,5 - дибромбензальдегида и саркозинморфолида по примеру 7; т.пл, осноЮ" вания 164 С.

Пример 9. 2 - Бензоиламино - 4хлорбеизальде гид.

А. 824 г (2,53 моль) 2 - бензоиламино - 4хлорбензоилбромида, размешивая, по частям добавляют к 1100 мл пиридина, при этом происходит небольшое нагревание. По окончании добавления реагентов для полноты завершения реакции смесь нагревают еще в течение 1 час на водяной бане, затем охлаждают и отделяют выкристаллизовавшийся N - (2 - бензоиламино - 4 - хлорбензил)пиридинийбромид, который промывают простым эфиром; т.пл. 190-193 С.

Б. 350 r ((00,87 моль) N - -(2 - бензоиламино - 4.хлорбензил) - пиридинийбромид, нагревая, растворяют в 4,5 л воды. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор из 130 г (0,87 моль) и- нитрозо - N, N — диметиланилина в 1000 мл этанола

30 и 34,6г (0,87 моль) окиси натрия в 350мл воды.

Смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре, отфильтровывают выкристаллизовавшийся желтый С - (2 - бензоиламино - 4хлорфенил) - N - (4 - диметиламинофе пил)

35 нитрон, который промывают водой. Полученный сырой продукт разлагается при температуре между

190и196 С.

В, 150 г (0,38 моль) С - (2- бензоиламино - 41

-хлорфенил) - N - (4 - диметиламинофенил)

-нитрона суспендируют в 900 мл воды и механическим" путем размешивают. При охлаждении льдом в течение 30 мин по каплям добавляют 300мл концентрированной соляной кислоты. После вы45 держки в течение 45 мин при комнатной температуре выливают в воду, отфильтровывают выкристаллизовавшийся 2 - бензоиламино - 4 - хлорбензальдегид и промывают водой до нейтральной реакции. Для очистки кипятят некоторое время .с

1,5л зтанола и после охлаждения отфильтровы60 вают. Полученное вещество при температуре выше

140 С постепенно становится коричневым и разлагается при 154-158 С.

Формула изобретения

Способ получения производных 2 - аминобензиламина общей формулы где На! — атом хлора или брома;

R > — атом водорода, хлора или брома;

Яз — циклогексильный, оксициклогексильный, морфолинокарбонилметильный или изопропиламинокарбонилметильный радикал;

R — атом водорода или метильная группа;

R4 — атом водорода или, в случае, если R> означает изопропиламинокарбонилметильный или морфолинокарбонилметильный радикал, . бензоильный радикал, отличающий ся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, альдегид общей формулы И где На1, R и 84 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы И!

Н-!!(1 з где Яз и Йз имеют указанные значения, в присутствии муравьиной кислоты или соответствующего формамида.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при 150-250 С.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при отгонке образующейся в результате реакции воды.

4. Способ по п. 1, отличающий ся тем, что процесс проводят в избытке амина указанной общей формулы и муравьиной кислоты.