Способ получения 8-(1(2,3-дигидро-2-бензофурил) -алкил)-1,3, 8-триазаспиро (4,5)деканов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 520046 (б1) Дополнительный к патенту(22) Заявлено10.07.73 (21) 1735285/

/1 945862/04 (23) Приоритет06,01.72(32) 08.01.71

24.09.71 (31) 1 051 26 (33) США

183694 (43) Опубликовано30.06.76.Бюллетень № 24 (51) М. Кл.

С 0 7 3 233/02

Гасударственный комитет

Совете Мнннстров СССР

IIo делам нзобретеннй н открытий (53) УДК 547.781.785 (088.8) (45) Дата опубликования описания12.11.76

Иностранец

Чарльз Фердинанд Гюбнер (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8- (1-(2,3-ДИГИДРО-2-БЕНЗОФУРИЛ)-АЛКИЛ) -1,3,8-ТРИАЗАСПИРО (4,5) ДЕКАНОВ

Изобретение относится к способу получения новых 8- 11- (2,3-дигидро-2»бензофурил)-алкин -1, 3,8-триазаспиро(4,5)деканов формулы 1

Bü

О

1 1 II

Щ Щ, Щ(1„"Я Я в ,б 1 Г

Ве где Ph - остаток 1,2-фенилена; каждый из остатков 8 R и R - водород или низший алкил; каждый из остатков МК> и АЕК вЂ” низ- 15 ший алкилен, отделяющий атом азота от спироатома углерода двумя атомами углерода в кольце;

К»„- водород, алифатический, аралифатический или ароматический остаток; 20

g — два атома водорода, водород и низший алкил или оксо группа и

Р6 — водород или низший алкил, или ацильных производных Я -окисей, четвертичных соединений аммония, солей. И

Предпочитаемыми группами Р являются

1,2-фенилен, (низший алкил) -1,2-фенилен, (окси) 1,2-фенилен, моно-или ди- (низший алкокси)-1,2-фенилен, (низший алкилендиокси)-1,2-фенилен, (низший алкилтио)-1,2-фенилен, (галоген) -1,2-фенилен, (низший

Д, -оксиалкил)-1,2 енилен, (трифторметил)-1,2-фенилен, (нитро)-1,2-фенилен, (амино)-1,2-фенилен, (динизший алкиламино)-1,2-фенилен, (низший алканоил)-1,2фенилен, (низший алкилсульфинил)-1,2-фенилен или (,низший алкилсульфонил) -1,2фенилен.

Каждый из К вЂ” ие преимущественно водород или низший алкил, например один из низших алкильных остатков, в особенности метил, или R> — водород и низший алкил, например метил.

Низшие алкиленовые остатки Af.K> и

Af K> — преимущественно 1,2-этилен, или

1,2-пропилеи, 1,2- или 2,3-бутилен.

Алифатический остаток RI, - низший алкил, например один из вышеуказанных низших алкильных остатков, низший алкенил или низший алкинил; например аллил, метал520046 тель а означает реакционноспособные функционально модифицированные аминогруппы, например если R — оксо, то Ь может преф ставлять собой две имидазолилгруппы, Реакции ведут общеизвестными прием .ми, в присутствии разбавителей, преимущеотвенно разбавителей, инертных по отношению к реактивам, растворяющих эти реактивы, катализаторов или средств конденсации и/или в инертной атмосфере, при охлаждении, комнатной температуре или повышенных температурах, нормальном или повышенном дав» лении, Если применяют реакционноспособные сложные эфиры или производные кислот, то средствами конденсации являются основные реактивы, например карбонаты щелочных или

Шелочноземельных металлов гидроокиси щелочных или низшие алканолаты или щелочноземельных металлов, например кар бонат натрия, калия или кальция,гидроокись натрия или калия, метилат натрия или калия, или этилат натрия или калия, или органические основания азота, например апифатические или ароматические третичные амины, например три-(низшие);алкиламины, например триэтиламин, пиридин или коллидин. Если применяют в указанной конденсации ацетали, то можно применять преимущественно кислые средства, например вышеуказанные сильные минеральные кислоты или сульфокислоты, Предпочитают проведенную конденсацию, в которои соединены формулы 2=C = Hg — формамид.

Этот реактив надо применять по меньшей мере в двух молярных эквивалентах, чтобы попучить соединения формулы 1, аммиак и двуокись углерода.

Пример 1. 1-Фенил-4-оксо-8-(5-метокси-2,3-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5 )декан, Смесь 6 г 1-(5-метокси-2,3-дигидро-2-бе изофурил метил)-4-фениламино-гексагидроизоникотинамида и 20 мл формамида о нагревают в течение 12 час до 170 С, охпаждают и разбавляют 100 мл воды, Реакционную смесь два раза экстагируют 50 мл хлороформа, экстракт высушивают и выпаривают под уменьшенным давлением, Остаток перекристаллизовывают из эталона. Получают 1-фенил-4-оксо-8- (5-метокси-2,3-дигидро-2-бензофурилмечил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который плавится при 190— 192 С. лил, 2- или 3-бутенил; пропаргил, 2 или

3/бутинил," низший циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкил низший алкил или циклоалкенил- низший алкил, например циклопропил, циклопентил, пиклогексил; 2-цикпопентенил или 2-циклогексенил; циклопропилметилциклобутилметил или 2-циклопентилэтил; циклопент-2-энилметил или циклогекс-3-енилметил.

Аралифатический или ароматический ос - III таток P< — преимущественно остаток формулы Н-Рп -С Н п, где Р имеет вышеуказанное значение и »» - числа 0-4, преимущественно 0 или 1.

Эти соединения могут быть использо 15 ваны в качестве фармакологически активных веществ.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения производных имидазолидона взаимодействием амидов -аминокислот с производными формальдегида (диметокси-метаном, формамидом и т.д.), которая, однако, ранее не применя лась для синтеза подобных соединений.

Предлагаемый способ заключается в том, что производные формулы П где Р}), AfK>, A(K Ы вЂ” Ы имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединениями формулы III

Z=c=a> где Z — оксогруппа, водород или амин группа или две реакционноспособные функци-,»О онально модифицированные окси- или амино группы, причем только один из остатков1 и Rg означает оксогруппу, с вьщелением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей, ацилпроизводных, »» -окисей, четвертичных аммониевых соединений, в виде рацематов или оптических антиподов известными приемами, Реакционноспособной функционально модифицированной оксигруппой являются пре- 5О имущественно, этерифицированная в сложный эфир сильной минеральной кислотой или сульфокислотой, например серной кислотой или метасульфокислотой, этансульфокислото, в особенности галогеноводородной, например 55 хлористоводородной кислотой оксигруппа.

Заместителем Ь могут быть этерифицированные в простой эфир низшими спиртами или гликолями, например этанолом или метанолом этиленгликолем оксигруппы. Если замести«

Rli Вь 1

0 В2 AK2 NH B4

Продукт растворяют в ацетоне и приба ляют 6 н. хлористоводородную кислоту. Получают кристаллический пидрохлорид, который плавится при 290 С (с разложением) °

Пример 2 . 1-Фенил-4-окс 8-(метокс и-2, 3-дигидр о-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазасциро(4,8) декан.

520046

Смесь из 1 r 1-(5-метокси-2,3-дигидрс .

-2-бензофурилметил --4-фениламиногексагид»роизоникотинамида, 0,1 мл уксусной кисл( ты и 100 мл диметоксиметана кипятят в течение 36 часов в аппарате Сокслета, с поглощением метанола в конденсате молекулярными ситами. Реакционную смесь затем упаривают при пониженном давлении, оста» ток растирают с водой, смесь доводят при помощи водного аммиака до основной реакции, фИльтруют и остаток перекристаллизовыBBIoT из изопропанопа. Получают 1-фенил-4-оксан-8-(метокси-2,3-дигидро -2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который плавится при 188-189оС.

Пример 3. Согласно предлагаем му способу получают следующие соединения:

1-Фенил»4-оксо-8-(2,3-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5) декан, который после перекристаллизации из ацетоо на-этанола плавится при 202-205 С.

1-Ф е нил-4-окс о-8- (5-фтор-2, 3-дигидр о

-2-бензофурилметил) -1,3,8-триазаспир о (4,5 ) декан который плавится при перекристалЭ о лизации из этанопа при 188-191 С, 1-Цикл огексил-4«окс о-8- (5» метокси«2,3-дигидро»2-бензофурилметил)-1, 3,8-триазаспиро(4,5) декан, который после перекристаллизации из этанола плавится при

155-156 С.

1-Ф енил-4-окс о-8- (7-метокси-2,3-дигидро 2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспи ро(4,5)декан, который после перекристаллизации из этанола плавится при 170 С.

1 Фенил-4-оксо»8- (4-метокси-2,3-дигидро-2-бензофурилметил) -1,3,8-триазаспяро(4,5)декан, который в ИК-спектре содержит полосы при 3193, 1695, 1190, 1195, 805, 749, 1590 и 690 см, 1-Фенил-4- оксо-8- (6-метокс и-2, 3-ди Гидро-2-бензофурилметип)-1,3,8-триазаспи ро(4,5)äåêaí, который имеет сходный ИК» спектр, Отсутствует полоса при 804см в то время как новая полоса образуется при 785 см . У обоих изомеров в тонкослойной хроматограмме на силикагепе со смесью-бензол-метанол (9;1) значение

Rcì

1-Фенил-4-оксо»8- (5-метокси-2-метил-2, 3-диг идр о-2-6енз офурил метил ) -1, 3, 8-триазаспиро(4,5)декан, значение R».- кс торого в тонкослойной хроматограмме составляет 6,0 (хлороформ-диэтиламин . Его гидрохлорид плавится при 280-282 С (раэпожение ).

4-Окс о-8- (5-метокси-2, 3-дигидр о-2»-бензофурилметил)-1, 3,8-триазаспиро (4,5) декан, который в ИК-спектре содержит полосы при 3158, 1700 1600 и 1204 см .

1-Фенил-4-оксо-8- (5-ацетил-2,3-диг идр о-2-бензофурилметил) 1,3 „8-триазаспиро (4,5)декан, который плавится после перео кристаллизации из ацетона при 166-168 С.

З-Метил-2,4-диокс 8- (5-метокси-2,3-дигидро2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5 )декан, который плавится при р 183-187 С.

1-Фенил-4-оксо-8- (3-метил-5-метокси-2,3-дигидро-2-бензофурилметил)-l, 3,8-триазаспиро(4,5 )декан, который плавится о при 295 С.

К раствору 50 г д, с -1-фенил»4 оксс

-8-(5-метокси-2,3-дигидро-2-бензофурилметил)- 1,3,8-триазаспиро(4,5)декана, полученного по примеру 1, в 1800 мл ацетона прибавляют при перемешивании раствор

26,4 г g -ацетил-с-фенилаланина в350мп ацетона и эту смесь концентрируют приблизительно до 1500 мл. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи в холодильнике и попученныи осадок отфильтровывают. Получают соль А, которая плавится при 103105 С (с разложением). Маточный раствор продолжают концентрировать .приблизительно до 800 мл и полученный в ходе осадок отфильтровывают.

Получают соль Б, которая ппавится при

90-105 С.

Перекристаллизовывают 31 r соли А из

325 мл этанола, содержащего 6 мл воды.

Затем перекристаллизовывают 26 г вновь полученного вещества из 325 мл этанопа, содержащего 4 мл воды. Наконец, перекристаллизовывают 24,5 r полученного вещества из 450 мл этанола. Очищенную соль растворяют в воде, смесь доводят водным рас40 твором аммиака до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом, Экстракт высушивают и выпаривают. Получают (-1-фенил-4-оксо-8- (5-метокс и-2, З-диг..др о-2-бе нзофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5 ) декан, 45 который плавится при 185-188 С: (Jj l2,4 (хлороформ). о 0

Соль Б растворяют в воде, смесь доводят водным аммиаком до щелочной реакции

5О и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают, 18,1 г остатка растворяют в 450 мп ацетона и этот рас»твор растворяют в растворе 9,55 Ф -ацетил- d-фенилапанина в 180 мп ацетона.

Смесь концентрируют приблизительно до

500 мл и 21 г полученного при охлаждении осадка перекристаллизовывают сначала из 400 мл этанола, содержащего 2 мл во» ды. Затем перекристаллизовывают 17 г по»60 лученного вещества из 300 мл этанола.

520046

R» В

СН СН Am 1 (.-1чН-В, Л г нования или соли, ЦНИИПИ Заказ 4901/550 Тираж 575 П одписное

Филиап ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Полученную соль прсвращают в свободное основание, как указано выше. Получают

Д -1-фенил-4-оксс-8-(5-метокси-2,3-дигидро-2-6ензофурилметил)-1,3,8 триазаспиро(4,5)декан, который плавится при 184186 С ((Ц = +12,4 (хлороформ).

Пример 5. К раствору,,(-или с-1-фенил-4-оксо-8- (5-метокси-2,3-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро (4.,5)декана в 100 мл ацетона и 30 mr»0 этанола прибавляют при перемешивании вначале 0,8 мл метансульфокислоты и затем

20 мл воды и 200 мл простого диэтиловьго эфира. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, ПО-15 лучают Й, (-или (-1-фенил-4-оксо-8- (5метокси-2, 3-дигидро-2-6 ензофурилметил-1, 3, 8-тр и азас пир о (4,5 ) декан — метансуль —. фонатполугидрат, Обе соли плавятся при

188-190 C. 20

Пример 6. K pàñòâoðó 1 8 ã 1-фенил-4-оксо-B-(5-ацетил-2,3-диг»лддо-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5) декана в 500 мл этанола прибавляют по порциям при перемешивании и температуре 25

50 С 0,45 г боргидрида натрия. Реакцлоно ную смесь медленно упаривают при пониженном давлении, остаток растирают с водой, фильтруют,промыва»от водой и перекриоталлизовывают из этанола. Получают 1 фе- 30 нил-4-оксс 8-(5-(1-оксиэтил)-2,3-дигидрь-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро (4 5)декан.

Ф ор мула изобретения

Способ получения 8- jl-(2,3-дигидрс-2-бензофурил)-алк»и -1,3,8-триазаспиро(4,5) деканов формулы1

Я»PI 5 О

II

CH CH АВ С 5 Р., ",....

Ph С N С Ъ ик" » -с=»», ь

HQ где РО -1,2=фенилен;

Ы у Ы Ы атом водорода или ни:- ший влкил;

А(К» и А(К 2 — низший алкилен, 50 отделяющий атом азота от спироатома углерода двумя атомами углерода в кольце;

Ы, — водород, алифатический, аралифатический или ароматический остаток;

Ы вЂ” означает два атома водорода, водо- 55 род " низший алкил или О

Hg — водород или низший алкил или их ацилпроизводных, g -окисей, четвертичных аммониевых соединений, солей, о тличающийся тем,чтоподвергают взаимодействию соединение формулы И где 21-Ы и Ы5 имеют указанные выше значения, с соединением формулы rH ь

5 где g означает оксогруппу, водород или аминогруппу или две реакционноспособные функционально модифицированные оксиили аминогруппы, причем только один из остатков . и Ы5 означает оксогруппу, с вь»делением целевого продукта в свободном виде или с выделением его в виде их ацилпроизводных, Я -окисей„ четвертичных аммониевых соединений, солей, рацематов или оптических антиподов известными приемами.

Приоритет по признакам:

08.01.71

Ы,, - низший алкил, циклоалкил или фенил;

Ы, Я,, Ы вЂ” водород или низший нлкил;

Ы„- водород, низший алкил, оксиалкил или низший алканоил;

Р - фенил незамещенный или замещенный оксигруппой, низшим алкилом, низшим алкоксилом галоидом ипи трифтор метилом, или их четвертичные аммониевые основания или соли.

24,09,7 1

Р)» -1,2 фенилен; каждый из остатков R>, Ы, Ы-, - атом

1 г э водорода или низший алкил, каждый из остатков А1К и ACK — низший алкилен, отделяющий атом азота от спироатома углерода двумя атомами углерода в кольце;

К», - водород, алифатический, аралифатический или ароматический остаток;

Ы вЂ” два атома водорода, водород и низший алкил или оксогруппа и Ы - атом водорода или низший алкил или окси-(низший ) — алкил или ацилпроизводные, -окиси, четвертичные аммониевые ос