Способ получения цефалоспориновых соединений

 

ювная оx.;: к;оо;,.-. =;

ОП ИСА Н МЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

588920

Союз Советских

Социалистинеских

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 28.11.74 (21) 2079249/04 (51) М.Кл е С 07D 501/10

С 07D 50,1/60//

А 61 К 31/545 (23) Приоритет — (32) (31;— (33) (43) Спубликова но 15.01.78. Бюллетень № 2 (45) Дата опубли "îâàíèÿ описания 27.03.78

Государстеениый комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.86.07 (088,8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ежи Цесляк, Мацей Домарадзки, Ежи Миколайчык и

Бартломей Грабовски (ПНР) Иностранное предприятие

«Институт Пшэмыслу Фармасэутычнего» (ПНР) (71) 3 аявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫХ

СОЕДИ Н ЕН И Й нию смеси продуктов реакции, частичному осмолению, кроме этого используют большой ассортимент реагентов.

Целью изобретения является упрощение прсцесса трансформации и предупреждение распада молекулы образующегося цефалоспорина.

Согласно изобретению в качестве катализатора используют гетерогенный катализатор — ионообменную смолу, являющуюся сополимером дивинилбензола и стирола, который содержит сульфогруппы в Н+ -форме или третичные аминогруппы в виде солей с кислотамии.

15 Предложенный способ состоит в том, что получают цефалоспориновые соединения общей формулы (1) 20 где R — атом водорода или низший алкил, нагреванием сульфоксида пенициллина общей формулы (2) t о cоон (2) 30

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения цефалоспориновых соединений, проявляющих антибактериальную активность и в связи с этим нашедших применение в медицине.

Известны способы получения цефалсспориновых соединений трансформацией сульфоксидсв пенициллина при температуре 80

170 С в присутствии катализатора в безводном органическом растворителе, В качестве катализатора могут быть использованы неорганические кислоты (1), органические кислоты, применяемые в свободном виде или в виде солей с соответствующими органическими основаниями (2).

Однако такие способы предусматривают ведение процесса в условиях гомогенного катализа, так как применяемые кислотные катализаторы растворяются в реакционной смеси.

При этом затрудняется удаление катализатора после окончания процесса, а также создается опасность разложения продукта во время концентрации рсакциоиной смеси и дальнейших о не раций.

Нагревание сульфоксидов пенициллинов преимушественно в диоксане при 100 — 105 С в течение 4,5 — 6 час в присутствии Х,Ul-бис(триметилсилил) ацетамида или N,N-бис(триметилсилил) мочевины и к-николина и бромгидрата а-николина (3) приводит к получеc í 5осндсоын — тт -сн, (1)

COOR

588920 где К вЂ” имеет указанные значения, в безводном органическом .растворителе при температуре 80 — 170 С в присутствии гетерогенного катализатора — ионообменных смол, являющихся сополимерами дивинилбензола и стирола, которые содержат сульфогруппы в Н " -форме или третичные аминогруппы в виде солей с кислотами.

Существенное преимущесгво состоит в том, что молекула пенициллина или цефалоспорина статически пребывает намного меньше в непосредственном контакте с кислым веществом, так как, кроме ближайшего соседства поверхности катализатора, находится в нейтральной среде растворителя.

Это может повлиять на время, необходимое для окончания процесса, но зато позволяет предотвратить побочную реакцию разложения непрочной Р-лактамовой связи, а также снизить степень декарбоксилирования в случае применения для реакции сульфоокиси свободной пенициллановой кислоты. Не менее важны и другие преимущества применения в качестве катализатора ионитов, а именно: легкость удаления катализатора из реакционной среды фильтрованием, возможность многократного применения того же катализа тора, а также регенерирования его при снижении его активности, селективное сорбирование некоторых загрязнений как специфическое свойство ионитов, возможность Hpïðåðûâного ведения реакции.

Для реакции используются легкодоступные и дешевые иониты, которые широко применяются в ионообменных процессах, устойчивы к действию высокой температуры, органических растворителей, окислителей, а также характеризуются выгодной для хода реакции степенью диссоцпацип н степенью структурирования.

К ионитам, применяемым согласно изобретеHèþ, принадлежат сополимеры стирала и дивинилбензола, содержащие такой активный кислотный остаток, как сульфоновый. К этому типу катализаторов принадлежат, например, Амберлит 1R-120, Дауэкс 30, Дауэкс 50, Ресэкс Р, Зеролит 225, Левотит 5-100, Иолах

С-240, Пермутит ХР, Пермутит RS или их эквиваленты, например катионит SS. Также применяют сильно или слабо ссновные аниониты, например Амберлит 1 RA-400, Дауэкс-1, Дауэкс-2, Пермутит ESB, в форме солей стакими сильными неорганическими кислотами, как серная или фосфорная, или органическими кислотами, например алкансульфокислотами, такими, как метансульфокислота, или арилсульфокислотами, например и-толуолсульфокислота. Количество необходимого для реакции катализатора устанавливают экспериментально в зависимости от его силы и обменной способности. Обычно иснит применяют в количестве не менее 0,126 мг/экв на

1 ммоль сульфоокисн пенициллина.

Реакцию проводят путем нагрева сульфо.окиси пенициллина в форме свободной кисло60

65 ральной реакции стока. Приготовленный таким образом ионит взвешивают в дистиллированной воде и нагревают в течение часа прп температуре 80 С, после чего фильтруют, промывают водой и ацетоном, а затем сушат на воздухе в течение 24 час. Аниониты превраща|от в щелочную форму, а затем на ник осаждают соответствующую кислоту, после ты плп сложного эфира, в не реагирующем с субстратами и продуктами органическом растворителе или в соответствующей смеси растворителей при температуре от 80 — 170 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя, чаще всего в пределах 100—

130 С, что обеспечивает сравнительно быстрый ход реакции без необходимости применения механического перемешивания. К особенно выгодным растворителям принадлежат высококипящие сложные эфиры алифатических кислот, например ацетаты н-пропила, н-бутила, изобутила, вторичного бутила и т. и., такие высококипящие кетоны, как метилизобутилкетон, метил-н-пропилкетон, этили-бутплкетон и другие, высококипящие алифатические эфиры и диэфиры, например диоксан, ди-и-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и т. п., такие ароматические углеводороды, 2п как толуол, ксилол, а также такие третичные амиды, как диметилформамид и диметилацетамид, или соответствующие смеси этих растворителей.

Согласно изобретенгпо время, необходимое для полного преврашения субстрата, зависит от исходной сульфоокиси пенициллина, используемого растворителя, температуры реакции, а также ионита, и составляет от 2 до

24 час. Ведение процесса при более высокой

3р температуре сокращает продолжительность реакции, но вызывает образование значительного количества побочных продуктов. Установлено, что реакция превращения сульфоокисей свободных кислот протекает в несколько

3> раз быстрее, чем реакция превращения сложных эфиров. Время, необходимое для окончания процесса, определяют на основании тонкослойной хроматографии. Реакцию считают законченной, когда на хроматограмме видно

40 полное или почти полное исчезновение субстрата.

Для тонкослойной хроматографии во всех нижеприводимых примерах применяется в качестве несущей фазы силикагель G по Шта4;, лю, а в качестве проявляющей смеси этилацетат-бензол в соотношении 1:3 (1) или и-бутанол-этанол-ацетон-вода в соотношении 4:1:

:4:1 (II). Для упрощения в примерах указывались лишь номера этик проявляющих смесей.

Хроматограммы проявлялись йодо-кракмальным методом.

Приготовление ионообменных катализаторов.

Катиониты превращают в кислотную форму (Н) общеизвестными методами, а затем фильтруют и промывают до получения нейт

588920

03

65 чего промывают водой до получения нейтральной реакции стока, а затем ацетоном, и сушат на воздухе в течение 24 час.

Пример 1. Смесь 3,7 г(ммоль) сульфоокиси феноксиметилпенициллина, 2 г Зеролита 225 (Н) + и 50 мл сухого, не содержащего уксусной кислоты изобутилацетата, нагревают в круглодонной колбе, снабженной насад ой для азеотропной сушки и обратным холодильником, при температуре кипения, в течение от 2,5 до 3 час. Момент окончания реакции устанавливают на основании тонкослойной хроматографии (смесь П). После окончания реакции смесь охлаждают до температуры 5 — 10 С и отфильтровывают ионит, который после промывки этилацетатом, ацетоном и водой, а также после тщательной сушки можно применять для последующих реакций изготовления цефалоспоринов.

Фильтрзт промывают 25 мл холодной воды и экстрагируют ЗХ25 мл 0,5 н. бикарбоната натрия. Соединенные карбонатные экстракты дважды промывают 20 мл и-амилового спирта, охлаждают до температуры 0 С и трижды экстрагируют 30 мл этилацетата при рН около 2,7. Соединенные ацетатные экстракты промывают небольшим количеством воды и соляного раствора, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Получено 2,2 г (63,5%) светло-желтого пенообразного продукта, загрязненного небольшим количеством таких продуктов деградации, как декарбоксилированный продукт. Осадок растворяют примерно в 4 — 5 мл безводного этанола и добавляют 1,2 мл дибензиламина. Кристаллизацию солей инициируют выполнением царапины на стенке сосуда. После окончания кристаллизации, проводимой в течение 18 час при температуре примерно — 5 С, выделенные кристаллы отфильтровывают, промывают 3 мл холодного безводного этанола и 5 мл сухого этилового эфира и высушивают до постоянного веса в вакуум-эксикаторе. Получено 2,3 г дибензиламиновой соли

7-феноксиацетамидодезацетоксицефамкарбоновой-4 кислоты с температурой плавления

136 — 138 С (с разложением) . Хроматографический анализ продукта выявил его однородность. Спектральный анализ в инфракрасной области показывает следующие главные полосы поглощения: 3450, 1760, 1670, 1630, 1595, 1500, 1240, 1040, 910, 760 и 695 см - .

Из раствора изобутилацетата, оставшегося после экстрагирования в карбонат соединений с карбоксильной группой, было выделено около 0,5 r декарбоксилированного продукта, также обладающего цефемовой системой.

Пример 2. Смесь 3,66 г (10 ммоль) сульфоокисп пенициллина V, 1 г Зеролита 225 (Н ) н 100 мл метилизобутилкетона подогревают под обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2,5 час. Ход реакции наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии (смесь П). Продукт выделяют по способу, описанному в примере 1, причем

ЗО

6 получают 1,4 г (40,2%) 7-феноксиацетамидодезацетоксиспориновой кислоты в форме светло-желтого пеноооразного осадка. I locле растворения в этилацетате, экстракции в воде при рН 7,5 и подкислении водной фазы

0 5 и серной кислоты до значения рН около

2,7 осаждается белый аморфный осадок. Выделенный осадок от рильтровывают, промывают водой и сушат над Р О, 11осле сушки осадок растворяют в и-бутаноле, причем получают раствор концентрацией около 8 "/p u при перемешивании дооавляют вычисленное количество титрованного и-бутанольного раствора 2-этилкапроната натрия. Гlолучен 1 г натриевой соли 7-феноксиацетампдодезацетоксицефалоспориновой кислоты. Инфракрасный спектр выявляет суш,ествование полосы, происходящей от P-лактамовой группировки при

1750 см — для свободной кислоты, а для натриевой соли при 1745 см-, Пример 3. Смесь 1,8 г (5 ммоль) сульфоокиси пенициллина V, 0,3 г Зеролита

225 (Н ), 30 мл изобутилацетата, 20 мл бензола и 1 мл диметилацетамида нагревают с обратным холодильником таким образом, чтобы конденсат проходил через насадку для азеотропной сушки. llo истечении 2,5 «ac установлено, что исходная сульфоокись полностью прореагировала. 11родукт выделяют по способу, описанному в предыдущих примерах. Получают 0,8 г сырой 7-феноксиацетамидодезацетокси-Л -цефемкарбоновой-4кислоты (45% ), чистотой 95,2!о, которую превращают в дибензиламмониевую соль, причем получают 0,82 г соли с температурой плавления 134 — 137 С (с разложением).

Повторяют процед примере 3, с применением вместо насадки для азеотропной сушки аппарата Сокслета, наполненного безводным сульфатом кальция и сульфатом магния. Получают 0,9 r (51 io)

7 - феноксиацетамидодезацстокси - Л" - цефемкарбоновой-4 кислоты. После превращения в дибензиламмонийную соль получают 1 г продукта с температурой плавления 132 — 135 С (с разложением).

Пример 5. Повторяют процедуру, как в примере 4, с применением вместо Зеролита

225 Ресэкса (Н) + в колпчестве 0,75 г. Получают 0,75 г (42,52) 7-феноксиацетамидодезацетоксп-Л -цефемкарбоновой-4 кислоты и

0,4 продукта, не содержащего карбоксильной группы. Температура плавления свободной кислоты составляет 167 — 171 С (с разложением).

Пример 6. Повторяют процедуру, как в примере 4, с применением вместо Зеролита

225,05 г Дауэкса 1 с нанесенной по вышеописанному способу метансульфокислотой. Получают 0,95 г (53" о), чистотой 94,8% сырой

7-фсноксиацетамидодезатоксп-Л -цефемкарбоновой-4 кислоты, которая после очистки выявляет спектральное соответствие эталонному продукту. Температура плавления 165 †1 С (с разложением).

Пример 7, Повторяют процедуру, как в примере 4, с применением вместо Дауэкса 1

Пермутита RS с нанесенной ортофосфорной кислотой. Получено 0,58 г (32/о) 7-феноксиацетамидодезацетоксицефалоспориновой кислоты. Температура плавления аналитической пробы составляет 169 — 173 С (с разложением). Реакционную смесь охлаждают примерно до 20 С, ионит отфильтровывают, а фильтрат выпаривают на поворотном выпарном вакуумаппарате до получения сухого остатка. Полученный сухой fL- нитробензиловый эфир 7-феноксиацетамидодезацетокси-Лзцефемкарбоновой-4 кислоты перекристаллизовывают с 30 мл ацетона, причем получают

4,2 г (59,5 /о) чистого эфира. Инфракрасный анализ показывает существование р-лактамовой группировки при 1765 см -, а также исчезновение полосы, характерной для связи

$-:» О.

Анализ ядерного магнитного резонанса выявляет существование следующих сигналов:

5=2,2 мд. (s, ЗН, С вЂ” 3), 6=3,42 (мнимый квартет, 2Н, С вЂ” 2, I=18 с/s); 6=4,62 мд (s, 2Н, (p — ОСН СΠ— ); 6=5,06 мд (d, 1Н, С вЂ” 6);

6 = 5,4 мд (s, 2Н вЂ” COOCH C H4NOq);

6=5,94 мд (q, 1Н, С вЂ” 7); 0=6,9 — 8,95 мд (m, 9Н, аром) . Пример 9. Повторяют процедуру, как в примере 8, с применением вместо и-нитробензилов эфира метило вого эфира сульфоокиси пенициллина V. При отборе для реакции 6 г эфира сульфоокси пенициллина получают 4 г (71 /о) чистого метилового эфира 7-феноксиацетамидодезацетокси-Лз-цефемкарбоновой -4 кислоты. Полученный продукт имеет следующий спектр магнитного резонанса: 6=2,12 мд (s, ЗН, С вЂ” 3); 6=2,34 мд (мнимый квартет, 2Н, С вЂ” 2, I=18 с/s); 6=3,8 мд (s, ЗН—

СООСНз); б = 4,56 мд (s, 2Н, q — Π— СН вЂ” — СΠ— ); 6=5,0 мд (d, 1Н, С вЂ” 6); 6=5,83 мд (q, 1Н, С вЂ” 7); 6=6 82 — 7,6 (m, 5Н, аром.).

Пример 10, Спиральную колонну длиной 4,5 м с обогревательной термостатированной рубашкой наполняют Зеролитом 225 (Н+ ), заранее намоченным в течение 24 час, в изобутилацетате, а затем на верхнюю часть колонны с применением легкого избыточного да вления подают изобутилацетат. После получения нескольких первых миллиметров элюата включают нагрев рубашки. После получения постоянной температуры около 120 С на верхнюю часть колонны с применением легкого избыточного давления подают примерно

5%-ный раствор сульфоокиси феноксиметилпенициллина в смеси изобутилацетата и диметилацетата в соотношении 10:1. Продолжительность течения раствора, а тем самым величину применяемого избыточного давления, устанавливают таким образом, чтобы каждая единица объема, содержащая сульфоокись, пребывала на колонне в течение примерно

2,5 — 3 час. После сбора первых 120 — 150 мл раствора, который еще не содержит продукта, следующие порции элюата после охлажЗаказ 816 Изд. Ма 270

588920

8 дения до температуры 5 Ñ подвергают экстракции в противотоке до 0,5 н. раствора

NaHCO3. Карбонатный раствор продукта собирают, охлаждают до температуры 0 С и после подкисления до рН около 2,7 экстрагируют в этилацетат. Ацетатный раствор промывают соляным раствором, а затем сушат над NaqSO4 и выпаривают досуха. Полученный продукт, с выходом равным около 50 /о, показывающий хроматографическую однородность, с температурой плавления 159 — 165 С (с разложением) превращают в дибензиламмонийную соль с выходом, указанным в предыдущих примерах. Эту соль превращают в

15 свободную кислоту путем растворения в воде, подкисления до значения рН около 3 и экстракции в СН С1 . После сушки над безводным NaqSO4 и выпаривания хлористого метилена получают 7-феноксиацетамидодеза20 цетокси-,Ь -цефемкарбоксиловую-4 кислоту с температурой плавления 163 — 168 С (с разложением) с выходом около 85% по отношению к сырому продукту чистотой 94,2% (с выходом 80 /, при пересчете на чистый про25 дукт).

Формула изобретения

Способ получения цефалоспориновых сое30 динений общей формулы с,ц осн сохн

-S

// .1Ч -. СНЬ о c00R

35 где Я вЂ” атом водорода или низший алкил, нагреванием сульфоксида пенициллина общей формулы

Д снз сан Рсн сони- — 1 К р Х вЂ” * соотг (2) 45 где R — имеет указанные значения, в безводном органическом растворителе при температуре 80 — 170 С в присутствии катализатора, отл ич а ю=ций с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве катализатора используют гетерогенный катализатор — ионообменную смолу, являющуюся сополимером дивинилбензола и стирола, которые содержат сульфогруппы в Н+ -форме или третичные аминогруппы в виде солей с кислотами.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США № 3275626, кл. 260 — 243, опубл. 27.09.66.

60 2. Патент Англии № 1204394, кл. С 2 А, опубл. 09.09.70.

3. Патент Англии № 1204972, кл. С 2 А, опубл. 08.05.68.

4. Выл. заявка ФРГ № 2240224, кл. 12р

65 4/01, опубл. 01.03.73 (прототип).

Тираж 563 Подписное

МОТ, Загорский филиал