Способ получения комплекса цефалексина и бис ( - демитилформамида)

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА7ЕН7У (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено19.01.72 (21) 1738574/23-04

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) ООЗЗВО (51) М; Кл.е

С 07 0 501/04

С 07 D 501/60 (23) Приоритет - (32) 20 01 71

Гасударствеииый комитет

Совета втииистроа СССР ио делам иэооретеиий и открытий (31) 1 082 18 (33) С ША (43) Опубликовано 05 02.78.Бюллетень № 5 (53) УДК 547.86.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 25.01.78

Иностранец

Вильям Ли Габрехт (США)! (72) Автор изобретения

И í ос т ран на я фирма

"Эли Лилля энд Компани (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУНЕНИЯ КОМПЛЕКСА ЦЕФАЛЕКСИНА

И БИС (5 И -ДИМЕТИЛФОРМАМИДА) Изобретение относится к способу получения новых производных цефалэспорановой кислоты - комплекса бис- (Я,И -диметилфэрмамида) и 7-(g ос-амино-о(,-фенил ацетамидо)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой ,кислоты (цефалексина), которые могут быть использованы в производстве антибиотиков.

Один из способов, используемых в настоящее время для синтеза цефалексина, 10

Ф заключается. в ацилировании п«нитробензилово о эфира 7-аминодезацетоксицефалоспо рановой кислоты:(7 + AQllK) в ацетэнитри-ле смещенным ангидридом (алкил Се-С т )фенилгицин, где азот аминогруппы защищен,15 енамином от метилацетоацетата. Эфирную группу затем отщепляют от карбоксила путем обработки эфира цефалексина в. ацетонитриле восстанавливающим агентом, например порон.ком металлического цинка и кислотой. N

При кислотном восстановлении отцепляется. также енамин, после чего следует щелочная обработка с . целью повышения рН среды до 4,5 - 5,0, при котором цвиттер-ионы

1 цефэлексина осаждаются. 25

Метод кислотного восстановления удобен для отшепления и-нитробензильной эфирной группы, но он сопровождается образованием побочных продуктов, трудно удаляемых иэ реакционной среды. Среди побочных продуктов обнаружены небольшое количество 7-АДИК, фенилглицин, а при использовании и-нитрэбенэиловэго эфира неидентифицированные вещества, содержащие азот, способный к диазэтированию, что очень нежелательно для дальнейшего использования.

Известно также выделение соли 7-аминоцефалоспэрановой кислоты путем растворения последней e N, N -диметилацетамиде или

Я, N -диметилформамиде (ДМФА).

При этом однако не указывается на образованиее с ольв а тн ой ф ормы N, Я -диме тил ацетамида или ДМФА и 7-аминоцефалоспораново7Гкислоты.

Предлагаемый способ получения комплекса цефалексина и бис- (ДМФА) заключается в том, что кислотно-аддитивную соль и-нитробензилэвого эфира цефалексина смешивают с

ДМФА, полученную реакционную смесь восстанавливают цинком в кислой среде для от592360

3 4 щепления и-нитробензильной афирной группы, вой пыли и выдерживают при температуре обрабатывают основанием и образующийся ниже 12 С. В течение 30 мин добавляют о комплекс последовательно Растворяют в сме- 10,8 л соляной кислоты перемешивают в тео си ДМФА и воды, обрабатывают кислотой, чение ночи при 20 С, фильтруют на воронке а затем основанием до РН среды 6,5 - 7,5, Бюхнера, желтый осадок (800 г) и цинкопри котором целевой продукт выпадает в вую пыль (менее 20 г) промывают 4 л ДМФА осадок. К фильтрату прибавляют триэтиламин до

В качестве осчования обычно используют РН 6,9, отделяют осадок на.воронке Бюхнера, аммиак, гидроокиси аммония, калия или промывают три раза (15 л) ДМФА и два раза натрия. (15 л) атилаиетатом, сушат при 32 С и получают 5,05 кг (77,5)) сильно окрашеннс

Содержание цефалексина в полученном про» го комплекса цефалексина и бис-ДМФА, содукте определяют методом УФ-спектроскопии . держащего 72,0% иефалексина, 2000 ppw (264 мм). азота, спс обного к диазотированию, и

П.р и м е р1. Смесь26,0гп-толуопсульфо., 0 07% 7-АДЦК. ната п»нитробенаилового афира цефалексина- Пример 3. Каквпримере2, 14,6 яг и-нитробенэил-3- метил-7- (} -,(амин,„п-толуолсульфоната и-нитробенэилового афио(-фенилацетамидо)м д -цефем-4- карбокси, ра иефалексина охлаждают до -5 С, добавлага, 200 мл ДМФА и 20,0 мл концентри- ляют 5,34 кг иинковой пыли в течение рованной соляной кислоты перемешивают, 20 35 мин, поддерживая температуру 12оС, поддерживая температуру 5 С, порциями о приливают 14,3 л соляной кислоты, нагрев ечение 0,5 ч, добавляют 10,4 r порэш вают до 22 С и пеРемешивают в течение ка иинка, перемешивают 1 ч без охлажде- ночи. На следУющий день смесь фильтРУют» ния и выдерживают несколько часов при промывают осадок 4 л ДМФА, доводят РН. комнатной температуре. д фильrpara до 5,2, добавляют 2 кг комплекПосле фильтрования доводят до РН фильтра- са иефалексина и бис (ДМФА) ка" затравку та до 6,5 с помощью триэтиламина, неокра- и пеРемешивают 30 мин. После выпадения бренный кристаллический продукт- бис- комплекса в .осадок и доведения РН среды

-(ДМФА) — сольват цефалексина отделяют, до 6,0, "еремешивают 15 мин, повышают промывают ДМФА и атилацетатом, сушат 30 РН до 6,9, пеРемешивают 15 мин и фильти получают 16 5 r продукта, содержащего руют. Время фильтрации 45 мин. Осадок

72% цефалехсина: (основание) 2000 ppm промывают три раза (15 л) ДМФА и два

» з 1" азота, способного к диазотированию, раза (1 л) .этилаиетатом, сушат и полуЗО рршцинка, 0,01 % фенилглицина и чают 7,568 кг (86,1%) продукта белого

O.13 % 7-АДЦК. з naera, содержащего 71,7% цефалексина (основание), 1000 ppm азота, способного к диа6 г бис-(ДМФА)- ольвата иефалексина эотированию, и Q,14% 7-АДЦК.

Таким же образом получают 7,87 кг

95% ДМФА и 5% воды» прибавлЯют концент (80 6 o) белых кристаллов бис-(ДМФА)-сольтУ до РН 2» "Рко- вата цефалексина, содержащего 70,0% цефажелтый раствор фильтруют, добавляют к лексина, 2000 рр»п диазотированного амифильтрату триэтиламин до РН 6,5, отделяют на „p 09% 7 АДЦК осадок, промывают ДМФА и этилацетатом р т ДМФА и этилацетатом, В четвертый раэ получают 7,38 кг (85%) сушат и получают 15 7 г бесцветных к ис-У олу т 5,7 г бесцветных крис- комплекса иефалексина и бис-(ДМФА), содерталлов, т. пл. 183-186 С. Продукт содер- жащегo 71 4% цефалексина, ч 1500 рр»6 азота, жант 72% иефалекеина (основание) и 150 PP способного к диаэотированию, и Q,Qg% азота, способного к диаэотированию, . 7 АДЦК.

Цинк, фенилглицин и 7-АД К не обна

7-АДЦК не обнаРУ- Пример 4. 19,4кгсмесисырогобисжены. -(ДМФА)-сопьвата цефалексина, полученного

После повто ного аство ения в

РН РаствоРениЯ в ДМФА в четыре приема (см. выше) (в виде ивити выделения сольвата количество иазоти оата, количество диазотиРо- тер-ионов.цефалексина) растворяют в смеси ванного амина меньше 50 рр»п ° 247 л ДМФА и 28 л дистиллированной воды, добавляют соляную кислоту до РН 2 затем

Пример 2. ВстеклянныймеРныйсосуд прибавляют гидроокись аммония до РН 6,9, . на 175 л помешают 108 л ДМФА, охлажден- фильтруют на двух нутч-фильтрах и промы ного до -10сС, осторожно добавляют 3,85 л вают 2 х 18 л 100%-ного ДМФА. После взя соляной кислоты и 10 кг и-толуолсульфона- тия пробы {0,901 кг) остаток фильтруют, . та и-нитробензилового эфира цефалексина полуочищенный комплекс цефалексииа и бисприлнвают еше 3,85 л соляной кислоты, в 6> (ДМФА) растворяют в смеси 247 л ДМФА течение 40 мин прибавляют 4,08 кг цннко- и 28 л воды с добавлением соляной кислоты, 592360 прибавляют гидроокись аммония до рН 6,9, фильrpyer на воронке Бюхнера, промывают осадок 2 х 25 р ДМФА и дважды этилацетагом (15 и 12 л), сушат и получают 24 кг (вэято для пробы 115 r) целевого продукта, g содержащего 7.0,0% цефалексина (оснонание) и 300 ррах азота, способного к диазотированию. Общий-выход 90,0%.

Пример 5. Воткрытыйстеклянныймерный сосуд на 17 S л, снабженный мешалкой, вво >о дят 92 л дистиллированной воды, 6 кг соляной кислоты, 23 кг комплекса цефалексина и бис-(ДМФА), промывают 11,5 л деионизированной воды и добавляют 0,640 кг атилендиаминтетраацетата натрия в 5,5 л 15 дистиллированной воды и 1,67 кг активированного угля (Яатсо&60), перемешивают 1ч фильтруют через стеклянный фильтр на пластине рамного фильтр-пресса и промывают 15,3 л дистиллированной воды, Фильт- 20 рат и промывные> воды помешают в сосуд на 75 л, нагревают до 55 С, прибавляют триэтиламин до рН 4,5, иэбыток триэтил амина, собирающийся вокруг мешалки, нейт рализуют 3,0 л соляной кислоты. Макси- 25 мальное значение рН среды 5,6 поддерживалось менее 5 мин. Смесь фильтруют на воронке Бюхнера, промывают 5 л воды .и 2 х 15 л деиониэированной воды, фильтрат (180 л) охлаждают, перегоняют до объема 75 л и добавляют 90 п ацетонитрила для выделения второй порции. Оба продукта сушат на воздухе при 32 С до

6 постоянного веса. Получают 12,5 кг моногидрата цефалексина, содержащего 93.л пефалексина (основание), менее 50 рре азота, способного к диаэотированию, 0,0602%

ДМФА и 6,25% воды (по Фишеру).

Полученный комплекс нерастворим в воде, его выделяют более простым способом и в более чистом виде.

Ф ормула изобретения

1. Способ получения комплекса цефалексина и бис-(К,Я-диметилформамида), î гл и ч а Ы шийся тем, что кислотноаддитивную соль п-нитробензилов ого эфира цефечексина смешивают cN N-диметилфом6мидом и полученную реакционную массу обрабатывают цинком,. в кислой среде, с целью отщепления п-нитробенэильной эфирн ой группы, с последующей обработкой полученной смеси основанием и получают комплекс, котзрый последовательно растворяют в смеси

ЪЗ,N -диметилформамида и воды, обрабатывают кислотой, а затем основанием до рН среды 6,5-7,5, при котором целевой продукт выпадает в осадок.

2. Способ по п. 1., o т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве основания используют аммиак, гидроокись аммония, гидро окись калия или натрия.

Составитель C. Полякова

Редактор Т,. Шарганова Техред З. Чужик Корректор Н Ковалева

Заказ 230/2 Тираж 559 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д..4/5

Филиал ПИП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4