Способ получения производных 7-трихлорацетамидо-3- дезацетоксицефалоспорановой кислоты

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) т 44377 (61) Дополнит тьныи к пагент (22) Заявлено 05.09.74 (21} 2058382,04 (51) 1. Кл С 07 D 501/10

С 07 D 501/60

//А 6! К 31/545 (23) Приоритет (32) 06.09.73

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (31) 7332150 ()3) Франция (43) Опубликовано 25.01.77, Бюллетень Лое 3 (45) Дата опубликования описания 25.07.77 (53) УДК 547,86.07 (088.8) Иностранцы

Жан Бушодон, Пьер Ле Руа и Майер Наум Мессер (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Рон — Пуленк С.А." (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7 — ТРИХЛОРАЦЕТАМИДΠ— 3— —.ДЕЗАЦЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРАНОВОИ КИСЛОТЫ

С1 ССОМН сн

C 008 лы

Изобретение относится к способу получения j новых производных цефалоспорановой кислоты, которые являются полупродуктами при синтезе антибиотиков.

Известен способ получения 3 - дезацетоксицефалоспоринов, имеющих в положении 7 бензил- или феноксиацетамидогруппу, нагреванием соответствующих производных сульфоксидов пенициллиновых эфиров при 70-150 С в среде инертного органического растворителя, Предложенный способ отличается от известного тем, что получают новые производные 7 - трихлор,ацетамидо- 3 - дезацетокси - цефалоспорановой кислоты формулы где R-метил, трет- бутил, 2,2,2-три хиорэтил, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, или фенацил, нагреванием сульфоксида пенициллина формуО (1CC0811 . "о 5 сн

С00В где R имеет приведенные значения, при температуре 70-150 С в среде инертного органического растворителя, например в диметилацетамиде, диоксане, бензоле или в смеси димстилацетамид- бензол, диметилацетамид- диоксан или бензол- диоксан, в присутствии безводной органической кислоты, например метансульфоновой или бензолсульфоновой, или минеральной кислоты, на15 пример фосфорной, или ее соли, например пиридиниймонофосфата.

Эту перегруппировку обычно осуществляют путем кипячения в кислой безводной среде, причем во время реакции удаляют образующуюся воду.

2ц Продукт формулы II может быть получен:

1) окислением соответствующего эфира пенициллина.

Это окисление осуществляют обычными способами, которые используются для окисления в сульфоксиды производных 6-аминопенициллановой

g кислОты, Обы«1лс испальэулат перекпсь ваглораца, органическую перекись, .такую как и-нитрападсензсйная кислота, или периадат натрия, 2) замещением радикала 6-В1СО-праизвогнаго пенлгвллина.

Эфиры, 6-тр1лхлорацетаьгц1дс1тенчц1г1ала;1СL ай кислоты могут бьгть пОЗтучень замещеьпле1Я этога радикала. Это замеьцение можно осуществлять действием трихлоруксусной кислоты в виде ес реакционноспссобного праизвсднога, например галоидоангидрида или ангидрида. Йредпочтллтельпа употребляют хлорангидрид трихларуксусной кислоты, работая в среде основнагс органического растворителя, например пиридина, при температуре от -20 да +10 .

Можно также действовать солью щелочного металла, например калийной солью трихларуксуснай кислоты, на иминохлорид.

Этерификацию кислот пенициллинов осуществляют обычными методами, используемыми r органической химии для введения защитной группы карбоксильной функции без за;pàrõllaíl!ë остальной молекулы.

Когда в формуле 1 R имеет другое значение, чем 2,2,2-трихларэтильный радикал,. заменгпат защитную группу R атомом водорода обычным способам, используемым ъчя освобождения кислоты иэ ее эфира Gea затрагивания Остальной «ac! II молек1глы таким, как гидролиз в кислой среде., предпо«тительно в присутствии трифтаруксуснои кислоты. гидрогенализ или действие тпофеналята цело«наго металла. Для получения 7-трихлсрацста .111дс-3-дезацетоксииефаласпаранавой кислоты трихларацетильный радикал заменяют атомом водорода путем

Обработки бар гидридам щелочного металла, . aкоГс, КаК баргидрид натрия или калия, в этьплальпай среде.

Когда в формуле 1 R не 2,2,2-тр1лхларэтильный или фепилацильный радикал, заменяют трихларацетильный радикал на атом водараца путем обработки боргидридом |целачнсга металла, таким, как баргидрид натрия или калия, в этанальной среде для получения эфира 7- A3UK (R -- эфир), в которой R имеет указанное значение. Радикал R заменяют на атом водорода обычными способами, используемыми для выделения кислоты из ее эфиров без затрагивания остальной части молекулы, такими, как гидролиз в кислой среде, предпочтительно в присутствии трифтаруксусной кислоты или путем гидрогенолиза.

Предлагаемый способ позволяет получать

7-АДЦК из недорагостоящего и легка доступного пеницилина„такого как пенипи11иил G. Фспи11ацетильный остаток пеницилина 6 мажет быть прямо и легко замешен трихлараце1илы1ай 1рутгпай. которая благоприятствует I;epe!рупии!П111ке сульфаксида формулы П в праизва,!!!Oe исфаласиарина формулы 1 замена трихларапстильпай группы и

R атомами водорода в котором асуп;ествляется в мягких условиях и с хорошими выходами.

Пример 1. Кипятят в течение !8 «ас раствор

5.,09 г 1-Р-окиси 6 - P - трихлорацетамидопеницил. ланата трихлорэтэига и 1,21 г метансульфакислаты в смеси 330 мл бепзала и 50 мл диметилацетамида.

Воду, сбразующу1ося Во время реакции, отводят, !

1po!I," кая конденсат над хлористым кальцием перед его возвращением в реакционную смесь.

Газсавллют реакцчануьо смесь коричневого цвета 400 мл бенэала и выливают в л дистиллированной вадь., садерх<ащей 2 r бикарбоната натрия.

После декантащп1 органическую фазу промывают 3 раза 400 мл воды., сушат над сульфатом и концентриру1ат при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 40 С да ааъема 10 мл. Полученный раствор храматографируют на колонке с 75 г силикагеля (О,OS-0,20 мм рН нейтральный, диаметр колонки

2 см, высота 39 см) . Эл1оируют бензалом, собирают фракции по S0 ыл, Объединяют фракции с 37-й по

150-.о, выпаривают досуха при пониженном давле:>л нии (12, мм рт. ст.) при 30 С, получают 2,33 г 3-метглл - 8 - оксо - 7 - трихларацетамидо - 2ггрихларэтоксикарбонил . 5 тиа - 1 - азабицикло (4, 7, О) актапа - 2 в виде твердого светло - каштаново;." вегцества.

П р и м e p 7-. Нагрева1от до кипения и кипятят

20 час с обратньгм холодильником раствор 4,97 г 1-13 . акси 6 - P - трихлорацетамицопеницилланата-п - метаксибензила, 0,16 мл пиридина и 0,136 мл

85% — най ортафасфорнай кислоты E смеси из

400 мл ачищсинага от перекисей дискаa«а и 200 мл бснзола. Обраэу1ощу1ося во время реакции воду удаляю-... Пропускал конденсат через молекулярные сита перед ега вазвраще-;YieM в реакционную среду, Реакцианую смесь коричневого цвета разбавляют 400 мл бензала и выливают в 1 л ледянол дистиллированной воды. Декантируют, потом прсльгвают органическую фазу 4 раза 200 мл дистиллированной воды. После сушки и фильтрования ее концентрируют при пониженном давлении (12 мм рт. см) при 30" С. Остаток обрабатывают 20 мл бензала, и полученный черный раствор хроматаграфируют на колонке с 501 г силикагеля (0,05-2,20 мм, р Н нейтральный, диаметр колонки 2 см, высота 30 см). Последовательно элюируют

4, 500 мл бензала. 1 л смеси бензол/этилацетат (99,5:

- 15

0,5!Io объему), и 1 л смеси бензол/этилацетат (99:

I па объему), собирают фракции по 50 мл. Объединяют фракции с "4 па 50, концентрируют их досуха о при пснижс1и1см давлении (12 мм рт. ст.) при 30 С. .@ Таким аоразам получают 1,7 r 2- и- метаксибензилоксикароснил - 3 - метил - 8 - оксо - 7

-.грихлараггстамила - 5 - тиа - - азабицикло (4, 2, О) актана — 2, который имеет следующие характеристики: 8 г =- 0,59 (силикагель, хлорах форм, этилацетат — 80:20 па оаъему). Вращение:

1сг1 g + 54,8 (с =-- 0,92 хлороформ)

Вычислено, %: С 45,06: Н 3,57: 1х! 5,84: $6,68;

Ct 22„! 7.

Найдена.,"; С 4 .4: !! 3. 0; 1Х! 6.10;. $6,65;

Чг! С! 22.3

544377

HK . спектр (определено в растворе бромоформа): 3315, 1675, 1540 - амид, 3?00 - 2300, 17 !О

- карбоновая кислота, 1765 - карбоннл Р -:)актама, 1620 - двойная этиленовая связь: б) Устанавлива)от рН 7 в суспснзии ")0,5 мг -карбокси - 7 - хлораце) а))и;1о - 3 - ме ?нл - 8 - оксо-5 - тиа - 1 -:I )абицик.)о (4,2,0) ок):)на к 8 мл воды добавлением l мл 1 и. е;;ко) < н))) !))). К н< луСпектр RMI (СДС) э ): 2,16 ($, ЗН) - Снз < 3,25 и 340 (АР J = )5 2 H) SCH2-, 380 ($, 311}ОСН-„,4,98 (D,Х = 5, 1Н) - Н в положении 6, ;:,18 ($, ". It) - СООСН,-, 5,60 (ДД,J =- 5 и 9, ! H} . - Н в положении 7, 6,86 и 7,30 (AA ВВ

4Н} - СН-,7,62 (11„У =. 9, 1Н) - NH-.

ИК-спектр (определе??о в растворе бромформа):

3405„ l 720, 1515 - амид, 2840, 1240, 1030, 820 — и-метоксифенил. 1780 - карбонил В - лактама, 1720, 1220 -- сложный эфир, 1635 — двойная этиленовая связь, 1360 — метил, 820 — трихлорметил.

Пример 3. Получаю-.7- АДЦК из 3- метил-8 - оксо - 7 - трихлораце-.амидо - 2 - трихлорэтилоксикарбонкл - 2 - тиа - 1 - азабицикло (4, 2, О) октана - 2 по следующей методике: а) к охлажденному до 3 С раствору 0,982 г 3-метил - 8 - оксо - 7 - трихлорацетамидо - 2 рихлорэтилоксикарбонил - 5 - тиа - 1 - азабицикло (4, 2, О) октана - 2 в 25 мл диметилформамида и

1,5 мл уксусной кислоты прибавляют за один раз

1,16 г тонкого цинкового порошка. Перемешивают

5 мин и оставляют на 2 часа при температуре около

20 С.

Реакционную смесь фильтруют, промывают твердый продукт 3 раза 25 мл диметилформамида и выливают фильтрат в 200 мл ледяной воды. Подкисляют добавлением 12 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагируют 3 раза 250 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (12 мм рт.ст.) при 30 С.

Остаток, обработанный 2 раза 50 мл петролейного эфира (т. кип. 40-60 С), кристаллизуется в виде твердого белого вещества. Его фильтруют, промывают твердый продукт 2 раза 20 мл петролейного эфира и сушат. Получают 560 мг 2 - карбокси - 7-хлорацетамидо - 3 - метил - 8 - оксо - 5 - тиа - 1-азабицикло (4, 2, О) октена - 2, который имеет следующие характеристики: R1- = 0,64 (силикагель, ацетон/уксусная кислота — 95:5 по объему) .

Вычислено, %: С 41,25; Н 3,79; N 9,65:

S11,,00.; CI 12,40

Наидено, %: С 41,45; Н 395; N 9,8; S 10,0:

С! 12,6

Вращение: (а) D = + 127 (С = 0,96, диметилформамид)

Спектр ЯМР (gMCO d, ): 2,03 (S,3H) -СН,, 3,35 и

3 55 (AB,2H) - СН, -, 4,13 (S 2H) - С)СНг -, S,05 (0,,) = 5, 1Н)-Н в положении 6, 5,58 (DD - 5=

= 5 и 8,5, Н) — Н в положении 7, 9,05 (D, — 3 =8,5,,! Н) -- CONH--. ченному раствору добавляк)т 1 }4 мг тиомочевины и о перемешивак)г 48 час нри 30 Г. о

Реакпионую смесь оставляют при № С на 24 часа ?1<1)) улучшения осаждения 7 - AJI11K. После в фильтрирования и сушки собирают 150 мг 7

-амино 2 - карбокси - 3 - метил - 8 - оксо - 5 - тиа-1 - азабииикло (4.2,0) октена - 2 в виде твердого белого вещества. имеющего следукицие характеристики. Вг = 0,40 (силикагель, раствор 0 5 И

1О хлористого натрия). Спектр ЯМР (Д)0 . NaHCO) q ..

2,02 (S) 3Н) - СНз, 3,33 и 3.70 (A3, a = 18, 2Н)

- SCH2. 5,16 ((Д.J = 4,5 IН)-Н в положении 6, 5,53 (Д, J - 45. IН)-H в положении 7.

ИК - спектр (таблетка КВ ? ): 2850 1880, 1я !615 - амин (внутренняя соль), 1795 - карбонил P-лактама, 1645 - двойная этиленовая связь, 1530карбоксил (внутренняя соль) .

Пример 4. Получают 7 - АДЦК чз 2 - п-метоксибензилоксикарбонил - 3 - метил - 8 - оксощ 7 - трихлорацетамидо - 5 - тиа - 1 - азабицикло (4,2,0) октена - 2 по следующей методике: а) к 5 мл трифторуксусной кислоты, охлажденной до 10 С, прибавляют сразу при перемешивании

150 мг 2 - и, -метоксибензилоксикарбощ)л - 3 -метил - 8- оксо - 7 - трихлорацетамидо - 5 - тиа - 1азабицикло (4,2,0) октана - 2. Перемешивают

30 мин при 10 — 15 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (0,05 мм рт. ст.) без нагревания. Остаток розового цвета обрабатывают

100 мл этил ацетата и концентрируют досуха при пониженном давлении (12 ММ рт, ст.) при 30 С.

Полученный остаток растворяют в 20 мл диэтилового эфира. Прибавляют 100 мл петролейного эфира (т. кип 40-60 С), оставляют на 2 часа при 3 С и фильтруют. В результате собирают 105 мг 2 - карбокси - 3- метил - 8 - оксо - 7 - трихлорацетамидо° 5 - тиа - 1 - азабицикло (4,2,0) октена - 2, который имеет следующие характеристики: R< — — 0,71 (силикагель, ацетон/уксусная кислота — 95-5 по

40 объему) .

Спектр ЯМР С11С)з — ДМСО d6 (99:1 по объему):,20 ($ЗН1 - СНэ, 3,40 (АВ,) = 14, 2Н) SCHг 5 05 (Д J =- 4,5 I Н) -Н вЂ” в положении б, 5,60 (ЛД, 3 = 4,5 и 9, IН)-Н в ,р положении 7, 6,80 (массив )-СООН и ДОН, 7,82 (Ж=

=91H)

ИК - спектр (онрсдслено в растворе б!юмоформа): 3395. 171S, 1505 — амид, 3550-2300, 1710— карболовая кислота. 1775 карбонил }) -- лактама, я«О 162 5 - двойная этилсновая связь, 1365 — гемдимегил, 810 — ?рихлорме tit I.

Этот I)pi);ty)T имеет <.I)e?:гральные характеристики (ИК. IlM) ) . идс)ггичные характеристикам заведомого обр))зца, по Iy

25 м<;;II<. <):I I<) t it<) t <) ) I;Ill<):l;I li)чк)ав:)як)1 B To It. ttttt:

30 мкн нс.н.; Ill)I lit II<, ilèÿìlt 78 мг боргидрида

Q) ?) а г г) и ) к ) <: )о <. ) I <. I I:. ) в; <

544377 сн

CCP3C CON H сн, 0 COOR

CH

COOR

Составитель Е. Зинченко

Редактор Н. Джарагетти Техред 3. Фанта Корректор Б, Югас

Заказ 758/75 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государстве@його комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская нас., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

Выливают смесь в 20 мл воды с кусочками льда и 4 мл 1 н. соляной кислоты. Экстрагируют 3 раза

50 мл этилацетата и устанавливают рН водной фазы равным 3,7, добавляя 1 н, едкий натр. После 24 час при 2 С продукт кристаллизуется. После фильтрования и сушки кристаллов получают 120 мг 7змино - 2 - карбокси - 3 - метил - 8 - оксо - 5 - тиа-1 - азабицикло (4,2,0) октена - 2 или АДИК в виде твердого белого вещества; R = 0,40 (силикагепь, раствор 0,5 м хлористого натрия).

Этот продукт обладает такими же спектральными характеристиками, как заведомый образец

"7- АДЦК", Формула изобретения

Способ получения производных 7 - трихлорацегамидо - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты

СГ CCONH

3

I где R — метил, трет-бутип, 2,2,2-трихлорэтил, бензил, п-метоксибензил, п-нитробенэип или фенацил> отличающийся тем, что соединение фора мулы

O. где R имеет приведенные значения, нагревают при температуре 70-150 С в среде инертного органического растворителя, например в диметилацетамиде, диоксане, бензоле или в смеси

111 диметилацетамид-бензол, диметилацетамиддиоксан или бензол-диоксан, в присутствии безводной органической кислоты, например метансульфоновой или бенэолсульфоновой, или минеральной кислоты например фосфорной, или ее соли, например пирищ диниймонофосфата,