Способ получения производных нафтиридина или их стереоизомеров или их солей

 

Союз Советских

Социалистически!т

Ресяубпин (61) Дополнительный к патент;—

2 (51) М. Кл.

С 07 D 471/04//

//А 61 К 31/395 (22) 3аявлеио13.04.77 (21) 2470258/23-04

13.04.76: 01.06.76; (23) приоритет —, (32) 27.10.76 24.12 76

7610773; 7616445; 11.03.77; 11.03.77, (3!) 7632319; 7639035: (33) Франция

7707248; 7707249

Опубликовано 30.03.79. 5толлетень у, 12

Государстваииый комитет

СССР по делам изасратений и открытий (53) УДК 547.834..2.07 (088.8) Дата опубликования описания 100479

Иностранцы

Габор Иствап Колетар (CitfA), Анри Нажер (Апатрид), Режи Дюпон, Дон Пьер Рене Люсьен Жи1одиселли, Жан-Пьер Гастон

Лефевр и Клод КоНсТВН Анри Морель .(Франция) (?2) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Синтелябо" (Франция) (?1) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НАФТИРИДИНА

ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ!

20

Изобретение относится к области получения. новых производных " нафтиридина, обладающих физиологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

В литературе описан способ получения замещенных пиридинов взаимодействием триптамина с карбонильными соединениями (11.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных нафтиридинового ряда, обладающих физиологической активностью.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных нафтиридина общей формулы

g 6 5 где R, — атом водорода илн рад1п<ал, выбранный нз группы, состоящей из алкильных радикалов С вЂ” С4, оксо-2-пропилового, окси-2-пропилолого, оксо-3-бутилового, оксн-3- бутилового, циклопропилметилового, бензплового, галогенбензилового (преимущественно, фтор- или хлорбепзилового), ацетилового, циклопропилкарбоI иилового, бепзоилового, (C На)„- R-радикалов, с где и — 1 или 2, Н метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или щ1аногруппа;

R,— водород, галоген, метил- или метоксирадикал;

R6 — водород или радикал COR» где R окси-, алкокси С! — C4, амино-, метлламино-, диметиламлно- или циклопропиламинорадикал;

Нз — метил или этил;

R4 — водород или гидроксильный радикал;

R„— водород, или Ваи Я4вместе представляют атом кислорода, а Rq является водородом, или R представляет метил или этил, R, и R, вместе образуют дополнительную связь углерод-углерод, за исключением соединений, для Kofopblx Йз и Ra = О, или

R = Н, й, = СНБО в положении !О, а

R6= Н: В1 = Н R2= Н и ВЬ=Н аисте

6553 14

1эеО»эомеров длл кОТОOBO: R у. !1!Зс; 1,с! а11»!Ест алкОксика1эбое!!шьцыи рад»1 а!» IUI»»х сОлсй.

Все сОедlп!Сlп!я мОгут Образо!!в!Ваэь !Ва 0» тических изоиера D H Z (атом уг/1српда 3а в дейстВительности являетсл 1!С»мьЕетрическцм), Кроме того, предлагаемые cvcjl:file;!»«указа»цой общей формулы, для которых R являстся алкоксика1эбоиилы1ым эс1дпк1елом j!3IQT ь»с-и транс-изомер»10 От110сителы!О связи За„4.

Оба изОмера це1с- и тгЕапс ° могут Оыэь разде- fg, лены хроматографией на колонке.

СОеДинения ПО иреДлагаюмоиу способу ffoJI Y чают конденсацией триптам»11а или одцого из его производцых Общей формульf

Я (11 где R — водород, алклл, !Utl

HI.fff или 11езамещецнЕЕЙ бсцзи/1;

Ва - - имеет Указеишые Зца Icillfffi с ка1эбони/1ье1ым производцым д»к»слОт»ли их алифатических диэфиров, 1!Впример глутаровой кислОть1, имеют!ей в ЛОзиц»п а(кето!»1ую Ay!II:- g !

Bfia, или ае1тарцо1! кислоты, имеющей В позиции 0 альдегидпую функцшо, затем осуществляют циклизацщо абразовавщегося пр» этом соединеиия.

Спектры,) и и ЯМР„а также анализы подгвеождаЕОТ струе туру cocjf»JICHIIII, П р и и е р 1. Гексагидро-1,2,3,32,4.,5,-метил-3-0Ксо-6,6Н-»цдоло ("3,2,1-де, (1 5! е1а:!.тиридинмет11лкарбоксцлат-4 и еlо метансульфоцат (В» е.ез Rq h 1Д R4 С,R" f, Я f 1!ОС!з1

Цис- и трацс-иЗОм,pbi.

К раствору 48 г (0,28 моль) Н-метилтриптамица в 2 л бецзола добавляют 60 r (0,30 моль) диэтилового 0 5 -формеЕтр+укце1ца!а

H0»yчециь1й pacf Bop тщательио переь!СЕТ!Нва!От в течение часа, затем его выдерживеиот !ipp температуре рефлюкса в течецис 4 ч, причем образующаяся вода удаляется с помовцло a IHaparaДина-Старка. После охлаждешгя в раствор добавляют 1 л 3 и. соляной кислоты, очень и тсп „ц сивцо перемешивают смесь в течеиие i/4 f ц затем подщелачивают ее с помощыа раз!. деи110го

РВСТВОРа ГЕЕДРа B ОКИСИ аММОЕГИЯ (РТЛ1 1 ЕСКУЮ и ВОдцу10 фазы еэазделяют, и IIOclfejfftlot0 эк; kpàезтруют несколько раэ этилацетатом. Ф. Е1

После соединения органических фаз .И1 IIpOfff Iвают несколько раз в воде, затем высуц!Нвают. ца сульфате нат1ки и выпаривают растворитель при приведецном давлеиие1.

Таким 06р830М получают /О г (ВыхОД 65- /0%) Я масла, которое зэтвердевает прц саскаблцвашп, ОфДИПЕЕПЕЕ ЯВЛЯЕ!СЯ (?f,ГЕСЬЮ jii!>gq, ИЭСМЕ ОВ цис- и транс- (как это показала хрома-Ографиет ца,гоп к!- м cJIQB H c»c!q p 111 1 Р) то шый /1»эф»р, Про!1 JjlOjllfoc тетрагидро.1,2,3, 4-мстеп-3- »»р»дино (3,4 — !э) и»дола (ьь СО ОС фг1 (! ь1 .O — C .т (!

11

Соедицеиие используется необогащецным

Для следующего этапа, а один образец для ацализа очищеиот рекристаллизацией в петролейном эф»Ре; т. JIJI. 92 С.

В аш!а1гат длл проведсция реакции ЛОд даВлен»ем вводят раствор б г (0,016 моль) предыдущего цеобогащене!ого диэфира в 125 мл этацола. Зтот раствор при О С насыщается газообразной соляцой кислотой и затем нагревается В течсш1е 20 ч в автоклаве при 120 С.

После Охлаждения реакцио1шая смесь выли ваетсл в раствор гидрата окиси аммония и его экстрагируют Несколько раз эт»лацетатом. Зкстракт промывают водой, высушиваЕот его на сульфате натрия и Bbfll3pHBHIOT при приведецном давлешЕИ. Получеиот маслянистый остаток, которьЕй подвергаЕОТ хроматографии на колонке силикагеля, используя В качестве элюента метилецхлорид, содержащий от 10 до 15% ацетона.

Соедице11ие, которое эл10ируют в первую оче-, редь, является изоиером За, 4-И, Н-цис. его пол11а10т с выходом от 48 до 50% (т.пл.

205 С).

CoepIfцепие, которое. элюируется во вторую

Очередь„является изомером За, 4-Н, Н-транс.

Lf0 получа!От с выходом от 20 до 25%. (т. FIJI.

163 С).

По каплям добавляют эквивалент метансульфокислоты в растворе в зпелацетате к раствору основания Лис-цзомера B том же растворителе.

После 30 Н!Н пе1эеме!щ!Вания осадок Отжима!От it рекристаллизуют в этацоле (т, пл. >

>270 С). FI.O получают с выходом от 75 до 85%.

Точно так же получают метацсульфонат Ос»овация транс-»зомера (т. пл, 257-258 С).

П р и и с р 2, Гексаг1едрс 1,2,3,3а,4,5 оксо6,6Н-ицдоло (3,2,1-дс) (1,5(нафтиридипметилкарбоксилат-4 (метод А,), (й;-R>=H, Rз и Я4= !0 1 5 11," Rt . COOCHÇ)

Цис- и трапе-изомеры.

A. 8 горячем состояиии растворецот 23 f (0,14 моль), триптамица в 100 мл безводного иетаиое1а, охлаждают, затеи добавляют по каплям, перемсцеивая, раствор 30 г (0,15 моль) диэгилового 0 -фарии/Есукци11ата В 50 мл беэво;щого метацола. Г1еремешивание продолжают в течение 1 ч по окоцчацци добавления, охлаж655314 о дают растВОр до 0 С и при погцержаllHИ смссн

IlpH 0 С дОбаВлЯют 75 мп концентрированной серной кислоты (d=-1,84) .

Реакцию зак;щчивают, нзгрепзя pea«ffffoffft; ю массу в течение 1 ч при 100 С. Охлаждают Выливают peaKIIftotfilyfo смеси В 1.5 л лецяной ВОды, фильтруют с целью устранения розоватого хлопьевидного осадка, нейтрзпизуют фильтрат с помощью 150 мл 28%-ного rftJipaTa Окиси аммония таким образом, чтобы внутренняя тем- 1О пература смеси не превышала 10-15 С. Образовавшийся осадок экстрагирууат хлористым метилепом, промывают Об1>сдинеуппяс О12ггпшческие экстракты В воде, высушивзнуг их Ifa бсэвоцНоМ сУпьфз уе IIMPHJt. ФущьтРу toT, Df-IIIBPHBRIoT 15

pBcTBopfficль и хроматогряфируioT смолистый Остаток (вес 39 г, выход 98%) на 2 кг двуокиси кремния 1ерк 0,063 — 0,2 мм в сме и хлористсго метплена с ацетоном 7 3.

Извлекают 14 г (выход 37%) первого продук- О о та с т. пл. 166 С., а затем, э;поируп ацетоном, 14,6 г (Jlfпход 38%) второго продукта, который плавится прп 195 С.

Спектры ЯМР показьувзют, что оба соединения являются геометрическими изомерами, причем изомер с т.пл. 166 С имеет структуру транс-, о а изомер с т.пп. 195 С имеет структуру цис-изоО мера

Это цис- и транс-пзомеры гексзгпцро- 1,2,3, За,4,5 оксо-б,бН-индопо (3,2,1-де) (1,5) нзфтиридиизметплкзрооксплзтз-4.

Пример 3. Гексагидро-1,2.,3,3а, 4,5 метил-3,6Н-индоло (3,2,1-це) (1,5) пзфтириущпон - 6 и сго мстансупьфонат (метод В) . (R1 CHg.

Я, =Н, Вя+Я, =0, В, =Г,, =Н) .

В колбу емкостью 50 мп при помешивании помещают 2,26 г (0,010 моль) гексягипро-1,2,,3,3а,4,5 6Н-ипцопо- (3,2,1-де) (1,5) нзфтирпдппона - 6,3 г (0,059 моль) 98%-ной муравьиной кислотуя и 2,5 г (0,024 моль) формапьдегидя

3а, Раствор доводится до рефлнгксз и ззтсм 16 ч находится при комнатной Tohiilep;Iтуре. Затем реакционную среду выливают нз 250 мл воду,l и промывают 2 раза, каждый ряэ в 100 мл

45 бензола. После этого водную фазу подщелачинают карбонатом натрия, что вызывает кристаллизацию.

Проводят повторную кристзугпизацшо в ми50 нимальном количестве простого изопропилового эфира и извлекают 1,2 г гсксагицро-1,2,3, За,4,5 метил - 3,6Н - индоло (3,2,1-де) (1,5) нафтиридинонз-6 с т. пл. 95 C.

Выход 50%, а структура была подтверждена спектрами у R и ЯМР.

Для получения метянсульфопзтз 5 г (0,0208 моль) предыдущего соединения доводят цо взвешенного состояния в 50 мл метанола и цобзвляют 2,1!0 г метансульфоновой кислоты (избыток 10%). Полученный раствор перемепуивзуот в течение 15 мин и добавляют к нему но KBIIJI JIM 500 hfif безводного этилоВого 3ftJHрз. что вызывает обильную кристаллизацию.

После 1 ч персмешивзния обеэвоживают крисгаллы м тапсульфоната, которые рскристаллизуют в минимзлы1ом количестве изопропанола и извлекают 6,3 r метансульфоната гексагидро1,2,3,3а,4,5 метил-3 6Н-пидоло (3,2,1-де) (1,5) нзфтирпдипона-6 с т. пл. 188 С.

Выход составляет 85%.

Пример 4. Гсксагидро-1,2,3,3а,4,5-циклопропилметил-3,6Н-шщоло (3,2,1-де) (1,5) нзфтприцшгоп-6 (метод С). (R, =CHi, " 2 Н ° RJ+R4 =Oi В5 Вь Н)

В трсхгорлую колбу емкостью 1 л. снабженную меи"щкой, вводят раствор 33,8 мл (0,430 моль) цикпопропзнкзрбоновой кислоты в 500 мл

ocII3o;Ia и добавляют к нему небольшими пори.ями так, чтобы температура не превышала

5 С, 5 г (0,130 моль) боргидрида натрия в течение 4 ч. Затем смесь оставляют в покое на ночь ipfi комнатной температуре.

На следующее утро к этому раствору за один рзз добавляют 5,5 г (0,0243 моль) гексзпщро-1,",3,3з,45 6Н- индоло (3,2,1-де) (1,5) нафтирицинонз-6 и нагревают его в течение 5 ч при TehfffepaThf1e рефлюкса. После охлаждения

K реакционной смеси добавляют 500 мл воды и кзрбонзтз натрия до щелочного рН. Отделяют бензольную фазу, экстрзгируют водную фазу 2 раза, каждый рзз со 100 мл бензола и объединяют экстракты с первичной фазой. Этот раствор промывают в воде, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют до сухого состояния. Остаток нредс звляет собой ! t3cJ;o, КоТорос Kp"сталлизуется при добавлении прос:ofo пзопропплового эфира. Проводят рекрпстапппззцию " рззз в минималыгом количестве зlого эфира и получают 3,2 г гексагидро-1,2, 3.33,4,5-цпкпопропплмстил-З 6Н-пндоло (3,2,1Ifc) (1,5) няфтиридипона-б. с т. пл. 126 С.

Пример 5. Гексагущпо-1,2,3.3з.4.5 (цизно-2-этнл) -3 6Н-шщило (3,-,1-де) (1,5) наф- . тириципон-б (методы О и F) . (Ву—

-СН,-С̈́— СИ,В,=Н, ВР =О, R =R„=H)

Метод D.

В колбу емкостью 250 мл нри помешивании помьчдзют 5 r (22 ммопь) гексагидро-1,2,3;За, 4,5 6Н-пндоло (3,2,1-це) (1,5) нзфтиридинона-6, ря:упор-::пуого в 100 мл метнпэтилкетонз с 4,7 г (44 ммопь) кзрбонята натрия и выдерживают при рефпюксе в течение I ч. Зятем к этой суспензии добавляют 8 г (60 ммопь) бромпропионптр Тля и 5 г (30 ммопь) йодидя калия и выдерживают при рсфпюксе сщс B течение 48 ч.

Реакционную срс;;", Охуузжууяюг, отфильтровывают и;шсральные соли, доводят фильтрат до сухого состояш>я и получают остаток, который после прохождения по колонке Р40 г с>шнк?неля Черк 7734 в смеси с растворителями бензолэтанол 7, 3 даег 4,3 г соединения, с т. пл. 155 С.

После двух рекристаллизаций в горячем и в

xo>rug!roar cr)c)usrrr?tsrx выделяюT 2,7 (в?яход 44%) гексагидро-1,2,3,3а,4,5 (щгано-2-этил) -3-6Н-шгдо. ло,?3,2„1-де) (1,5) нафтнридинона-6 с т, пл.

156-157 С. 1

Ястод 1, В колбу емкостью 100 мл, снабжснннук> мешалкой, вводят в атмосферу азота 4,52 г (0,020 моль) гексагицро-1,2,3,3а, 4,5 6Н-индоло (3,2,1-да) (1,5) нафтиридннана-6 в виде

eyer>error!!! r> 30 Ur б>с:)водногo )Tarro>ra rt 3 мл акрнлоыитрил< .

Затем в течение 24 ч выдерживают при;-емнературе рсф>нокса. При охлаждении наблюдается кристаллизация, Осадок высушивают и рскристаллизуют в минимальном количестве безводного этанола. Извлекают 3,4 г гексагидро-1,2>3,3а, 45- (цнапо-?-этил) -3 6Н-индоло (3,2,1-де) (1,5) нафтиридинона 6. Это соединение имеет те же характсристцки, что и соединение, полученное методом D, Пример б. Гексагидро-1.,2,3,3а,4,5-бензоил-3 6Н-индоло (3,2,1-де) (1,5) нафтирпдинон-6. (R!=C

В колбу емкостью 250 мл вводят раствор

4 г (0,017 моль) гексагидро-1,2,3,3а,4,5 6Ниндоло (3,2,1-де) (1,5) нафтирид?п>она-6 в 100 и> безводного тетрагидрофурана, 2 мл пиридпна и

4 мл бснзоилхлорида и перемешивают смесь и течение 16 ч при 20 С.

Образовавш>яйся во время реакции хлоргидрат ниридина обезвожнвают, затем промывают фильтрат в воде до тех пор, пока промь>ночные воды не станут пейтр<иь?>ь>ми. Затем фильтрат нысушина>от на сульфате натрия, фильтру>от и выпаривают до сухого cocrosrrrtrsr. Полученные кристаллы помещаются в петролейшяй эфир, затем рекристаллизу?отса в минимальном количестве метанола, Извлекают 4,8 г (выход 82%) гексагидро1 .?,З,За,4,5-бснзоил-3 6Н-индоло (3,2,1-де) (1,5) нафтпридннона-6 с т. нл. 171-172 С. (Н) =СНз, Rg =H 11з СН3 А4 и Rq образуют дополнительную связь, Rq =H) .

В колбе емкостью 250 мл вплоть до получештя раствора перемешивают 4 г (0,0156 моль) ге кса гидро- 1,2,3,3а, 4,5,-ди метил- 3,6- гидро кси"6 6Н-индоло (3,2;1-де) (1,5) .нафтиридина, 6Q;>л безводного бензола и 60 мл пиридина и добавляют 4 мл оксихлорида фосфора. Затем колбу закрывают загцитой с хлористым кальцием.

Продолжают перемешинание в течение 2 ч при

25 C и затем полученньш осадок выливают в

1500 мл воды.

Декантируют орган?гческую фазу, два раза @ экстрагируют водную фазу (каждый раз с 200 мл бензола), объединяют органические растворы, промывают их водой, высушивают их на сульфате натрия, фильтруют их и окончательно выпаривают до сухого состояния.

Таким образом получают смолу, которую, прежде всего, обрабатывают петролейным эфиром, затем ее рекристаллизуют в минимальном количестве простого изопронилового эфира и извлекают 1,2 r (выход 32%) тетрагидро-1,2,3, За,-диметил-3,6 4Н-индоло (3,2,1-де) (1,5) нафтиридина с т. пл. 89 С.

Пример 9. N-Циклопропилгексагидро1,2,3,3a,4„5-оксо-б 6Н-индоло (3,2,1-де) (1,5) нач)ти(эидинкарбоксамлд-4. (R> =Й> =Н, Вз и

"а=.О, Rs=Н, Н6=СОМН вЂ” <,().

К 3 г гексагидро-!,2,3,3а,4,5-оксо-б 6Н-индоло (3,2,1-де) (1,5) нафтиридинкарбононой-4 кислоты, находяшейся во взвешенном состоянии в 100 мл дихлорэтана, добавляют 0,011 моль (9 мл) безводного пиридина. Через несколько секунд добавляют 1 мл тионилхлорида (0,01 моль), вынима?от колбу из ледяной ванны и перемешивают 2 ч 30 мин при комнатной температуре (с зашитой из хлористого кальция).

Я

Затем добавляют 0,33 моль (около 2 мл) Пример 7. Гексагидро-1,2,3,3а,.4,5-диме тил-З,б-г?щрокси-б 6Н-индоло (3,2,1-де) (1 5) нафтиридин. (">-СНз ° 4-Н. 11з- На. %=0H. 14=11с=Н)

Обы шым путем из 5 r магниев,rx стружек, 75 мл безводного этилового эфира н ll мл (25 мл или 0,420 моль) метилиодида получают иодп етый метилм>)г?>ий.

К rro>rywetшому раствопу, охлажде?п?ому до о

О С, по.каплям добавляют н атмосферу азота с "-àêîé скоростью,,чтобы температура не превышала 5 С, 5 r (0,028 моль) гексагидро-1,2,3, За, 4, 5-мстил-3 6Н-индоло (3,2,1-де) (1,5) нафтиридинона-б, растворенного в 50 мл безводно. го тетрагидрофурана. После этого реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч 30 мин о при О С, затем медленным добавлением ледяной воды разрушают избыток магния и, наконец, выливают смесь в 1000 мл воды, насыщенной хлористым аммонием, что вызывает кристаллизацшо. Соединение рекристаллнэуется в минимальном количестве этилацетата, и получают

2,5 г (выход 47%) гексагидро -1,2,3,3а,4,5,-диметил-3,6 гидрокси-6 6Н-индоло (3,2,1-де) (1,5) нафтиридина с т. пл. 194 С.

Пример 8. Тетрагидро-i,2,3,3a-диметил3 6 411-èggîëî (3 2 1-де) (1 5) нафтиридин. циклопрапиламина и снова перемешивают в теrett?re 2 ч 30 мин. Наконец, после добавления

100 мл 0,5 и. раствора NH4OH перемешивают, 6553 14

10 декантируют, три раза экстрагируют водный раствор (каждый раз со 100 мл метиленхлорида}. Объединяют органические растворы и промывают их водой, высушивают на сульфате натрия и вьшариваю1 их после фильтрования.

Извлекают 800 мг N-rgnxnorrparrrmrexcarvapo-1,2,3,3а,4,5 оксо-6 6Н-индоло (3,2,1-де) (1 5) нафтиридинкарбоксамида-4 с т. пл. 230 С.

Пример 10. Гексагидро-1,2,3,3а,4,5 оксо-6 фтор-10 6Н-индоло (3,2,1-де) (1,5) нафтиридинкарбоксилат-4 метила (метод А,) . (Н = Н, и = 10 — Р, Вэ и Яд = О, В = Н, Rq = СООСНэ — 2 стереоизомеры).

Фтор-5-триптамин освобождают за счет перемешивания и целительной воронке суспензии

91 r (0,042 моль} хлоргидрата фтор-5-трипт-амина в воде и простом эфире в присутствии разбавленного гидрата окиси аммония. Разделяют фазы, промывают эфирную фазу в воде, затем высушивают на сульфате натрия. Выпаривают эфир в. вакууме. Устраняют следы воды за счет перегонки в бензоле в вакууме. Полученное масло разводят в 150 см безводного эфира. Вводят 10 r молекулярного сита 4А (Мерк), затем добавляют 9 r (0,044 моль) диэтилового с6 -формилсукцината. Реакционная смесь выдерживается ночь при перемешивании при.комнатной температуре, Сито устраняется фильтрованием. В фильтрате пробулькивают поток газообразной соляной кислоты, что вызывает светло-коричневое смолистое осаждение, которое медленно выделяется в белые кристаллы. Продолжают перемешивать 30 мин по окон чании пробулькивания, затем эфир устраняют отсасыванием. Осадок гриводят во взвешенное состояние в 50 ем безводного метанола и при перемешивании добавляют 25 см концентрированной серной кислоты. Смесь нагревают при

1ОО С в течение 1 ч. Охлаждают за счет погружения в ванну с ледяной водой, затем выливают на измельченный лед. Доводят до 1целочного рН за счет добавления необходимого количества г гидрата окиси аммония. Зкстрагируют метиленхлоридом, промывают в воде, высушивают на сульфате натрия, затем выпаривают в вакууме.

Получают 9.1 г (выход 70%) твердого остатка.

Последний хроматографируют на 600 г силикагеля 60 Мерк 0,063 — 0,2 мм в смеси метиленхлорида с ацетоном 7:3.

Наименее полярный продукт — соединение А составляет 3,6 г (выход 27%)., Наиболее полярный продукт — соединение Б составляет 2,8 г (выход 21%).

Соединения А и Б подвергают рекристаллизации раздельно в минимальном количестве этилацетата. Соединение А дает 2,8 г (выход

22%) искомого соединения, т. пл. 172 С. Оно соответствует, транс-изомеру Н з — Н .

Соединение Б дает 1,9 г (выход 15%) искоо мого соединения; т. пл . 214 С. Оно соответствует цис-изомеру Н „— Hp

Соединения, полученные по предлагаемому способу, представлены в таблице.

Ю г3

1 с г-сг,ao г м> сО г4 г3 л «) г.1

1 1 с) (. ) сг

<е г а гО с3 . а о, ч»

СЧ

m oo m

° -ос о

1 l) г

О и о о г cv

4 »

4 I о о Д

И

Я о

y (Д О

М

Й ю

1 са I 1 о о1 o oI 11

2 О

I I I I I

I I I I I 1

1 1 1 о

Ж Xl&< Clu UQ gag Глиц

1- — ! ж

1 с.

1

Г—

1=11

I cc жж жжжжжж ж ж z zan ж ж

ОО

ОООО O

О О OOO OOuuV

3". ж ж

o o vuuunuv

Ж И ЙЖИ» XXXXI с>ЙЖйЖ

X! — -

I д»

I ж ж

Ч.) 1 — -1

I

Ж х 1 ! о ( г :гю оt со сч г4 г4 г4 г г4

0О О О n

4 4 г4 (M

Ц о

Ж

Ц ж

И ж

Ф о ! о и

Д с) д М о о

Ы а, И

«1» «э () Ич ! ,.О жО х (.) Ы СЭЫ

1жж ж,А

ООО"" й

6553 14

1 д л ф О

I 0

o„

tD 1

РЛ

I с

С Ъ Г4

С4 Г 3

О > а

rt.

< (° 4

С>

00 гч! "—

g I х

Р р х» х

Ю Ю

Щ ° Щ о о сб

v < v

Q Q

Х 1„"

Щ ю о „ х

v <, оIQ ю. х"

° х

Щ о а3 и о

Д

lg о о

О и а

Ф о

О о

v o

v v v

< х

0 С - К а а д. с I

1 о! о о

0 х о

O

0 !

0 о о

ОО О

OO Х0 о х1 ! о о ооо ооо о

О м СР

Х Х 0 Х

Х м

0 Х

I o

ХХ0 Х сч е ) с м ) о t» Qo .0 м minm счс с с> м

I

Г 1!

I ca й:

1 — — 4

I

I

I u

I

I 1

1 „ I

1 х

1 х

1 И г

6Э о х а> 4 х х о

" v .

O X о х

Х

1 х о

Д с Я 2

И а х о у

Д с ) с д

CO д

Q. д, Ю >

Ж м о (Ъ

Ю р х х

И Х

Х g ххх х

О х IAх

0ХО

О "Х ооо х8х ооо ххх

0oo

Х

Ю

2 с . о у Х еь îО и й и ж % х д <

<" м х" х х

o o" o х о о о о о о о х х х х х о о о о о

IA Ц) СЧ ч сч Х0 Х Х

o o I o o

15 н

I Ф ("4

I г

СО 00

О1 Ф

<Ч 0 О С:) г.

ИА

R.ж

О 3„

CI3

О м с:>

Мж»

mRЖ

Ot

v м (I I I

О

I 1 !

I "!». "ы»» gQ и а

З

I 1 ж

Х (. Я» Я Я

I+

3:

Я. 2» Е И 3» 3, »Y

1 — — 1

I с о а о о о

I схх 1

Г 1!

1 (,С) О О О О О O

I »» \ 4 l

,Г() » Ц

СЧ

СС

6 е

ЮЭ

1

I cJ

I О

q

1

DÅ

I ! — -4 °

1

1 с

1 — — 4!. !

«1

- "ж

Ц,)

»-!. 0

Яр«м о „

И

1 "" и й

Ж о

О х О х ф дмЛД

I ж ж

Ч.) и

„"Я 3* »

ы U

I ж

I ж

К

G !.„Й

О м и

Г „"Я

С4

Q Ф ( сб х

v м v

О -с г» сл

I 1 с0 м ч:> lA

1 3 ч;!"

v ж Ы

Ы ! I ж Ы .> Ж

1 1

v х и

p. g

Д . м (), 17

6553 14 О Ch С 4 чо

1 l I а оо о с3 О с3

0:Э х ххх хххх оо о оса

О

»» х ц vu

1 хх хх хх

1 х

YgK х

% а и н х

Д °

O с5

v > о х

O о о

О

ИАИР сб х сй х

l7I 2

O W„O сб + cl о,> o „>. аоЮ

I О

С»Ъ

I ю O в (») < (С»>

Г4 СЧ СЧ

Ж 1 Й Й Й ххах Р

O <„O O О

Cl + nl Ж at о», о, ощ о с -àîî

М">

Р1

1 а

ГЧ О с3 я и ю 0 Д

Д Д о о о () а> и

О» о о

СХ O

leap

4 ю гг

6553 14

Составитель И Бочарова

Редактор Т. Никольская Техред А. Богдан Корректор Л.веселовская

Заказ 1422/12 Тираж 5 1 2 Подписное

11HHHllH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал П! И1 "Патент", r. Ужгород, ул.Проектная,4

R, — водород, COR7ó гд R, — гидрокси, алкокси С -С4, амино-, метиламино-, диметиламино-, циклопропиламиногруппа;

Яз — метил, этил;

R4 Водород гидроксил 5

14 — водород, или Яз @ R4 вместе означают атом кислорода, а R — водород, или В4 и R означают дополнительную связь С вЂ” С, а Rz — атом водорода.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфильд. 1 етероциклические соединения . Ч., 1965, т. 7, 216. з0

1?

65>)3 14

J) o 1) м у !! а ff 3 0 6 р 3> СВОс06 H()!(ú}!t. !((IH и(}оиэяо(}ц}ых }(зф (и(з(! ((Hf>! общей формулы

Гдс R! — а гом Вод01)ода .JH! 1)Влп(с:!J! Б(лб!>Виf(J>3ff ИЗ Гpp>ÏÏ(>J> (С}СТОЯ!ЦС!1 3!Э ((1(кlцц>цых радик l!!OIJ С, -С4 > OKCO 2-HJ)OB!U!0ВОГО, ОКСИ-2-}1 ;)0(ц})()H(}! О. 01«(0- )-(3>>т!«ПОПОГО, окси-3-(з}>тип}э})с}(0> пик>н)пропил>мс(ИЛОВО(О, ()с(«э ипОВОГО ° гало.

Bенбспзип0ВоГ0 (3!()си«(у(цест()си!30> фтор- или хпорбензипового), ацстипо)ЗОГО, пик!!ОП1)опиз!карбопцпо!301(э., бсцзоиз(0!30Г(э, (Cl J > ) «3 — 8 1)ад(и;апов

Где и — 1 илц 2, 8 -- мс1оксикарбопипы(ая этОкснкарбо!!Илы! !я из(и ццапО

Гру!тпа;

Яз --водоРод, Галогеп, мстил- ипц м*токсц. радикал;

86 ВОДОРОД или радикал CORТ > Гпс 87 является окси-., алкокси-, С, -С4> амцН0-„мстиламииО-, димстипамино- ипи цикз!Опропит(амин(эр((т(ик(} }I;

83 — мст!Ц(HJ!n э(ит(:

H4 — ВОД01зод или ГИД1)0(сси:!ы(ый рад(!к(!и: — BoJ(0p0JJ, или 8. и H.! Вмсс(c Bpc!!cт}JJJ!J)(1оТ атом к)!СЛ01)ода, а R. „ВВHH "H Водороцом, или 83 преДставлз(ст мстил и !и э(з(л> а R u

Rg 061)азу)от J(01IQJJ(3HTO !ьцу«) 013 J !> > }э!":0}f,углерод, за )!Скэпо}!снисм соединений> дпя которых Яэ и 84 = О, или 81=- (3> 82=(н}0 В ffoilo)Ref(!f1(10, а

R6 = H, или 8,= J-J, R-.==- -Н, и H;, =- 11

HJIH ИХ СТСРСОИЗОМСРОВ> Д>(я ЕО(ОРЬ!Х 1(с И!ЗСДставляет алкоксикарбошц}ьиыц радикал., ипи их coJIcH> 0 т л и ч а 1(э пl и и " л тсь(, }!т(э .(РщlтffMIf)f JUlH cl0 JTp0H3BoJнОс сб}цсй (()(}Рь!уз!ы .где Я вЂ” водород, алкил, цик1(оаз!кип, замсщенHblH HJIH fl03(3McJ((} -H13f>IH бе!(Э(331>

Я, — имеет указаш(ые значения, подверга!от вэ;шмодействшо с карбгзицпы(ым производным дикиспот и)цl нх алифати>1}Вских диэфиров, с посз1сду(ощей цикз!3(зацие13 Образовавшегося при этом соединения В кислой среде и целевой продуKT Выделя}вт B Виде рацсматОВ цпп соотвстс)вуf(3(!((Ix стсрсоизомсров, или B (}l} }с c(}JJП, 2. Способ по и. J, o T Jf «f «a fo IJg If ff c J3 (С ">1, l(0 В KB ILCTBC ICH}J)GOI(3UIf>loof о П1)оизводцого дикиспог цли их алифати«сских пиэфирои испопьзу(ог г«з кислоту, иые(ощу!о (3 Ы-!

}>)>}(Зз((сниц (J)yff}<(J? «) Ксстоца. Ипи я((ар((у:о кцспо" у> и..!с(оп(у(о в о(> -положении апьдсгидцу«0 !У((с>Ц f JQ

Приоритет по признакам.

J 3.0«.76 01,06.76

ВрН R1 — Вод01)Од, алкил С! — С4 ццклоцро иипметил, бензил, гапогенбензил (фторили хпорбецзил), щ(клопропипкароонил, аце)пп. Ос, зоил, С11, -- С11; -- R г((с R— мсгоксикарбоцпп> цланогруппа; 8 -- }мсти)1> Всд01)од

8, — Водород, COR„, где 87 — алкокси

С! -С)

83

84 — водород, Ги}!рокси;

8„. — Водород HJ!lf 8, H 84 I3MCCTC IJpPJJCTBI!1()(!От атом кислорода, а 85 — водород

1!пи R4 и R5 — !(редставз!я!От вместе

cI3JI3J> С вЂ” С, а Яэ -- мстил Iнц этил.

27.10,76 при Я, -- водород, алкил С! -- С,(> циклопро-!

Пип;fef! !JI,. бенз!и, оксо-З-бутил, окси-3-бушл;

Яа Водо 1)од, метОкси

84 — Вод01зод, COR„, Где 8;. — Гилрокс)1, аякс кси, С, — C4., амино- „мст!(ламина-, диметила(((!(но-, щ!кпопропипаминогрупна.

24.12.76

BpH R! -- Водород, апкил (! — С4, ц!(клОЩзощ!Лмет»п, QKco 3-бз Tfl!f, QKcH-3-Оутип;

82 -- гап(згсц;

«4 -- водоро.1> СОЯ) -- гидрокси, алкокси ам(«но-, мет(гламино-, дцмстипам)цlо-„ ь(и(сз(()про(13(э!((Мино(ру!и. ! l 03.77. ,(31)и 8, — BOI!Opo(f. (3JJK! II(С(— С4. Циклопропипметил, бспз(!Л> Галогецбснзип (фтор- или хл01)бснэил) > ацетип> циклопрО (JUIK(IUGOHILI> бснзоl и, ! }

СН2 — Н, где R — мстоксикарооци:.1, этоксикарбонил, циаиогруппа;

8) — галогеп, метил, метокси;

Й, — водород> COA„, где Н, — гцдрокси, алкОксл! С! С4 > a!>1!lifo-> мспlламино": г(3!мет!И(а«1И" ио* > циl ;лоп1)опиламино:, 83 м} lил> эт(3Л>

8, — водород, гидроксил;

R, — Водород или Яэ и 8:! предста!)ля(от атом кислорода, а 83 — Водород„(щи Яq — метил или этип, а 84 и 8 — 0>30эн(!}и10т Допол!ш" тс)1 ы(у(о связь С вЂ” С.

11.03.77.

ПОИ 8! — ОКСО-"-BpDB!U(> 0(сси.2-BpOBlUI;

8, — "Одород, ГИЛОГси, мст(ц(, мстокси