Способ поучения цефалоспоринов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Соцнапнстнческнх

Ресиублнн

<>688130 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19,11,75 (21) 2038303/

/2189959/23-04 (2З) Приоритет 1106.74(32) 12,06,73 (51) М. Кл.

С 07 D 501/60//

A 61 К 31/545

Государственный . комнтет

СС С.Р но делам нзобретеннй н открытнй (З1) 27970/73 (ЗЗ)Великобритания

Опубликовано2509.79 Бюллетень И 35

Дата опубликования описания 260979 фВ) УДК547 ° 869. ,1 ° 07 (088 ° 8) Ин остранцьт дкордк Роберт Фоскер и Дкордк Бартон (Великобритания) (72) Лвторн изобретения

Иностранная Фирма Бичам Груп Лимитед (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПСЛУЧЕЯИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

ИЛИ ИХ CG7lEA где R

Ие

Ив

Изобретение относится к способу получения цефалоспориновых производных, которые могут. найти применение в медицине

Известен способ получения цефалоспориновых соединений; имеющих в пополнении 3 гетероциклическую тиогруппу, путем обработки производных

7»аминсцефалоспорановой кислоты тиолом в органическом растворителе,сме-. шивающемсs с водой, при значении рН 6-7 и температуре 50-60 С (1) °

Целью изобретения является получение новых цефалоспориновых соединений, имееощнх улучшенный антимикробный спектр действия.

Предлагается способ получения цефалоспоринов общей формулы

S ЯВ

QCGNC0NHCHCONH

R я . сну

СООН (1) низший алкил цинн амОкл; фенил т

2-метил -1 3, 4-тиадиа s олил-5-тио, 2 -метил-1, 3, 4-окса- 36 диазолил-5 гио, илн 1-метил-1Я-тетразолил-5-гио, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

В СОИСОЯНСНСОМН

1 )

R> К, Я ОСОаН1

СООН (2) где R, ВЕ-и R> имеют указанные значения, или ezo сраь подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

%4И (3) где И4 имеет указанные значения, в органическом растворителе, смешивающемся с водой, при значении рН 6-7 и при температуре 30«100 С и о выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли.

Предпочтительной конфигурацией углеродного атома, у которого стсатт группа R>, является D, Из солей предлагающих соединений мскно назвать натриевые, калиевые, кальциевые или алюминиевые соли и соли аммония или замещечного аммония, такие как соли триалкиламинов, на688130

УФ-спектр (95%-ный этанол):Я.„

280 нм (24800) .

Бумажная хроматография показывает одну зону с Rg 0,59.

Пример 3. Натрий 7-(D-d,-(3-циннамоил-3-метилуреидо) фенилацетамидо) -3- (1-метил-18-тетразол-5-илтио) метилцефем-3 -ем-4-KcLpáoKсилат.

Соединение получают но методу примера 2 из О!,-(3-циннамоил-3-метилуреидо) бенэилцефалоспорина и 5-меркапто-1-метил-1Н-т етраз ола, выход 56, 7Ъ.

УФ-спектр (95%-ный этанол); А

284 нм (Я 25074) Rg 0,53», Формула изобретения

Способ получения цефалоспоринов общей Формулы и со (соянснсомн!

+g НЭ Q

СНгВ соон где Rg - низший алнил

R» - цнннамсялу фенил

R 4 - 2-метил-2,3,4-тиадиазолил-5-тио, 2-метил-1 3,4«îêñàдиазолйл-5-тио или l«метил-1Н-тетраэолил-5-тио, илиихсолей, отличающийс я тем, что соединение общей форщ лы

В!СОМСОИНСНСОКН !

"г Из О

СНгОСОСН

СОШ

Составител

Редакто O. Кузнецова Те

3 Псдписно е о комитета СССР и открытий

Ра ская наб . 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 пример триэтилаьина, прокаиндибензиламина или триэтайаламина.

В случае получения соединений общей Формулы 1, которые содержат о"новной азот в боковой цепи, могут также образоваться соли присоединения кислот ° К таким солям относятся

I например, неорганические соли, такие как сульфаты, нитраты, фосфатй,бораты, гидрогало1 ениды, и органические сапн, например ацетаты, оксалаты, тартраты, малеаты, цнтраты, сукцинаты, бензоаты, аскорбаты илй метансульфонаты.

Структура предлагаемых соединений подтверждена данными тонкослойной хроматографии УФ- и ПИР-спектрами, Пример,1. Натрий .7-(О-ф-(3-циннамоил-3-метнлурендо) фенглацетамидо) -3- (2-метил-1, 3, 4-тиадиазол-5-илтио) метилцеф-3-ем-4-карбоксилат

1 18 г (О 002 моль) D+-(3-циннамоил-3-метнлуреидо) бензилцефалоспорина и 0,53 г (0,004 моль) 2-метил-5-меркапто-l,Ç, 4-тиадиаэола растворяют в 25 мл диметилформамида и фосфатном буферном растворе с рН 6,5 (25 мл), доведенном до рН 6,5 с помощью твердого бикарбоната натрия о

/ затем нагревают при 60 С в течение

10 ч, Охлажденный раствор промывают этилацетатом (2х100 мл) и подкисляют до рН 1,5 1 н, соляной кислотой в присутствии 50 мл этилацетата,орга« ническую фазу отделяют, водный слой экстрагируют 50 мл этилацетата, за-. тем соединенные этилацетатные экстракты промывают водой (2xl00 мп) и

50 мл насыщенного рассола, сушат над безводным сульфатом магния, обрабатывают 2 н, раствором натрий-2-этилгексаноата в метилизобутнлкетоне (0,5 мл) и разбавляют 200 мл безводного эфира, Выпавшую натриевую соль промывают безводным эфиром и сушат в вакууме, выход 0,.83 г (60,5%) °

УФ-спектр (95%-ный этанол):Х„, 282 нм (»..27470), Бумажная хроматография показывает одну зону с + 0,66.

Пример 2, Йатрий 7-(D-4-(3,-циннамоил-3-метилуреидо)-Фенилацетамидо)-3-(2-метил-1,3,4-оксадиазon-5-илтио) метилцеф-3-ем-4-карбоксилат °

Соединение получают аналогично примеру 1 из D -(3-циннамоил-3-метилуреидо) бензилцефалоспорина и 2-метил-5-меркапто-1,3,4-оксадиазола, выход 55,2Ф.

Заказ 5557/56 Тираж 51, ЦЛИИПИ Государственног по делам изобретений

113035 NocKBa ж-35 где Rq, В» и R3 имеют укаэанные значения, нли era соль подвергают взаимодействию с соединением общей Фориулы

R4H где R4 имеет Указанные значения, в органическом растворителе, смешнвающемся с водой, при значении рН

6-7 и при температуре 30-100 С и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великсбритан и

Р 1315790, KJI С 2 .А,: опУблик.

02,05,73 °

Зинченко .Фанта Ко ект Г. фазарова