Способ получения 7 -/ -2-амино2-(3-метилсульфониламинофенил) -ацетиламино/-3-метокси(или-3-хлор)-3цефем-4-карбоновой кислоты или их солей

 

< 670224

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскмх

Соцмалмст ижевских

Республик г ф

Г (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 0 501/04

С 07 0 501/60!!

А 61 К 31/545 (22) Занвлено 22.11.77 (21) 2388518/2544 !01/23-04 е (23) Приоритет 18.08.76 (32) 20.08;75

Государственный комитет СССР оо делан кзооретеннй н аткрытнй (3!) 10822/75 (33) Швейцария

Опубликовано 25.06.79. Етоллетень ¹ 23 (53) УДК

547.869.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.06.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рене Видеркер и Ханс Биккель (Швейцария) Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (И!вейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7P — (Π— 2 — АМИНΠ— 2 — (3 — МЕТИЛСУЛЬФОНИЛАМИНОФЕНИЛ)—

АЦЕТИЛАМИНО) — 3 — МЕТОКСИ (ИЛИ 3 — ХЛОР) -3 — ЦЕФЕМ вЂ” 4 КАР! О!!ОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ И?& СОЛЕЙ

Предлагается способ получения новых соеди= пений: 7Р- (О-2-амино-2- (3-метилсульфонилами- j нофенил) ацетиламино) -3-метокси (нли 3-хлор)-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их солей, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения производных 7-ациламидо-3-замешенной-3-цефем-4-карбоновой кислоты обработкой соответствующего 2-цефемсоединения окислителем, например перкислотой, с последующим восстановлением образующегося соответствующего З-цефем-1-оксида, например, соединением трехвалентного фосфора (1).

Эти соединения обладают биологической активностью.

Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих ассортимент средств воздействия на живой организм.

Предлагаемый основанный на известной реакции, способ получения 7P-(D-2-амико-2-(3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино) -3- R-3-цефем-4-карбоновой кислоты, где R-метоксигруттпа или атом хлора, или их солей — заключается в том, что дифенилметиловый эфир 7Р- (О-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метил: сульфониламинофенил) ацетиламино) 3-R-2-цефем-4-карбоновой кислоты, где R имеет указанные значения, окисляют 3-хлорнадбензойной кислотой в среде органического растворителя на холоде, полученный соответствующий 3-цефем-1-оксид восстанавливают путем обработки трех. хлористым фосфором в среде растворителя, в полученном соответствующем 3-цефем соединении удаляют защитные группы обработкой три1О фторуксусной или муравьиной кислотой и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли.

Пример l. К охлажденному до 0 С раствору 0,723 г (1 ммоль) дифенилметилово@ го эфира 7Р- (D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино) -метокси-2-цефем-4а-карбоновой кислоты в

25 мл хлористого метилена прибавляют раствор

0,20 г 3-хлорпербензойной кислоты в 5 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают в о течение 30 мин при 0 С, прибавляют 50 мл хлористого метилена и промывают последовательно 25 мл насыщенного воцного раствора бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного водн70. 24 ного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и вьшаривают под уменьшенным давлением. Сырой продукт XpoMaiîãðàôèðóþò, применяя толуол/ацетон (4:1) в качестве элюента на 30-кратном количестве силикагеля. Получают I-окись лифенилметилового эфира 713-(О-2-трет-бутилоксикарбонила мино- 2- (3- метилсул ьфониламинофени)т) ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карная хроматограмма: коэффициент Rg - 0,15 (силикагель, толуол/ацетон (3:1), обработка йодным паром). Спектр поглощения в инфракрасной области (в хлористом метилсне): характернь е полосы при 3420, 1780, 1700, 1490, 1333, 1160 и 1050 см .

Пример 2. К охлажденному до -10 С раствору 1,48 г (2 ммоль) 1-окиси дифенилме

15 тилового эфира 7Р-(О-2-трет-бутилоксикарбоннламино-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино) -3- меток си-3-цефем-4- карбоновой кислоты в 30 мл диметилформамида прибавляют в отсутствие воздуха 2,80 г трихлорида фосфора

После 15 мин выдержки реакционную смесь выливают на смесь льда и водного раствора гидрофосфата дикалия. Водную смесь экстрагируют два раза, применяя по 100 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органический. экстракт промывают насыщенным водным раст вором хлорида натрия, высушивают при помощи сульфата натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле. При помощи толуола/ацетона (3:1) элюируют аморфный дифенилметиловый эфир 7Р- (О-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде чистого вещества по данным тонкослойной хроматографии, Rf -, 0,22 (силикагель, толуол/ацетон (3:1), обработка йодным napoM) . Спектр поглощения в ультрафиолетовой области (в этаноле): Лмакс 265 (8 6950). Спектр поглощения в инфракрасной области (в хлористом метилене): характер20

40 ные полосы при 3420,1780,1725,1700,1335,1160см

Пример 3.

А. Смесь 0,557 r 7P-(0-2-трет-бутилоксикар."

6онил; мино- 2- (Э- метил сул ьфон ила минофе пил) ацетилмино) -3-меток си-3-цефем-4- карбоновой кислоты, 2,5 мл предварительно охлажденной трифторуксусной кислоты и 2,5 мл хлористого метилена перемешивают в течение 30 мин о при 0 С в атмосфере аргона, а затем прибавляют 25 мл смеси простого петролейного эфира и простого диэтилового эфира (1:1) при о

0 С. Бежевый осадок отфильтровывают, промывают небольнтим количеством простого диэтилового эфира и высушивают под уменьшенным давлением. Полученную соль трифторуксусной кислоты 71т- (О-2-амино-2-(3-метилсульфонил45

$0

55 боновой кислоты в аморфном виде. Тонкослой- 0

4 аминофснил) анети!имино) -3-ме1ок H-3.нефом

-4-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл поды, экстрагируют два раза, применяя ло 3 мл этилового эфира уксусной кислоты, а кислую водную фазу (pH 1,8) цоводят путем прибавления по каплям 2 и. водного раствора гидроокисн натрия до рН 5,2. Раствор концентрируют до приблизительно половины объема, прибавляют

12 мл ацетона и смесь выдерживают в течение

16 ч при приблизительно -18 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и простым диэтиловым эфиром и высушивают. Получают 7P- (D-2-амино-2- (З-метилсуль. фониламинофенил} ацетиламино) -3-метокси-3° цефем-4-карбоновую кислоту в виде внутренней соли моногидрата, которая разлагается вью ше 170 С. Тонкослойная хроматограмма (силикагсль, идентификация при помощи нингидрина): Rg - 0,22 (система: втор-бутанол/уксусная кислота/вода (67:10:23) ). Спектр поглощения в ультрафиолетовой области (в 0,1 и. водной соляной кислоте) Лмакс 272 нм (6 7000)., Б. То же самое соединение можно получить и следующим образом. К охлажденному до о

0 С раствору 8,0 r (14,4 ммоль) 7Р-(О-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3- метилсульфониламинофенил) ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 40 мл абсолютного хлористого метилена прибавляют 40 мл предва. рительно охлажденной трифторуксусной кислоты, перемешивают в течение 25 мин при 0 С в атмосфере аргона и прибавляют 5@). мл смеси простого петролейного эфира и простого диэтилового эфира (1:1) при 0 С. Бежевый осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством простого диэтилового эфира и высушивают под уменьшенным давлением, Получаемую соль трифторуксусной кислоты 7P-(D-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино)-3- метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в 70 мл ледяной воды и экстрагируют три раза, применяя по 30 мл этилового эфира уксусной кислоты. Кислую водную фазу (pH-2,0) доводят путем прибавления по каплям

207с-ного раствора триэтиламина в метаноле до рН 5,2, При 0 С приливают 160 мл изопропанола. Образовавшийся осадок перекристаллизовывают из изопропанола/воды (2:1), его отфильтровывают, промывают небольшим количеством изопропанола и высушивают. Так как кристаллизат содержит и после высушивания еще небольшое количество органического растворителя, его дигерируют еше 30 мин при 40 С в

50%-ном водном растворе, охлаждают до 0 С, фильтруют и высушивают еще раз в глубоком вакууме при комнатной температуре. Таким образом получают 7P- (D-2-амино-2- (3 -метилсульфониламинофеннл) ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде внут1>с>н>си с»пи л>оно>эшрага, г. нн. выше 174 С (с рхин жени M) .

В. Рас>вор 300 мг (0,54 > ммоль) 7Р-(0-2-|рет-бу тип ок сика рбонинамино-2- (3-метинсуньфолинаминофенил } ацетилмино) - 3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 3 мл муравьиной кислоты кислоты перемешивают в течение

3 ч нри комнатной температуре при пропускао нии аргона, охлаждают до 0 С и прибавляют

30 мн простого диэтинового эфира/простого петронейного эфира (1:1). Выпавшую соль муравьиной кислоты 7(>- (О-2-амико-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в

3 мл ледяной воды, экстрагируют три раза(по

1,5 мн) этилацетатом и освобождают в ротационном выпарном аппарате оТ воды и избыточной муравьиной кислоты. Остаток растворяют еще два раза, каждый раз в 3 мл воды, и концентрируют досуха, причем можно выделять непосредственно моногидрат 7P- (D-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетинамино)-3-метокси-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтых кристаллов, т. пл. 173-175 Ñ (с разложением) . Тонкоснойная хроматограмма (силикагель, обработка нингидрином): Rf—

"0,21 (система: втор-бутанон/уксусная кислота/вода (67:10:23) ). Спектр поглощения в ультрафиолетовой области (в 0,1 н. водной соляной

K" J("Te) Лмакс 272 нм (Я 7100).

Раствор 2,2 г 711- (О-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфонинаминофенил) ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 22 мл 99%-ной муравьиной кислоты выдерживают в течение 1,5 ч при 23 С, а затем вьшаривают в вакууме. Полученную смолу дигерируют по очереди простым эфиром, ацетонитрилом и ацетонитрилом/водой (95:5), применяя каждый раз по 25 мл. 1олучают 7Р- (О-2-амино-2- (3- метилсульфониламинофенил) ацетиламино) -3-метокси-3- цефем-4-карбоновую кислоту в виде светло-бежевого порошка. После перекристанлизации из воды/изопропанола (1: 2) моногидрат имеет Q + 143 «+ 1 (с = 1; 0,1 н. соляная кислота). Спектр погло- 45 щения в ультрафиолетовой области (в 0,1 н. соляной кислоте) Лл1акс 272 нм (E 7300).

Пример 4.

А. Аналогично примеру ЗА можно освобож50 дать путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой в 7P- (D-2-трет-бутилоксикарбониламино-?- (3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоте аминогруппу и превращать полученную соль трифторуксусной кислоты 7P- (D-2-амино-2- (3-метил55 сульфониламинофенил) ацстинамино) -3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты путем обработки водным раствором гидроокиси натрия до изоэлектрической точки во внутрснн>ою сонь 7(3- (О-2-амино-2- (3-метинсуньфони>имнно )>енин) ацетиламино) -3-хлор-3-цефем-4-карболовой кислоты.

Б. Аналогично примеру 3Б можно освобож- . дать путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой в 7Р-(О-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино) -3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоте аминогруппу. и превращать полученную соль трифторуксусной кислоты 7(1- (О-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино) -3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты путем обработки 20%-ным раствором триэтиламина в метаноле до изоэлектрической точки во внутреннюю соль 7Р- (О-2-амино-2-(З-метилсульфониламинофе. нил) ацетиламино) -3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. выше 165 C (с разложением).

Тонкослойная хроматограмма (синикагснь, обработка нингидрином): Rf - 0,17 (система: втор-бутанол/уксусная кислота/вода (67:10:23) ) ..

Спектр поглощения в ультрафиолетовой области (в 0,1 н. соляной кислоте): Лмакс, 267 нм (Я 7600).

В. Аналогично примеру ЗВ можно освобождать путем взаимодействия с муравьиной кислотой в

7P- (D-2- трет-бутилоксикарбониламино-2- (3- метилсульфопиламинофенил > аиетиламино) -3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоте аминогруппу.

Получают 7Р- (0-2-амино-2- (3-мстннсульфонинаминофенил) ацетиламино) -3-х>п>рцефсм-4-карбоновую кислоту в виде мелкого кристаллизата с указанными в примере 4Б свойствами.

Пример 5. Раствор 2,18 г (3 ммоль) дифенилметилового эфира 7р- (D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метинсуньфониламинофенил) -3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,8 мл анизола и 9,6 мл трифторуксусной кислоты в 20 мл хлористого метилена перемешио вают в течение 30 мин при 0 С а затем прибавляют 200 мл простого эфира/простого петролейного эфира (1:1). Соль трифторуксусной кислоты растворяют в 20 мл ледяной воды и экстрагируют два раза, применяя по 4 мл этилацетата. Водную фазу доводят 20%-ным раствором триэтиламина в метаноле до рН 5,0, причем после прибавления 24 мл изопропанола образуется бесцветный осадок. После фильтрования, промывания небольшим количеством иэопропанола и высушивания под уменыиснным давлением получают бесцветные кристаллы 7Р- (D-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино) -3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. выше 165 С (с разложением) . Тонкослойная хроматограмма (снникагель, обработка нингидрином) Rf - 0,17 (система; втор-бутанол/уксусная кислота/вода (67: 10

: 23)). Спектр поглощения в инфракрасной

670224

15

45 т

ЦНИИПИ Заказ 3510/50

Тираж 512 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужговод, ул. Проектная, 4

7 области (в нуйоле): характерные полосы прн

3500, 3220, 1780, 16&5, 1340 и 1155 см .

Пример 6.

А. Аналогично примеру 5 можно освобож. дать путем обработки 1,08 r (1,5 ммоль) дифенилметилового эфира 7Р- (О-2-трет-бутилоксикарбонила мино-2- (3.метилсул ьфониламнноф енил) ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты 4,5 мл трнфторуксусной KNcлоты и 0,8 мл аннзола в 10 net хлористого метилена амнногруппу и защищенную 4-карбо. ксильную группу н превращать полученную соль трифторуксусной кислоты путем обработки 20%-ным раствором триэтиламнна в метаноле до иэоэлектрической точки so внутреннюю соль 7Р- (О-2-амино-2- (3-метилсульфонил аминофенил) ) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. выше 172 С (с разложением).

Б. Смесь 10,!2 r (14 моль) днфенилметилового .эфира 7P-.(D-2-трет-бутилокснкарбонпламино-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетил . амино1-3-метокси-3- цефем-4-карбоновой кислоты, 86 мл аниэола и 145 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение IS мин при 0 С; затем прибавляют 400 мп предварительно охлажденного толуола и вьшаривают под уменьшенным давлением. Остаток высуши вают в глубоком вакууме, днгерируют простым

- диэтиловым эфиром и отфильтровывают. Таким образом получают в порошкообразном виде трифторацетат 7Р- (О-2-амино-2- (3-метилсульфониламннофенил) ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, который растворяют в 70 мл воды. Промывают три раза, применяя. по 25.,мл этилового эфира уксусной кислоты, и доводят 20%-ным раствором триэтиламнна в метаноле рН до приблизительно 5,6, причем образуется после прибавления

160 мл изопропанола бесцветный осадок. Пе;ремешивают I.ч на ледяной бане. Бесцветный осадок отфильтровывают, промывают изопропаполом и простым.диэтиловым эфиром н высушивают: под уменьшенным давлением. Так как крйсталлнэат содержит и после высушивания еще небольшое количество иэопропанола или простого диэтилового эфира, его дигерирую еще 30 мин в 60%-ном водном растворе при

40 С, охлаждают до 0".С, фильтруют и еще раэ высушивают.,Таким образом получают в виде микрокристаллнческого порошка 7р-(О; -2-амико- (3-метилсульфониламинофенил) ацета. мидо)-3. метокси-3-цефем-4- карбоновую кисло8 ту в виде внутренней соли моногидрата, т. пл вьпие 175 С (с разложением), (а) . + 144 (e = 1;035 в О,1 и. соляной кислоте). Тонко. слойная хроматограмма (силикагель, обработка нингидрнном): Rg 0,19 (система: втор-бутанол/уксусная кислота/вода 67: 10: 23) Спектр поглощения в ультрафиолетовой области (в 0,1 н. водной соляной кислоте): Хмак

272 нм (Я. 7300). Спектр поглощения в инфракрасной области (в минеральном масле): характерные полосы при 3500, 3180, 1760, 1692, 1608, 1150 и 978 см

Пример 7. Суспензию 4,75 r 7P- (О-2-амино-2- (3-метилсульфониламннофенил) ацетиламино1-3-метокси-3-цефем-4-карбоиовой кислоты в 50 мл воды и 2 мл спирта растворяют медленно при перемешнванни и контроле рН при величине этого показателя ниже 7,6 в приблизительно 5 мл 2 н. раствора едкого нат20 ра всего. Иэ раствора, освобожденного путем фильтрования or остатков, получают после лиофилнзирования 4,9 г натриевой свлн 7ф-(О-2-амино-2-(3-метнлсульфониламинофенил)ацетиламиноj-3-метоксн-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Формула изобретения

Способ получения 7Р-(О-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино1б-метокси.— (или 3-хлор)-3-цефем-4-карбоновой кислоты нли их солей, отличающийся тем, что дифенилметиловый эфир 7Р- (О-2-трет -бутилоксикарбониламино-2- (3-метщ сульфониламинофенил)» ацетиламино) -3-8-2-цефем-4-карбоновой кислоты, где Я вЂ” метоксигруппа или атом хлора, окисляют 3-хлорнадбензойной кислотой в среде органического растворителя на холоде, полученный соответствующий З-цефем.1-оксид восстанавливают путем обработки треххлористым фосфором в среде растворителя, в полученном соответствующем 3-цефемсоединении. удаляют защитные группы обработкой трнфторуксусной или.муравьиной кислотой и выделяют целевой продукт

-в виде свободной кислоты или ее соли.

Источники информации, принятые во внима. ние при экспертизе

1. Акцептованная заявка Франции N 2190417, кл. А 61 К 21/00, 1974.