Способ получения -цефалоспориновых сложных эфиров
О П И С А Н И Е lii)73I899
ИЗОБРЕТЕНИ Я
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.05.75 (21) 2134779/23-04 (51) М. КлЗ
С 070 501/04
С 07D 501/ 36
А 61К 31/545 (23) Приоритет — (32) 20.05.74
ГосУдаРственный комитет (31) 471527 471528 (33) США по делам изобретений (43) Опубликовано 30.04.80. Бюллетень Лое 16 (53) УДК 547.86.07 (088.8) и открытий (45) Дата опубликования описания 30.04.80 (72) Автор изобретения
Иностранец
Вильям Джо Виилер (США) Иностранная фирма
«Эли Лилли энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ла-ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫХ
СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ о S тт — тт снслн,,1!
CH g - .. т
1т
С00Н СНЗ
$ Я вЂ” М и 1l тг = cE>3 зт
СООСНа0С03 а сксо1тН
0R4 о
Изобретение относится к способу получения новых цефалоспориновых сложных эфиров, обладающих улучшенным антимикробным спектром действия, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения Л -ациллоксиметиловых эфиров цефалоспоринов взаимодействием калиевой соли цефалоспорина, иодистого натрия и хлорметилпивалата (1).
Целью предлагаемого изобретения является получение новых цефалоспориновых производных с улучшенным антимикробным спектром действия.
Поставленная цель достигается тем, что 15 получают Ла-цефалоспориновые сложные эфиры общей формулы где R< — атом водорода или С> 4-алканоил; 25
Rq — метил, этил, изопропил или третбутил, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R> имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с галоидметпловым эфиром алканкарбоновой кислоты общей формулы ХСН ОСОК, где Ка имеет вышеуказанные значения, Х вЂ” атом хлора плп брома, в инертном растворителе при 18 — 30 С ь присутствии одной эквивалентной части основания на эквивалентное количество смеси исходных соединений.
Пример 1. К раствору 4,85 r 7- (D-2формилоксп-2-фенилацетамидо) - 3 - (1-метил-1,2,3,4 - тетразол-5-илтпометпл) - 3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,53 г хлорметилпивалата и 1,03 r бромпда натрия в
25 мл диметнлформамида (ДМФ) добавили по каплям раствор 1,81 г дициклогексплампна в 15 мл ДМФ. Реакционную
731899
Формула изобретения
N — М
М . СНS
СООСК О СОВ, g С1- 3
СКСОМК
0Ei
S.,г
СООК снз
Составитель Е. Зинченко
Корректор Л. Орлова
Техред А. Камышникова
Редактор Л. Герасимова
Заказ 765/16 Изд. Ке 293 Тираж 497 Подписное
НПО «Понск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, >К-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2 смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После фильтрования реакционной смеси фильтрат добавили к 700 мл этилацетата. Органический раствор последовательно промыли водным на- 5 сыщенным раствором хлористого натрия, водным раствором бикарбоната натрия, 1 н. раствором соляной кислоты и водой. После сушки органического раствора растворитель отогнали при пониженном давлении 10 и после перекристаллизации получили пивалоилоксиметиловый эфир 7- (D-2-формилокси-2-фенилафетамидо) - 3 - (1-метил-1,2, 3,4-тетразол-5-илтиометил) - 3-цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 155 — 156 С. 15
Вычислено для С зН зХвОвS, (мол. вес.
604) о/о: С 49,66; Н 4,67; N 13,9.
Найдено, /о. .С 49,74; Н 4,69; N 13,73.
П р и м ер 2. Растворяют 2,42 г 7-(D-2формилокси-2-фенилацетамидо) — 3 - (1-ме- 20 тил-1,2,3,4 - тетразол-5-илтиометил) - 3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,72 мл (17,2 ммоль) бромметилацетата в смеси 50 мл ацетона и 10 мл ДМФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре и в течение 25
0,5 ч по каплям добавляют 0,595 мл, 4,2 ммоль триэтиламина в 30 мл ацетона. По окончании добавления смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток смывают хлороформом и последовательно 30 промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия. Хлороформенную фазу сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до пенистого остатка. Сы- 35 рой остаток имеет 2 пятна по тонкослойной хроматографии (силикагель, этилацетат).
Сырой продукт перекристаллизовывают пз метанола и получают ацетоксиметиловый эфир 7- (D-2-формилокси-2-фенилацетами- 40 до) - 3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол - 5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.
Вычислено для С Н ХвОзЬз (мол. вес
562) о/о: С 4697 Н 394 N 1494.
Найдено, /о. С 46,92; Н 4,06; N 14,74.
Способ получения Лз-цефалоспор ннов ых сложных эфиров общей формулы где RI — атом водорода или С 4-алканоил;
Кз — метил, этил, изопропил или третбутил, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R> имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с галоидметиловым эфиром алканкарбоновой кислоты общей формулы XCHgOCOR, где R> имеет вышеуказанные значения, Х вЂ” атом хлора или брома, в инертном растворителе при 18 — 30 С в присутствии одной эквивалентной части основания на эквивалентное количество смеси исходных соединений.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент CIIIA Мю 3708479, кл. 260 — 243, опублик. 02.01.73.
