Способ получения производных карбазола
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К AATEH73 Ъ (61) Дополнительный н патенту(22) Заявлено 160379 (21) 2739109/23-04 (23) йриоритет — (32) 17.01,78
Союз Советскии
Соцкалистическив
Республик (ii) 900807 (51) М. К, С 07 0 209/89 Ьвулераваай вамятвт
CCCP ао даяам взевретваа а ofaywll (31 } 887799 (33) США
Опубликовано 233 1.32, Бюллетень 3Ж3 (53) УДК 547,759. .32.07(088.8) Дата опубликования описания 2301Я2
Иностранец
Леонард Джон Флиднер, младший (СЯА) (72) Автор изобретения
Ч : В,,с р гт
11
Ю» .-i L ",с
Иностранная фирма
"Е.И. Дюпон де немур знд Компани" (С а) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КАРБАЗОЛА
" 7>
2 и и, Х
Изобре гение относится к области получения новых производных карбазола, обладающих биологической активностью, и которые могут найти применение в медицине.
Известна реакция восстановления тетрагидрокарбазолов в гексагидрокарбазолы с применением натрийборгидрида или натрийцианборгидрида карбоновой кислоты jl) .
Цель изобретения-разработка способа, основанного на известных методах, получения новых соединений, обладающих высокой биологической активностью, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных карбазола общей формулы где К -водород, метил, этил или R где к водород 1 алкил с 1-4 С, метоксиЬ или зтоксигруппа;
R - водород или метил;
Кз - водород, метил или зтил;
У, - водорсщ, фтор, хлор, бром, окси, метил, бензилокси" или алкоксигруппа с 1-6 С;
У1 - водород или хлор, при усло" вии, что Уа - хлор, только если У, - хлор, заключающимся в том, что производнде тетрагидрокарбазола общей формулы где R, Rg, R, У1, Ут имеют вышеуказанные значения, подвергают воср становлению в кислотной среде.
3 9008
8 ходе этого процесса соединения формулы II растворяют или взвещиBBgT в сООтветствующем количестве подходящего кислотного растворителя, такого как ледяная уксусная кислота, трифторуксусная кислота или метанольный хлористый водород, с последующим добавлением натрий-цианборгидрида (ИаВН С I).. МаВН СИ, обыкновенно гигроскопичен и, хотя может добавляться ig в реакционную смесь в твердом виде, на практике растворяется в инертном растворителе, легко его растворяющем, таком как метиловый или этиловый спирт, с последующим добавлением и полученного раствора в реакционную смесь, В ходе добавления МаВН СИ (либо в твердом виде, либо в растворе) целесообразно выдерживать внутреннюю тем- пературу реакционной смеси в диапазоне 0-50 С в целях смягчения экзотермичности реакции и уменьаения выделения газов Во Время процесса добавления. Иолярное соотношение
NaBH CN и соединения формулы !1 колеблется между 1 и 10. Во заверщемии добавления ИаВН СИ реакцие заканчивают путем перемещивания смеси в течение 1 и 24 ч е диапазоне от ком- З1 натной температуры до 106ьС.
Применение систем натрийборгид" рид (МаВН )-карбоновая кислота для алкилирования аминов представляет собой альтернативный зффективеФ способ получения соединений формулы
I, где Й - метил или Этил, 0
R< и С где Ry й% УФ ИУ2 имеет вышеприведенное значение.в коде зто4Е го процесса соединения формулы де все имеют вывеприаедениое значение за исключением йз, обозначающего водород, алкилируют при атоме азота в положении g путем обработки с из-. бытком натрийборгидрида и иэбытком либо муравьиной либо уксусной кислоты в зависимости ot вводимого алкильного заместителя, например, где
R = метил (Ие) или зтил (Ft}, соответственно. Реакцию Ведут в температурном диапазоне от 20 до 100 С в течение 1-24 ч с добавлением инертного растворителя или без него. К пригодным инертным растворителям
55 относятся бензол и тетрагидрофуран.
В зависимости от молекулярной плоскости, проходящей через атомы С 2, 07 4
fta и 9а соединений формулы 1, атом
Н в положении 4а может быть пространственно ориентирован на той же стороне положение (цис) или на противоположной стороне (положение транс) плОскОсти, чтО атОм Н в положении
9а, Гексагидрокарбазолы формулы 1, являются цис-изомерами, т.е. атомы Н в положениях 4а и 9а пространственно ориентированы на той же стороне молекулярной плоскости, проходящей через атомы С 2, 4а и 9а.
Каждое из цис-соединений формулы имеется в двух диастереоизомерных формах за счет асимметрии атома С в положении 2, так что в объем входят как отдельные диастереоизомеры, так и их смеси, получаемые выщеописанными способами, Диастереоизомерные формы могут быть разделены íà oflтически активные правовращающие (+) и левовращающие (-) энантиомеры общеизвестными специалисту способами.
Соединения 1 вводятся в терапевтическом количестве в организм человека порядка 0,1-50 мг/кг в сутки. Некоторые из предпочтительных соединений вводятся е количестве 0,5-10 мг/кг в сутки, наиболее предпочтительные в количестве 1"5 мг/кг в сутки.
Стандартные дозы (составы), при- . годные для внутреннего введения, содержат примерно 2,5-250 мг действующего начала на единицу. 8 этих фар" мацевтических составах действующее начало обычно содержится в количестве примерно 0,01-903 по весу в пересчете на общий вес состава.
Действующее начало может вводиться орально В твердом аиде, например в виде капсул, таблеток и поровков. или в жидком виде (эликсиры, сиропы и взвеси) BcQ также можно вводить пареитеральным путем в виде стериль, ных стандартных доз или же ректально, B Виде су/ппозиториев, Желетиновые капсулы содержат действуецее начало и носители в виде по роака, как лактоза, сахароза, манитол, крахмал„ производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. В целях изготовления таблеток могут найти применение сходные разбавители. Как таблетки так и капсулы могут изготовляться в виде средств замедленного действия в течение нескольких часов. Отпрессованные таблетки могут иметь сахарное или уничтожающее плохой вкус или же защитное пок5 9008 рытие от влияний атмосферных явлений, а также знтеральное покрытие в целях достижения селективной дезинтеграции в кишечно-желудочном тракте.
Жидкие стандартные дозы могут 5 содержать для орального введения красители или вкусовые вещества для увеличения готовности пациента их принимать.
В обще сложности вода, соответству1о ющие масла, рассол, водная декстроэа (глюкоза) и родственные сахарные растворы и гликоли, как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли являются подходящими носителями для паренте- 15 ральных растворов. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат растворимую в воде соль действующего начала, соответствующие стабилизаторы и, в соответствующем щ случае, буферные вещества. Антиокислители, как натрийбисульфит, натрийсульфит или аскорбиновая кислота в чистом виде или же в сочетании друг с другом является подходящими стаби- 25 лиэаторами. Применение находит также лимонная кислота и ее соли и этилендиаминтетрауксусная кислота. Дополнительно, парентеральные растворы могут содержать консервирующие сред- зф ,ства, квк бензалконийхлорид, метилили йропил-парабен и хлорбутанол.
Суппозитории содержат действующее начало в пригодном маслообразном или растворяющемся в воде основании.К
И первой группе относятся какаовое масло и жиры с аналогичными свойствами, а к растворимым в воде солям отно-сятся полиэтиленгликоли.
П р и и е р 1. М-(цис-1,3,4,4а, о
9,9а-Гексагидро-2Н-карбазол-2-ил)ацет. аммдгидрохлорид (соединение lа).
Раствор 5,70 г (0,025 моль) М-(1, 3,4,9-тетрагидро-2Н-карбазол-2-ил) ацетамида в 140 мл ледяной уксусной
45 кислоты перемешивают при комнатной температуре и в течение 5-10 мин по каплям добавляют раствор 1,57 г (0,025 моль) МаВН СМ в 15 мл ИеОН.
Реакция слегка экзотермична с некоторым выделением газа. После пере50 мешивания в течение ночи (примерно в течение 16 ч) при комнатной температуре ледяную уксусную кислоту выпа-ривают, а остаток смешивают с 150 мл воды. Затем по каплям добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (рН=1-2) и после перемешивания в течение 0,5-1 ч фильтрацией
07 6 удаляют нерастворившийся продукт.
Прозрачный бесцветный фильтр подщелачивают избытком 50 -ной NaOH, продукт экстрагируют хлороформом.
Экстракты промывают водой, сушат, выпаривают остаток, перекристаллизовывают из изо-P„OH, получая 3,64 г (выход 703) белого твердого продукта, т.пл. 190-191 С.
Раствор свободного основания в метаноле обрабатывают избытком хлористого водорода. По добавлении безводного эфира выпадает названное соединение, которое после охлаждения фильтруют и перекристаллизовывают, т.пл. 245-247 С.
Аналогично примеру 1, получают
1 г соединения. В ходе процесса (акала 0,025 моль) ледяную уксусную кислоту выпаривают, остаток обрабатывают 60 мл воды. По добавлении концентрированной соляной кислоты с доведением рН до 1-2, гидрохлоридная соль выпадает непосредственно из первоначального прозрачного раствора, ее .выделяют фильтрацией. Десятикратное молярное количество
МаВН СМ, используемого для получения
lх(таблица) разделяют на 2 одинаковые порции, добавляя по отдельности через 7 ч. Затеи перемешивают в те.чение ночи при комнатной температуре °
Соединения, сведенные в таблице, определяют и испытывают на биологи1ческое действие либо в виде свободных оснований либо их гидрохлоридных солей (столбец с Формулами).
Пример 2. М-(цис-9-этил-l, 3,",4a, 9, 9а-гексагидро-2Н-карбазол-2-ил)-ацетамид(соединение 2у).
Раствор 9,0 г (0,15 моль) ледяной уксусной кислоты в 75 мл ТГФ обрабатывают по порциям 1,89 r (0,05 моль)
МаВНь, выдерживая температуру при
20 С. По прекращении выделения Н (приблизительно через 3 ч) добавляют 2,30 г (0,01 моль) И-(цис-1,3,4, 4а,9,9а-гексагидро-2Н-карбазол-2-ил)ацетамида, обрабатывая полученный раствор с обратным холодильником 3 ч.
По охлаждении ТГФ выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформв.
Хлороформный раствор промывают 1 н водной NaOH и затем сушат безводным
K>CO> . После этого фильтруют, выпари вают хлороформом и получают белый остаток, который после перекристалСоединение
527 Н,НОНС
Н СО СОМе H Н 2 i . PrOH 242-244 С» Н,т FN10 НС E
Н СОМе Н Н ф5 МеОН 253-254 С ю!Н|т C!N tO HC Е
1 6-Вг " СОМ . Н Н 1 954 EtOH 243-244 С Н1т ВгИ О НС1
Н СОИе Н И l EtOH 232-233 С Н вМ О НСС
1 6-МеО Н СОМе Н Н 953 EtOH 240-241 С инго "101.НС о
Н СОМе Н Н ЕВОН-2На0284-285 С 1 Н 3 И О . HC k
1 7-HO
253-254 сюню мхах нсВ
1 7-МеО . Н КОМе " " 1 Н О
7Е О Н СОИе Н Н 1 1PrOH 196198 Се Н К О
7-п-РгО Н СОМе Н Н 1 i РгОН 190-192 С,тН Й О
СОМе Н Н l l ÐãOÍ 174176 С щ Н1 К О
СОМ Н Н 1 !.;Ргон 174 176 С®е Н НО, 7-n-BuO Н
7п-Ви0 Н
1 7п-Penta H C08e Н Н 1 EtQH 190-191 С! H+ Н О
7-п-Нехо Н (OHe и Н . йОИ 197-199 С H@ N p
7 Ph CH OH CONE Н Н 1 !.-PrOH 183-184 С„Н И с
1о Н Н СОМе Н Ме 1 i.-PrOH !90-191 С Н N О б 20 й
Н СНО Н Н !.1 ИеОН 210-212 С1, Н, N 0 HCE
Н Н СОЕЙ Н Н !.5 ЕВОН 235-236 С,g Н ОN О НСй .
Н Н СОВи-и Н Н 1 5 i° .-- PrOH 184-185 C>>H>
7 900807 8 лизации из этилацетата-циклогексана дуя способу примера.2, из N-(цис-1,3, плавится при 150-151 C -(выход 2,3 r 4,4а,9,9а-гексагидро-2Н-карбазолназванного соединения). 2-ил)-ацетамида получают N-(цис-1, 3,4,4а,9,9а-гексагидро-9-метил-2НПри замещении муравьиной кислотой .карбазол-2-ил)»ацетамид {соединение уксусной кислоты, в остальном же сле- 1, таблица).
900807
Продолжение таблицы
4 2 5 4 5 6 1 э
Н H CO Et Н Н 1.5 EtOH-ЕсдО 147-149 C g Н рвМуОг НС
Н CO Me H Н 1.5 МеОН-Et)0 204-205 С,» Hg М О HCf
304-306 с „н „м,- гнс1
275 277 С 1э H4 N 2HCI
273-275 С„н„М, гнс
Н Н 2 Me OH
H Н
Н Н 5 МеОН
Н H,5 МеОН
Н Ме
Н Е
Н Ме Ме Н 10 МеОН-Et>0 243-245 СИН î Мз 2НС
Н COME Н Et — ЕтОАс-С Н, 150-151 С«н» МдО
1х.формула изобретения водород или хлор, при условии, что У вЂ” хлор, только если У, - хлор, ю шийся тем, что тетрагидрокарбазола обу
25 от лича производное щей фврмулы эо
Qg
Составитель И. Бочарова
Редактор Г. Волкова Техред М.Рейвес
Корректор С Шекмар
Заказ 122 17/76 Тираж 447 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4
Способ получения производных карбазола общей формулы
Ц
М МЛ
LJ 2 н О где Я- водород, метил,этил или R-С-
t4e 1t - водород, алкил с ээ
1-4 С, метокси-или этоксигруппа; водород или метил1
ЙЭ - водород, метил или этил;
У - водород, фтор, хлор, бром, окси, метил, бензилокси- или алкоксигруппа с 1-6 С; где R,,R„R>, У, и У вЂ” имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановлению в кислотной среде.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. G.M. Gribbie, 1.Am. Chem. sor., 96, 7812, 1974.
