Дихлоргидрат n,n -бис(4-сульфоланол-3-ил)- гексаметилендиамина, проявляющий противовоспалительную активность

Авторы патента:

Толстиков Г.А.

Флехтер Б.В.

C07D333/48 - атомами кислорода

A61K31/38 - с атомами серы в качестве гетероатомов

(19)SU(11)1018390(13)A1(51) МПК ⁵ _{C07D333/48, A61K31/38}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 27.12.2012 - прекратил действиеПошлина:

(54) ДИХЛОРГИДРАТ N,N -БИС(4-СУЛЬФОЛАНОЛ-3-ИЛ)- ГЕКСАМЕТИЛЕНДИАМИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к новому химическому соединению - дихлоргидрату N, N' -бис(4-сульфоланол-3-ил)гексаметилендиамину формулы I
_2HCl , обладающему противовоспалительной активностью. Указанное свойство дает возможность использовать его в медицине в качестве фармацевтического препарата. В литературе описано соединение, близкое по структуре к описываемому соединению, например метилметионинсульфоний хлорид (витамин U), применяемое для лечения язв желудка [1] . В качестве противовоспалительных средств в настоящее время широко применяются такие препараты, как бутадион [2] или гидрокортизон [3] . Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается новым химическим соединением - дихлоргидратом N, N' -бис(4-сульфоланол-3-ил)-гексаметилендиамина, структура которого выражается формулой 1. Способ получения дихлоргидрата N, N' -бис-(4-сульфоланол-3-ил)-гексаметилендиамина заключается в том, что метанольный раствор эквимольных количеств 4-оксисульфолена-2 и гексаметилендиамина выдерживают в течение 6 ч при 20-25^оС. Выпавший в осадок продукт отделяют и растворяют в 1 н. соляной кислоте. Затем воду отгоняют досуха и получают целевой продукт с выходом 90% . П р и м е р 1. Получение дихлоргидрата N, N' -бис-(4-сульфоланол-3-ил)-гексаметилендиамина. Раствор 13,4 г (0,1 мол. ) 4-оксисульфолена-2 и 6,1 г (0,51 мол. ) гексаметилендиамина в 100 мл метанола выдерживают при 20-25^оС в течение 6 ч, выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 17,3 г (выход 90% от теоретического) N, N' -бис-(4-сульфоланол-3-ил)-гексаметилендиамина, т. пл. 180-182^оС. ИК-спектр ( , см^-1): 1110, 1122, 1293, 1313 (SO₂); 3130 (OH). Найдено, % : С 43,55; Н 7,26; N 7,02; S 16,28. C₁₄H₂₈O₆N₂S₂. Вычислено, % : С 43,75; Н 7,29; N 7,29; S 16,67. N, N' -Бис-(4-сульфоланол-3-ил)-гексаметилендиамин 7,7 г (0,02 мол. ) растворяют в 40 мл 1 н. раствора НСl и упаривают досуха. Получают 9,1 г (выход количественный) N, N' -бис-(4-сульфоланол-3-ил)-гексаметилендиамина дихлоргидрата, т. пл. 221-223^оС (с разл. ). ИК-спектр, ( , см^-1): 1135, 1150, 1292, 1330 (SO₂); 3240 (OH); 1560 ( - NH₂+). Соединение формулы 1 обладает противовоспалительной активностью. Острую токсичность N, N' -бис-(4-сульфоланол-3-ил)-гексаметилендиамина дихлоргидрата определяли на белых беспородных мышах обeего пола при внутрибрюшинном способе введения. LD₅₀ составила 7,05 (8,812-5,54) г/кг. Как видно из табл. 1, широко используемые в медицине противовоспалительные вещества во много раз токсичнее нового соединения формулы 1. Противовоспалительную активность изучали на белых мышах и крысах в дозе 1/10 от LD₅₀ по сравнению с бутадионом (35 мг/кг) и гидрокортизоном (25 мг/кг). О противовоспалительной активности дихлоргидрата N, N' -бис-(4-сульфоланол-3-ил)-гексаметилендиамина судили по влиянию на задерживание развития отека, вызванного термическим ожогом лапок мышей и крыс, и на основании уменьшения воспалительного отека, вызванного формалином (табл. 2, 3). Результаты испытаний показали, что дихлоргидрат N, N' -бис-(4-сульфоланол-3-ил)-гексаметилендиамина более эффективно, чем бутадион, задерживает развитие термического отека (Р < 0,01) (табл. 2). На модели воспаления, вызванного введением формалина, соединение формулы 1 проявляет противовоспалительную активность, аналогичную гидрокортизону (табл. 3). П р и м е р 2. Влияние дихлоргидрата N, N' -бис-(4-сульфоланол-3-ил)-гексаметилендиамина на формалиновый отек изучено на 8 крысах в дозе 1/10 от LD₅₀. Воспаление вызывалось введением под плантарный апоневроз правой задней лапки 0,05 мл 3% раствора формалина. N, N' -Бис-(4-сульфоланол-3-ил)-гексаметилендиамина дихлоргидрат вводили внутрь за 2 ч до введения формалина, перед и через 3 и 6 ч после флогогенного воздействия. Дихлоргидрат N, N' -бис-(4-сульфоланол-3-ил)-гексаметилендиамина задерживает развитие отека (Р < 0,05) во все сроки наблюдения. Действие данного соединения на задержание формалинового отека аналогично гидрокортизону. П р и м е р 3. Влияние дихлоргидрата N, N' -бис-(4-сульфоланол-3-ил)-гексаметилендиамина на термический воспалительный отек изучено на 8 белых мышах. Соединение вводили внутрь за 2 ч до ожога, через 3 и 6 ч после ожога. Термический ожог вызывали опусканием лапки по конечный сустав в воду с температурой 55-56^оС за 30 сек. N, N '-Бис-(4-сульфоланол-3-ил)-гексаметилендиамина дихлоргидрата задерживает развитие термического отека (Р < 0,01) во все сроки наблюдения. Действие данного соединения на термический отек более эффективно, чем действие бутадиона на 12% . (56) 1. Заиконникова И. В. , Уразаева Л. Г. Биологическая активность метилметионинсульфонийхлорида. Витамин U (S-метилметионин). Природа, свойства, применение. 1973, М. , Наука, с. 25. 2. Машковский М. Д. Лекарственные средства, 1972, М. , Медицина, т. 1, с. 107. 3. Там же - т. 2, с. 98.