Конденсированные производные @ -триазина,проявляющие антидепрессивную активность

 

Конденсированные производные aS-триазинаформулы / Вг г бутадиенильный 1,3-остаток, где R фенил, 4-хлорфения, группа формулы Т или Z § W R -4-хлорфенил-, проявляю1цие антндепрессивную активность .

° СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

3(59 С 07 D 471/04; С 07 D 253/08)

A 61 К 31/53

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН 4Я .",. ..;, Н ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ . """" са.л /

) z

В

CC (21) 3334949/23-04 (62) 3311803/23-04 (22) 10.09.81 (23). 17.07.81 (31) 1798/80 (32) 18.07.80 (33) BHP (46) 15.09.83 °, Бюл. 9 34 (72) Иандор Батори, Дьердь Хайош, Андраш Мешшмер, Пал Бенко, Ласло

Паллош, Луиза Петец,.Каталин Грассер, Иболиа Кошоцки и Ева Тончев (ВНР) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (ВНР) (53) 547.872(088.8) (56) 1. Akikazu Kakehi. Термическая обработка и фотоЛиз целого ряда ,N-имидолилиминопиридинил илидов.

I.0rg.Chem. 42, 1977, р. 443.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1., М., "Медицина", 1977, с. 98.

„„80„„1041545 A (54) КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ J

ef% -ТРИАЗИНА, ПРОЯВЛЯЮ@НЕ АНТИДЕПРЕССИВНУЮ АКТИВНОСТЬ.

{57) Конденсированные производные а5-три азина формулы 1 где 2 — бутадие ниль ный 1, З-остаток, R — фенил, 4-хлорфенил, или 2 — группа формулы I<

R -4-хлорфенил-, проявляюшие антидепрессивную активность °

1041545

Изобретение относится к новым про. изводным еФ-триазина, а именно к соединениям формулы где Z - бутадиенильный 1,3-остаток

R — фенил, 4-хлорфенил- 10 или Z — группа формулы

Д

R -4-хлорфенил-, проявляющим антидепрессивную активность, и которые могут найти свое приг)енение в медицинской практике.

Известны соли 1 (4Н)-оксопиридо (2, 20

1- f)-a5-триазиыия, содержащие в поло жении 3 в качестве заместителя фенильный остаток (1 ).

Однако в литературе отсутствуют, какие-либо данные о наличии у этих 25 соединений фариацевтической активности, Из вестен амитриптилин (5 (3-диметиламинопропилиден)-10,11-дигидродибензоциклогептен ) проявляющий антиде- 30 прессивную активность (27

Однако это соединение обладает ,относительно низким терапевтическим индексом.

Цель изобретения — изыскание новых35 соединений, обладающих антидепрессивной активностью и расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Настоящая цель достигается получением новых производных ci5-триазина формулы (?), проявляющих антидепрессивные свойства.

Предлагаемые соединения получают путем взаимодействия паратолуолсульдоната 1-амино-2-бензоилпиридиния (или 1-амино-2 (4-хлорбензоил )пириди45 ния или 2- амино-1- (4-хлорбензоил )-изохинолиния ) с формамидом в присутствии хлорокиси фосфора.

Пример 1. Получение перхлората 1-фенилпиридо (2,1-ff -a5-триази- 50 ,ния. l

К раствору 0,18 r 0,5: моль паратолуолсульфоната 1-амина-2-бензоилпиридиния и 5 мл формамида прибав-, 55 ляют при перемешивании 3,35 r (22 . моль ) хлорокиси фосфора. Через

30 мин реакционную смесь выливают на. лед, производят взаимодействие с 1мл

70%-ной перхлорной кислоты, после че- 60

ro осуществляют экстрагироваыие нит- . рометаном. После удалейия раствори теля получают 120 мг целевого соединения. Выход составляет 80%. T.пл.

259 260оС.

Рассчитано,%: H 13,66; С1 11,52.

Найдено, %: Й 13,62; С1 11,52.

Пер хлорат 1- фе нил пиридо (2, 1- f )—

-a5-триазиния растворяют в ацетонитриде и обрабатывают бромгидратом триэтиламина.

Таким образом, укаэанное выше соединение, переводят в бромистый

1-Фенилпиридо (2,1-Е)-а5-триазиний.

Т.пл. 271-272 С.

Исходное вещество получают следующим образ.сг1.

K раствору 1 г (5 5 моль) 2-бензоилпиридина в 10 мл дихлорметана прибавляют раствор 1,04 r (5,5 моля)

0-(паратолуолсульфонил)-гидроксиламина в 20 мл дихлорметана. Через 2 ч к. реакционной смеси при бавляют диэтиловый .эфир. В результате получают

1,5 г. (74% ) паратолуолсульфоната 1-амино-2-бензоилпиридиния. Т. пл.146147 С.

Рассчитано, %! N 7„56; 5 8,66.

Найдено, %: М 7,66; S 8,73.

П р и гл е р 2. Полученйе перхлората 1-(4-хлорфенил -)as-триазино (1,6-Ъ1 изохинолиния.

100 мг (О, 23 моль) паратолуол-. сульфоната 2-амино-3- (4-хлорбензоил)

-изохинолиния суспендируют. в 1,5 мл. хлорокиси фосфора. После добавления

0,5 мл формамида реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при

80ОС. После. этого реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду и производят обработку перхлорной кислотой. В результате получают 54 мг целевого соединения. Выход продуКта составляет 62%, Т.пл. 203-204 С.

Рассчитано, %: N 10, 71.

Найдено, %: N 10, 48.

Исходное вещество получают следующим образом;

К смеси 0,62 r (26 моль) магние.вой стружки и 8 мл безводного дйэтилового эфира прибавляют по каплям эфирный раствор 5,0 r (26 .моль ) 4-хлорбромбензола. Образовавшийся раствор Гриньяра смешивают с 3,1 r (20 моль ) 3-цианоизохинолина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч. Комплекс Гриньяра разрушают посредством прибавления водного раствора хлористого аммония; растворитель отгоняют и остаток перекристаллизовывают из этилового спирта. В результате получают 3 2 r 3-(4-хлорбензоил )-изохинолинимина. Т.пл. 151-152 С. Выход продукта составлял 60%.

Рассчитано, %: N 10,50.

Найдено,. : М 10,38.

Полученный в соответствии .с описанным кетимин обрабатывают 20 мп концентрированной соляной кислоты.

Реакционную смесь доводят до щелочной реакции посредством прибавления раствора гидроокиси натрия, после че- .1041545 го производят отгонку растворителя. В результате получают 3, 1 r 3- (4-хлор бенэоил )-изохинолина.

Выход;продукта составляет 95%.

T.ïë.126-127 С.

Рассчитано, %: 14 5.,24.

Найдено, %: N 5,19.

5 r (19 моль ) 3-(4-хлорбенэоил)-изохинолина растворяют в 10 мп дихлорметана. К приготовленному раствору прибавляют 4 г (22,,моль ) 0- (пара- 10 толуолсульфонил )-гидроксиламина. Реакционнув смесь перемешивают в теЧе» ние 1 ч при комнатной температуре.

B результате получают 6 r (73%) паратолуолсульфоната 2-амино-3-(4-хлор- 15 бензоил)-иэохинопиния. T.пл, 201202 С.

Рассчитано, %: Э 7,05.

Найдено, %: S 7,15.

П р и м.е р 3. Получение бромистого 1-(4-хлорфенил)-д5-триаэино(6,1-аJ-из охинолиния.

Способ осуществляют аналогично примеру 1, но:с тем отличием, что вместо паратолуолсульфоната 1-амино-2-бенэоилпиридиния применяют эквимолярное количество паратолуолсульфоната 2-амино-1- (4-хлорбенэоил }-изохинолиния, перхлорат 1- (4-хлорфенил )- aS-триазино (б 1-а)-изохинолиния полуо чают с выходом 70%. Т.пл. 243-244 С (из ацетонитрила ) .

6,9 г (17,5 моль ) укаэанного сое . динения растворяют в ацетонитриле и; осуществляют взаимодействие с 5,5 г (30 моль ) бромгидрата триэтиламийа. В результате получают 4,1 r целевого соединения. Т.пл. 2 71-272 С.

Выход продукта составляет 62,6%.

Рассчитано, %:,N 11,28; С1 19,03.

Найдено, %: N 11,18; С1 18,98.. 40

Исходное вещество получают следующнм способом.

К раствору 3,1 .r (20 моль) 1-цианоизохинолина в безводном диэтиловом эфире прибавляют реактив Гриньяра,по- 45 лученный иэ 5,75 r (30 . моль) 4-хлорбромбенэола.и 0,735 г (30 моль ) магниевой стружки. Реакционную смесь вы.держивают в течение ночи, затем комп- лекс разрушают посредством прибавле» ния водного раствора хлористого аМ-. мония, смесь подкисляют прибавлением

20%-ной серной кислоты и выдерживают в течение 2 ч. После нейтрализации эфирную фазу отделяют и отгоняют от нее растворитель. В результате получают:4,1 г 1- (4-хлорбензоил )-изохинрлина. Выход составляет 76, 7%.Т. пл. 100»

101 С.

Рассчитано, % г N 6, 44;

Найдено, %: М 6,46. 60

Полученный указанным способом 1 -(4-хлорбенэоил)-иэохинолин вводят во взаимодействие с 0-(паратолуол . сульфонил)-гидроксиламином аналогич но примеру 1. Паратолуолсульфонат. 65

2-амино-1-(4-хлорбензоил)-изохинолиний получают с выходом 88 5%.

Т,пл. 189-190ОС (из смеси нитрометана и диэтилового эфира).

Рассчитано, %г Й 6,16, С1 7,79.

Найдено, %: N 6,18, С1 7,56.

Пример 4. Получение перхло-. рата 1- (4-хлорфенил)-пиридо Г2,1-Ю)-а5-триазиния.

Способ осуществляют аналогично примеру 1, но с тем отличием что в качестве исходного вещества применяют паратолуолсульфонат 1-.амино-2-(4-хлорбенэоил )-пиридиния. В результате получают целевое соединение с выходом 79,5%. Т.пл. 249-250 С.

Рассчитано, %: М 12,28; С1 20,73.

Найдено, %: М 12,23, С1 20,45.

Указанное выше соединение по аналогии с описанным в примере .3 переводят в бромистый 1-(4-хлорфенил)-пиридо (2, 1- f )- aS-три аэиний. Т. пл. 279280 С.

Исходное вещество получают по аналогии ср способом примера 1, но с тем отличием, что вместо 2-бензоилпиридина применяют эквнмолярное количество 2-(4-хлорбензоил)-пиридина.

В результате получают паратолуолсульфонат 1-амино-2-(4-хлорбензоил -пиридиния с .выходом 89%. T.пл. 151-152ОС, Соединения общей формулы (1) обла.дают ценными Фармацевтическими свойствами и, в особенности благодаря на. личию у них противодепрессивной активности, могут находить применение в терапевтических целях.

Активность соединений общей форму. лы (1)может быть доказана следующими тест-опытами. Применяли в тестах сле дующие соединения: соединение A-бромистий 1-фенилпиридо (2,1-Е 1-а5-триазиний; соединение В-бромистий 1- (4-хлорфенил)-пиридо j2,1- j aS-триазиний; соединение С«бромистый 1-(4-хлорфенил)-а5-триазино .(6,1-aj-изохинолиний

Острая токсичность.

Токсичность определяли на саввах и самках белых мышей рода СГЫ (вес

18-24 r ). Исследуемое соединение вводили через рот в объеме 20 мп/кг.

Симптомы наблюдали через 4 сут после введения. Результаты оценивали графическим методом.

Острую токсичность определяли так же на крисах. Исследуемое соединение вводили через рот в форме 0,5%-ной суспензии, приготовленной с карбоксиметилцеллюлоэой.

Результаты представлены s табл.1.

Таблица 1

900

1041 )45

Продолжение табл. 1

L0 „мг/кг р. о.

Исследуемое соединение на мышах на крысах

600 Более 1000

Амитриптилин

530

225 (О

46,7

14,0

64,2

3,2

187 5

Т а б-л и ц а 3

Ant

ТЬе r.инд

Исследуемое e t r aben az i np t as(s соединение ED50 мг/кг

Резерпинэтанол

ЕЛ о мг/

/кг

Наркоз

Ant.Ther. инд.

5,6

178,6 40,0

25,0

Амитриптилин 11,5

46,1 40,0

13,25

40 через рот за полчаса до введения обычной дозы иохимбина (20 мп/кг

i° . р )-

Результаты представлены в табл. 4.

Таблиц а 4

EDso мг/кг р.о.

Ther. индекс

LDsa /ЕЛ о

Исследуемое соединение

21,2

66,0

50,0

18,0

171,4

3 5

Тираж 418 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород. ул. Проектная,4

Антагонист тетрабеназина.

Отдельные группы состояли из 1020 мышей . Мьппи контрольной группы по. лучали через рот 0,9%-ный раствор хлористого натрия в объеме 20 мл/кг.

После этого внутрибрюшинно вводили тетрабеназин в дозе 50 мг/кг.

Через 30, 60, 90 и 120 мин после введения тетрабеназина определяли количество животных с закрытыми веками. Данные, полученные во все моменты определения, суммировали и рассчиПотенцирование токсичности иохимбина у мышей.

Тест-опыт осуществляли по методу

Квинтон а .и сотрудников. Исследуемое соединение в объеме 20 мл/кг вводили

Из приведенных таблиц видно, что предлагаемые соединения по своему действию превосходят прекрасное про1

ВНИИПИ Заказ 7058/25 тывали торможени» по отношению к контрольной группе.

Результаты представлены в табл.2.

Т а б л и ц а 2

Исследуемое (:!1 мг/кг ТЛе r. индекс соединение р. о. (.Dgg /(.(gg

Ами три пт илин 12 18,75

Опиты осуществляли аналогично на, крисах.

Полученные результаты представле" ны в табл. 3. тиводепрессивное средство "Амитриптилин", имеющееся в продаже .