Способ получения производных 4-оксоазетидин-2,2- дикарбоновой кислоты

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) 4(51) С 07 D 205/08

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ! (":

Il0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬ1Т1Ф

3 1Ф;

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. :

К ПАТЕНТ У фу м Ю отличающийся . тем, что соединение общей формулы соотг

R-ИН-Сн

СОО

Нз

СООТГ

СООТГ

-R где R u Z — - укаэанные значения, или его смесь с соединением общей

; формулы О

Н СОО2 4С-С-С 4 СН

СОО) СООХ

C0GX

О где К и Z — - укаэанные значения, обрабатывают алкоголятом щелочного металла и йодом. (21) 3370201/23-04 (22) 05.01.82 (46) 23.03.85. Бюл. В 11 (72) Карой Лемперт, Кальман Харжаньн, Габор Долешалл, Дьюла Хорниак, Йозеф

Ньитраи, Карой Зауер, Йозеф Феттер, Дьюла Шнмиг, Жузанна Виски и Гиэелла Барта (ВЙР) (71) Рихтер Гедеон Ведьесети и Дьяр PT (BHP} .(53) 547.718.07(088.8) (56) 1. Патент Великобритании

У 1553430, кл. С 07 Э 205/08, 1979. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4-0КСОАЗЕТИДИН-2, 2-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы

О

И.

-R а где R — фенил, замещенный одной нли двумя метокскньньа(и группами, или бенэил, 2 - алкил с 1-4 углерода, где R и 2 — указанные значения, подвергают взаимодействию с дикетеном в среде ледяной уксусной кислоты и полученное соединение общей формулы

9 1147250

Изобретение относится к способам получения производных 4-оксоазетидинового ряда, обладающих противогипоксической активностью.

Известны способы получения производных азетидинона с помощью .реакции циклизации. Так, соответствующее производное 4-оксоаэетидина.может быть получено реакцией 2,4-диметоксибензиламина с метилглиоксилатом Р13. 10

Проведены реакции циклизации азетидинона с отщеплением соляной кислоты или воды, или с использованием реактива Гриньяра, если ничего не отщепляется. 15

Цель изобретения — получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достига тся тем, что согласно способу получе- 2О ния производных 4-оксоазетидин-2,2дикарбоновой кислоты общей формулы

О

14 С- mao

С007. 25

И-R где R — - фенил, замещенный одной или двумя метоксильными группами, или бензил;

Z — алкил с 1-4 углерода, соединение общей формулы

СООК R- NH-СН

СООТГ

О

es

CO07.COOR

-R где R u Z — указанные значения, подвергают взаимодействию с дикетеном в среде ледяной уксусной кислоты и полученное соединение общей формулы где R u Z — указанные значения,,или его смесь с соединением общей формулы

О ц СОО7 н,с-с-сн, и

СООХ

О где К и 4 — указанные значения, обрабатывают алкоголятом щелочного металла или йодом.

Полученные соединения могут быть выделены из реакционной смеси известными способами. Так, продукты могут быть выделены с помощью хроматографии в тонком слое или в результате экстрагирования или упаривания реакционной смеси.

Предлагаемый способ отличается от известных способов циклизации азетидинона тем, что циклизация протекает с отщеплением водорода, Пример 1.

А, 50 r (0,30 моль) 2,4-диметоксибензальдегида и 34,4 мл (33,6 г;

0,31 моль) бензиламина в 300 мл безводного толуола и в присутствии 1 r и-толуолсульфокислоты нагревают в течение 8 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником, причем образующуюся в процессе реакции воду непрерывно удаляют с помощью водоотделителя. Не-посредственно после этого от реакционной смеси отгоняют толуол, полученное в виде остатка маслообразное вещество растворяют в 120 мл диоксана и при перемешивании и охлаждении льдом раствор смешивают с 3,2 r тетрагидробората (III) натрия. Перемешивание продолжают и через 2 ч прибавляют к смеси еще 3,2 r тетрагидробората (III) натрия. Реакционную смесь выдерживают в течение

3 сут, затем разбавляют ее прибавлением 400 мл воды, выделившийся в

35 осадок маслообразный продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирный экстракт обезвоживают безводным сернокисльЫ магнием, раствор фильт руют и упаривают наполовину объема.

Затем оставшийся эфирный раствор при охлаждении водой со льдом медленно по каплям смешивают с раствором хлористого водорода в этиловом спирте, В результате получают 59 г гидрохлорида бензил-(2,4-диметоксибензил)амина (677. от теоретически рассчитанного значения). После перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты продукт имеет т.пл. 156-157 С, мол. вес 293,78

Вычислено, 7.: С 65,41; Н 6,86;

С1 .12,07; N 4,77.

С„, H o CINO

Найдено, Ж: С 65,63; Н 7,30;

С1 11,69; N 4,72, Б. Из гидрохлорида, полученного по примеру 1 А, получают свободное

3 11472 основание и 175 r (0,68 моль) бензил-(2,4-диметоксибензил)-амина, перемешивают с 89,6 г (0,38 моль) диэтилброммалоната при комнатной температуре до тех пор, пока реакционная смесь не становится твердой.

Твердую смесь растирают приблизительно в 1 л диэтилового эфира, полученный кристаллический продукт (приблизительно 957 избытка полученного из 10 исходного соединения амина в форме гидробромида) отфильтровывают, после чего фильтрат упаривают. Полученный в виде остатка маслообразный продукт растирают с этиловым спиртом и отвержденньп» продукт отфильтровывают. В результате получают 114,5 г диэтнлового эфира N-бензил-N-(2,4диметоксибензил)-аминомалоновой .кислоты (817 от теоретически рассчитанного значения). Перекристаллизованный из этилового спирта продукт имеет т.пл. 62-63 С, мол. вес 415,47.

Вычислено, 7.: С 66,49; Н 7,04;

N 337. 25

С„Н„МО .

Найдено, %: С 66,58; Н 7,09;

N 3,43.

ИК-спектр (в KBr):1750/ 1725 см

В. 61,7 г (0,149 моль) диэтиЛово- 3 го эфира N-бензил-N-(2,4-диметоксибензил)-аминомалоновой кислоты в

500 мл этилового спирта смешивают с 20 r катализатора, представляющего собой палладий на активированном уг35 ле, и при атмосферном давлении производят гидрирование. После отделения катализатора фильтрованием фильтрат упаривают. В результате получают

47,1 г диэтилового эфира (2,4-диметоксибензиламино)-малоновой кислоты (977 от теоретически рассчитанного значения). Часть продукта под действием соляной кислоты переводят в солянокислую соль. Перекристаллизо-.45 ванный из этилового эфира уксусной кислоты гидрохлорид имеет т.пл.

122-124 С, мол. вес. 361,82.

Вычислено,-Ж: С 53,11; Н 6,69;

lC1 9,80; N 3,87.

С1ФН2ФС1иоь.

Найдено, : С 52 51; Н 6,77;

Cl 10ь30 N 4э09 °

Г. 39,6 г (0,122 моль) диэтилового эфира (2,4-диметоксибензиламино}- 55 малоновой кислоты смешивают в 80 мл ледяной уксусной кислоты с 12,3 г (11,2 мл; 0,146 моль) дикетена и

50 4 реакционную смесь нагревают в течение получаса с обратным холодильником при температуре ее кипения. 3атем на водяной бане от реакционной смеси отгоняют в вакууме ледяную уксусную кислоту, полученный в виде остатка маслообразный продукт посредством растирания в 150 мл воды доводят до кристаллизации. Кристаллическое вещество отфильтровывают, растворяют в 60 мл этилового эфира уксусной кислоты и посредством прибавления петролейного эфира вновь вызывают кристаллизацию. В результате получают 29,6 г диэтилового эфира

N-(2,4- диметоксибензил)-3-окси-3метил-5-оксо-2,2-пирролидин-дикарбоновой, кислоты (607o от теоретически рассчитанного значения) или его таутомерной формы. Т.пл. 106-107 С, мол. вес. 409,43.

Вычислено; 7.: С 58,67; Н 6,65;

N 3,42.

С2 Н27N08O

Найдено, %: С 58,79; Н 6,33;

N 3,34 °

Д.,20,5 r (50 ммоль) продукта, полученного по примеру 1 Г, суспендируют в 50 мл безводного диэтилового эфира и при энергичном перемешивании и охлаждении водой со льдом к суспензии с помощью двух капельных воронок одновременно быстро прибавляют раствор 3,45 г (150 ммоль) металлического натрия в 100 мл без-, водного этилового спирта и раствор

12 7 r (50 ммоль} йода в 150 мл безводного эфира. Затем смесь смешивают с раствором 5 г бисульфита натрия в 200 мл насыщенного водного раствора поваренной соли. Реакционную смесь помещают в делительную воронку и выделившуюея в осадок неорганическую соль переводят в раствор посредством прибавления 60 мл воды.

Водную фазу отделяют и встряхивают ее со 100 мл диэтилового эфира. Обьединенные органические фазы сушат безводным сернокислым магнием, производят фильтрование, после чего фнльтрат упаривают досуха. Полученное в виде остатка маслообразное вещество (18,5 r) кристаллизуют из 30 мл

2-пропанола. В результате получают

10,9 г диэтилового эфира 3-ацетил1-(2,4-диметоксибензил)-4- оксо-2,2азетидиндикарбоновой кислоты (547 от теоретически рассчитанного значе47250

3 11 ния). Т.пл. 84-85 С (из 2-пропанола) мол. вес. 407,41.

Вычислено, Е: С 58,96; H 6,19;

N 3,44.

С Н NOe

Найдено, %: С 58,99; Н 6,04;

N 3,57.

Пример 2.

А. К смеси, состоящей из 59 2 г (41,2 мл; 0,199 моль) диэтилового эфира броммалоновой кислоты и 22,5 г (31,5 мл; 0,225 моль) триэтиламина, при интенсивном охлаждении водой со льдом и энергичном перемешивании прибавляют по каплям 24 г (24,3 мл, 0,207 моль) бензиламина. Образовывается густая, едва перемешиваемая смесь, которую после перемешивания в течение 1,5 ч растирают со 100 мл диэтилового эфира. Непосредственно после этого выделившееся в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают и фильтрат по каплям смешивают с раствором хлористого водорода в этиловом спирте. Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. В результате получают 23 г гидрохлорида дизтилового эфира бензиламиномалоновой кислоты (31Ж от теоретически рассчитанного значения). Т.пл. 146-148 С (разл.).

Б. 2,52 г (9,5 ммоль) диэтилового эфира бензиламиномалоиовой кислоты смешивают в 10 мл ледяной уксусной кислоты с 0,8 г (0,73 мл, 9,5 ммоль) дикетена, после чего реакционную смесь в течение 2 ч нагревают. с обратным холодильником при температуре ее кипения. Затем от реакционной смеси в вакууме отгоняют ледяную уксусную кислоту. В результате в виде остатка получают 3,06 г

N-бензил-3-оксиметил-5-оксо-2,2пирролидиндикарбоновой кислоты (92X от теоретически рассчитанного значения} или ее таутомерной формы . (диэтиловый эфир N-ацетоацетил-Nбензиламиномалоновой кислоты, маслообразный продукт).

В. Полученный по примеру 2 Б про- дукт вводят во взаимодействие с этилатом натрия и йодом по примеру 1 В. После обработки реакционной смеси с помощью хроматографии в тонком слое в виде маслообразного вещества получают диэтнловый эфир 3ацетил-1-бензил-4-оксоазетидин-2, 2дикарбоновой кислоты. Выделение продукта с помощью хроматографии в тонком слое производят на силикагеле-60, 5 РР + (Ме r ск), элюирующее, средство: смесь бензола и ацетона в соотношении 7:3.

Пример 3.

А. 38 г (0,152 моль) диэтилового

10 эфира аннлиномалоновой кислоты смешивают в 38 мл ледяной уксусной кис- лоты с 15,3 r (13,9 мл, 0,182 моль) .дикетена, после чего смесь в тече« ние получаса нагревают с обратным хо/ лодильником при.температуре ее кипе. ния. После этого от реакционной смеси отгоняют в вакууме ледяную уксусную кислоту на водяной бане, после чего полученное в виде остатка маслоур образное вещество доводят до кристаллизации посредством растирания с диэтиловым эфиром. В результате получают 36,5 r диэтилового эфира N-фенилЗ-окси-З-метил-5-оксопирролидин-2,2дикарбоновой кислоты (72 от теоретически рассчитанного значения) или его таутомерной формы. Т.пл. 98паo

99 С (из смеси этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира), 30 мол. Вес. 335,35

Вычислено, : С 60,88; Н 6,31;

М 4,18 °

С„ На1ИО

Найдено, %: С 60,83; Н 6,15;

N 4,43.

Б. 10,2 г (0,447 моль) металлического натрия растворяют в 250 мл безводного этилового спирта и приготовленный раствор смешивают с 50 г

40 (0,149 моль) диэтилового эфира N-фенип-3-окси-3-метил-5-оксопирролидин-2,2-дикарбоновой кислоты, а затем при энергичном перемешивании с раствором 37,9 г (0,149 моль) йода в

200 мл безводного диэтнлового эфира.

После завершения реакции к реакционной смеси прибавляют 8,5 мл (8,9 r, О, 149 моль) ледяной уксусной кисло50 ты, 200 мл воды и 100 мл диэтилового эфира, органическую фазу отделяют, а водную фазу встряхивают со 100 мл диэтилового эфира. Объединенные эфирные фазы сушат безводным сернокислым

55 магнием, производят фильтрование

1 после чего фильтрат упаривают. Иаслообразный остаток кристаллизуют из

50 мл 2-пропанола. В результате получают 31 г диэтилового эфира 3-аце1 ((50 .,8 у .,: - -" .;от теоретически рассчитанного зна- : -": f .

1 ) чения) .

Физико-химически ойства продукта идентичны сво стваы; соединения, -- полученного по прим р 1-Б;Пример 5. Диэтиловый эфир

3-ацетил-1-(4-метоксифенил)-5-оксо2,2-азетидиндикарбоновой кислоты.

9,1 г (0,025 моль) диэтилового эфира 1-(4-метоксифенил)-3-окси-3метил-5-оксо-2,2-пирролидиндикарбоновой кислоты суспендируют в 50 мл безводного диэтилового эфира, после чего при энергичном перемешивании и охлаждении водой со льдом к суспензии одновременно прибавляют по кап лям раствор 1,72 г металлического натрия в 30 мл безводного этилового спирта и раствор 6,35 г (0,025 моль) йода в 50 ил безводного диэтилового эфира. Затем к реакционной смеси прибавляют 100 мл насыщенного водного раствора поваренной соли, после чего к смеси лримешивают 2 г бисульфита натрия и 2 мл ледяной уксусной кислоты. Эфирную фазу отделяют, водную фазу три раза экстрагируют диf этиловым эфиром, используя каждый раз по 50 мл последнего. Объединенные органические фазы сушат безводным сернокислым магнием,- производят фильтрование, после чего фильтрат упаривают. Полученное в виде остат-. ка маслообразное вещество кристаллизуют из пропанола-2. В результате получают 6,2 г (68X от теоретически рассчитанного значения) продукта, т.пл. 70-71 С (из этилового спирта) .

Вычислено, Х: С 59,50; Н 5,82;

N 3,85.

С „ Н „ИО (363, 38) .

Найдено, Ж: С 59,04; Н 5,84; N 4,08.

Новые соединения, содержащие

R-фенильный остаток, которйй в

Некоторых случаях, содержит saместители, обладают :благоприятными терапевтическими свойствами, в частности сильной противогипоксической активностью, в то время как соединения, содержащие R-бензильную, представляют- собой исходные соединения, применяемые для получения тиенамицина.

Тиенамицин представляет собой антибиотик, имеющий широкий спектр активности, причем его сначала получали микробиологическим путем, затем стали получать синтетически.

7 11472 тил-1-фенил-4-оксоазетидин- 2,2-,дикарбоновой кислоты (62X от теоретически. рассчитанного значения). Т.пл. 5556 С (из пропанола-2).

Вычислено, Х: С 61,25; Н 5,75;

N 4,20. с 7 "7з "О °

Найдено, Ж: С 61,38; Н 5,89;

N 4,24.

Пример 4. Стадии реакции по примеру 1 А и Б также осуществляют в одну стадию, т.е. без выделения продукта, полученного по примеру

1 А, которую осуществляют следующим образом. 15

109,7 г (0,66 моль) 2,4-диметоксибензальдегида и 72 мл (0,66 моль) бензиламина перемешивают в 660 мл метилового спирта при комнатной температуре в течение 20 мин (причем сначала получается суспензия, кото1рая превращается в прозрачный раствор) и непосредственно после этого при охлаждении водой со льдом к раствору прибавляют небольшими порциями боргидрид натрия (13,2 г, 0,33 моль)

После завершения реакции (контролируют с помощью хроматографии в тонком слое на силикагеле 6 по Шталю, элюирукицее средство смесь бензола и

30 ацетона в соотношении 9: 1) реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, остаток смешивают с 300 мл воды, после чего смесь встряхивают с

500 мл диэтилового эфира. Отделенную водную фазу два раза экстрагируют диэтиловым эфиром, используя каждый раз по 200 мл последнего, объединенные эфирные растворы сушат над безводньв сернокислым магнием и затем

40 филь трук т. Фильтр ат смешивают с

112 мл (0,66 моль) диэтилового эфи ра броммалоновой кислоты и 93 мл (0,66 моль) триэтйлаиина, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 сут. Затем

45 от реакционной смеси отделяют фалы" рованием бромистый триэтилаимоний, который промывают диэтиловым эфиром.

Фильтрат упаривают и полученный остаток кристаллизуют из 150-мл этило50 вого спирта. В результате получают 210 г неочищенного продукта, который затем перекристаллизовывают из

400 мл этилового спирта. В результа1 55 те получают 197 г диэтилового эфира N-бензил-Я- (2,4-диметоксибензил)- аминомалоновой кислоты (72X