Соли-2-( @ -карбоксифениламино)-6 @ -пиримидо @ 2,1- @ хиназолона-6,проявляющие противовоспалительную активность

 

Соли 2-(о-карбоксифенш1амино)бН-пиримидо 2,1-3 хинаэолона-6 общей формулы соон N N yVVNH ч t.r J их i где Х-Вг-, J, F, N0, HSO, ,. СЛ С проявлякяцие противовоспалительную активность.

COIO3 СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

М ABTOPCKOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

«А, щ-

С00п

N К ур)(н НХ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГГИЙ (21) 3340472/23-04 (22) 1 9. 10. 8) (46) 23.08.85. Б. № 31 (72) В.К. Карп, B.À. Портнягина, И.С. Баркова, Ф.П. Тринус, Н.А. Мохорт, Л.M. Киричек, А.А. Медведовский и Г.А. Гетьман (71) Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии (53) 547. 856. 5 (088. 8) (56) 1. Патент Англии ¹ 1418822, кл. С 07 D 487/04, опублик.1975.

2. Авторское свидетельство СССР по заявке ¹ 2336017/23-04, кл. С 07 D 487/04, 22.03,76. (54) СОЛИ 2-(о-КАРБОКСИФЕНИЛАМИНО)6Н-ПИРИМИДО (2,!-ö1 ХИНАЗОЛОНА-61 (5I)4 С 07 D 487/04; А 61 К 31/505

ПРОЯIUIIII(IIIHE ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ

АКТИВНОСТЬ. (57) Соли 2-(о-карбоксифениламино)6Н-пнримидо (2,1-в 1 хинаэолона-6 общей формулы ! где Х - BI 3, F NO HS04

4 э. проявляющие противовоспалительную активность.

1 11744

Изобретение относится к новым би" ологически активным соединениям— солям 2-(0-карбоксифениламино)-6Н-пиримидо (2,1-в хиназолона-б, проявляющим противовоспалительную актив- 5 ность, которые могут найти применение в медицине.

Известны производные хиназолона— вещества с широким спектром фармакологического действия (1 3: 10

Н аи более близ ким к из обр ет ению являет ся 2- (о-карбоксифениламино)6Н-пиримидо (2,1-в) хиназолон-6 солянокислый, проявляющий противовоспалительную активность (2 j. 15

Однако его противовоспалительная активность, оценненная по ингибированию серотонинового отека, находится на уровне такой же активности салиципата натрия — .препарата, ши- 20 роко применяемого в клинической практике.

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм. 25

Поставленная цель достигается солями 2- О-карбоксифениламино )-6Н пиримидо (2,1-в 1 хиназолона-б общей формулы

pygmy Зо (1)

-НХ

0 где Х - Вг, J F Np>

Н2РО э проявляющими противовоспалительную активность. 40

Способ получения предлагаемых соединений состоит во взаимодействии

2-(о-карбоксифениламино )-6Н-пиримидо (2,1-в ) хиназолона-6 с соответствующей кислотой в 50%-ной уксусной 15 кислоте при нагревании. Соединения

Формулы (1 ) — кристаллические вещества, плавящиеся при в высоких температурах с разложением, не растворяются в воде, ацетоне, хлороформе, мало 50 растворимы в спиртах. В водных растворах гидролиэуются с выделением свободного основания.

Пример . 3,32 г (О,1 моль)

2- (б-карбоксифениламино)-6Н-пирими- 55 до (?,I- )хинаэолона-6 смешивают с

100 мл 5"%-ной уксусной кислоты, прибавляют 0,98 г (0,1 моль) серной

33 г кислоты, нагревают при 100 С до полного растворения осадка (около 1 ч).

Горячий раствор фильтруют, после охлаждения выпадает осадок сернокислой соли 2- (o,-карбоксифениламино)-6Нпиримидо (2,1-в1 хиназолона-б, Аналогично получены другие соли

2-(б-карбоксифениламино)-6Н-пиримидо (2,1-в 1 хинаэолона-б, представленные в табл,1.

При изучении фармакологических свойств солей 2-(o-карбоксифениламино)-6Н-пиримидо (2,1-в ) хинаэолона-б, исследованы острая токсичность и противовоспалительный эффект..

Исследования проведены также с нестероидными противовоспалительными препаратами-бутадионом, мефенаминовой кислотой, салицилатом натрия, а также с 2-(о-карбоксифенил.амино)-6Н-пиримидо(2,1-вj хинаэолоном-6 солянокислым.

Острую токсичность исследуют на мышах (g и о") массой 18-22 r, а противовоспалительный эффект — на половоэрастных крысах линии Wistar массой 180-220 г. Вещества предварительно эмульгируют в твине-80, а затем вводят внутрибрюшинно в объеме

0,2-0,3 мп.

Для оценки степени токсичности соединений определяют ЛД О. Учет гибели животных производят в течение

5 сут.

Показатели среднесмертельных доз предлагаемых веществ составляют 10001500 мг/кг, что в несколько раэ ниже токсичности бутадиона, мефенаминовой кислоты, салицилата натрия и находится на уровне токсичности солянокислой соли 2- (о-карбоксифениламино)6Н-пиримидо(2,1-в1 хиназолона-6. Та1 ким образом, согласно укрупненной единой классификации для оценки веществ по степени токсичности предлагаемые вещества относятся к У классу химических соединений и оцениваваются как практически нетоксичные.

Исключением среди изученных веществ является фосфорнокислая соль 2-(окарбоксифениламино)-6Н-пиримидо (2,1-в ) хиназолона-б, относящаяся по степени токсичности так же, как бутадион, мефенаминовая кислота и салицилат натрия к 1У классу (малотоксичные химические вещества ).

О противовоспалительной автивнос-1 ти предлагаемых соединений судят по з !1 их способности тормозить нарастание отека, вызванного субплантарным введением 0,57-ного раствора серотонина.

Предлагаемые вещества в условнотерапевтических дозах вводят внутрибрюшинно за !5 мин до введения флогогена. Отек лапки измеряют плетизмометрически.

Результаты испытаний приведены в табл.2

Установлено, что все предлагаемые вещества обладают выраженными противоотечными свойствами. При этом мефенаминовая кислота, бутадион, салицилат натрия способствуют снижению отека на 37-447., а 2-(о-карбоксифениламино)-6Н-пиримидо Г2,!-вJ хи74433 4 наэолон-6 солянокислый — íà 487, Предлагаемые соли более . эффективны, Так, сернокислая соль угнетает нарастание серотонинового отека на

57,27, азотнокислая — на 62,37. Наиболее эффективна иодистоводородная соль, Ее противоотечная активность

70,27, что в 6-1,9 раза выше активности известных противовоспалитель- . !

О ных препаратов °

Таким образом, предлагаемые соли

2- (о-карбоксифениламино )-6Н-пиримидо (2,1-в хиназолона-6 обладают низкой токсичностью и весьма высокой специфической активностью, что делает перспективными их для создания новых противовоспалительных препаратов.

1174433

ill

С Ъ л л

1 1 I

Ф (ъ

A л 1

I 1 1

I I 1

СМ

Сфъ С л Ю

С! Г!

С С о

Ф

СС) СС) Ч о о а

5 о я

С! ж о я ) 64 В о о о Ф я я к

N с4 С4

Ъ % ж ж еъ

Ъ сu v u эТ

t4 ж о

1 1

1 I

1 Рч I

1

I I I 1! !

1 — !

Т

Оъ

1 л л О л

О

I 1 о

СО а Л л л в а Л С !

С" Ъ

CV O

°

С ) Ch

СГ) л

С ) С 1 л

С 4

1 1

I R 1

0 — — — — о 1 о

1 Е. О 4 а о

Ch 00 о о сп л

СO о

1

01

Ц о

1 о

1 1 1 1 1

О СЛ х !

Э 1 — 1

Ж 1 I

1 СС! I л

I 1

1 М

1 С:(СС! 1

I I

à —

I

ОО

Ф о о о

v ж ж

Н \ о о

Ф

Р% а н тlg ев 4

u v О

С Ъ л о о о о о о о о л e e r o

С1 С ) СЧ СЧ N СЧ СЧ о

o !. о

° о а о н 1*4 Б Ф а v

1174433

Таблица2

Вещество

Вид животных

ЛД р, мг/кг

Метод определения

Мьппи

60,2

Крысы

Чап der Evaerden

1060

70,2

Крысы

1200

62,3

Крысы

1500

Мыши

57,2

Крысы

820

56,1

Крысы солянокис1050 Литчфилд и

Уилкоксон

48,1

980

Крысы

250

Литчфилд и

Уилкоксон

Бутадион

40,0

210

Крысы

180

180

37 0

Крысы

Салицилат натрия

650

Мьппи

44,0

650

Крысы

Соли 2- (о-карбоксифенил амино ) -6Н-пир амидо- 2, 1-в )-хиназолона-6 бромистоводородная иодистоводородная азотнокислая сернокислая фосфорнокислая

Мефенаминовая кислота

l 000 Литчфилд и

Уилкоксон

Ингибиция серотонинового отека, Ж