Пробки слезного канала
Изобретение относится к медицине. Пробка слезного канала содержит: цилиндрическое тело с первым и вторым концом, и воротничок на первом конце тела; фиксатор, присоединенный ко второму концу тела, противоположному воротничку; резервуар, размещенный внутри тела, в котором резервуар включает вмещающий активное вещество материал. Воротничок выполнен с возможностью продолжаться радиально наружу от первого конца тела, так что часть воротничка выдается за пределы и выходит из слезного канала после вставки пробки в слезный канал. Воротничок имеет одно отверстие в нем. Фиксатор имеет геометрию, представляющую сочетание конуса и формы С-образной шайбы над конусом. Тело является непроницаемым для активного вещества. Причем фиксатор и воротничок смещены относительно поперечной оси тела. 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр., 1 табл.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к устройствам, предназначенным для доставки веществ в один или несколько органов, а именно в глаз, нос и горло. Более конкретно, изобретение относится к пробкам слезного канала, предназначенным для доставки по меньшей мере одного активного вещества.
Человеческие слезы секретируются слезными железами и стекают по поверхности глаза в поверхностное депо, так называемое слезное озеро, расположенное во внутреннем углу глаза в месте смыкания век. Оттуда слезы стекают через маленькие отверстия в верхнем и нижнем веках - верхнюю слезную точку и нижнюю слезную точку соответственно. Из верхней и нижней слезных точек слезы попадают соответственно в верхний и нижний слезные каналы, ведущие в слезный мешок. Слезный мешок - верхняя расширенная часть носослезного протока, по которой слезы попадают в полость носа. Таким образом, активные вещества могут доставляться в полость носа и горла через слезные каналы, которые ведут в носослезный проток.
Активные препараты часто вводят в глаза для лечения глазных заболеваний и нарушений. К традиционным способам доставки активных препаратов в глаз относится местное нанесение на поверхность глаза. Способ местного нанесения идеально подходит для глаза, так как активные препараты, имеющие соответствующий состав, способны проникать сквозь роговицу, конъюнктиву или склеру и обеспечивать терапевтические концентрации внутри глаза. Активные вещества для лечения глазных заболеваний могут быть предназначены для перорального или инъекционного введения, однако такие пути введения имеют ряд недостатков, так, при пероральном введении активное вещество попадает в глаз в слишком низкой концентрации, чтобы обеспечить желаемое фармакологическое действие, кроме того, использование таких препаратов осложнено серьезными общими побочными действиями, а инъекция может вызвать инфицирование, дискомфорт, кровотечение или повреждение глазного яблока.
Большинство активных веществ, предназначенных для глаз, в настоящее время применяется местно, в виде глазных капель. Этот метод эффективен в некоторых ситуациях, но является неэкономным. При попадании в глаз капля жидкости переполняет конъюнктивальный мешок - полость между поверхностью глаза и веками, при этом значительная часть капли вытекает через край века на щеку. Кроме того, большая часть капли, оставшаяся на поверхности глаза, стекает в слезный канал, при этом концентрация лекарственного препарата существенно снижается.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте изобретения пробка слезного канала имеет первый конец, второй конец и боковую поверхность между двумя концами, а также резервуар, размещенный в теле пробки для слезной точки, при этом резервуар имеет по меньшей мере одно отверстие и включает материал, содержащий активное вещество, при этом по меньшей мере одно активное вещество присутствует в составе материала, а второй конец пробки представляет собой фиксатор конусообразной формы.
В другом аспекте изобретения пробка слезного канала имеет конусообразный фиксатор, смещенный относительно центральной оси тела пробки.
В еще одном аспекте изобретения фиксатор пробки слезного канала представляет собой круговой прямой цилиндрический конус. В еще одном аспекте фиксатор представляет собой эллиптический цилиндрический конус. В другом аспекте изобретения фиксатор представляет собой круговой наклонный цилиндрический конус. В еще одном аспекте фиксатор представляет собой эллиптический наклонный цилиндрический конус.
В еще одном аспекте изобретения конусообразная часть фиксатора пробки слезного канала имеет следующие размеры: основание - от 1,0 до 1,5 мм, высота - от 0,3 до 1,0 мм, радиус - от 0,4 до 0,85 мм и ось - от 0 до 0,50 мм.
В другом аспекте изобретения пробка слезного канала содержит активное вещество.
В еще одном аспекте изобретения после введения в ткань человека пробка воздействует на указанную ткань с силой трения, равной от 0,1 до 0,25 Н.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фиг.1 представлен вид в поперечном сечении пробки слезного канала, имеющей, в соответствии с принципами настоящего изобретения, тело 1 с расширенным сегментом 4 и резервуаром 2 внутри тела 1, содержащим полимерный материал (не показан), в состав которого входит активное вещество (не показано). Резервуар 2 имеет отверстие 3, через которое выделяется активное вещество.
На фиг.2 - трехмерное изображение пробки слезного канала представлено в двумерной проекции. Пробка имеет тело 90 с расширенным сегментом 92, резервуар 95 внутри тела 90, содержащий полимерный материал 91, в состав которого входит активное вещество 98, и воротничок 94. Резервуар 95 имеет отверстие 93, через которое выделяется активное вещество 98.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пробки слезного канала, описанные в настоящем документе, могут использоваться для доставки активных веществ в один или оба носослезных протока и в слезную жидкость глаза. В одном варианте осуществления изобретения пробки слезного канала включают, по существу состоят из, и состоят из тела, имеющего первый конец и второй конец, боковой поверхности, расположенной между двумя концами, резервуар, размещенный внутри тела, при этом резервуар включает, по существу имеет, и имеет по меньшей мере одно отверстие, а также состоит из материала, содержащего, по существу содержащего, и состоящего по меньшей мере из одного активного вещества, при этом тело является непроницаемым для активного вещества.
Как показано на фиг.1, тело пробки слезного канала 1 имеет резервуар 2, который включает по меньшей мере одно отверстие 3. Активное вещество (не показано) высвобождается через отверстие 3, например, при растворении, распаде материала, предпочтительно полимера, содержащего активное вещество, или в результате диффузии или высвобождения активного вещества из материала, ассоциированного, пропитанного или иным образом связанного с активным веществом, в зависимости от природы материала. Отверстие, через которое активное вещество высвобождается из пробки, может располагаться на первом конце, на втором конце или на обоих - на первом и втором - концах тела пробки или вдоль его боковой поверхности. В предпочтительном варианте осуществления отверстие предусмотрено на одном или на обоих - на первом и втором - концах. В некоторых вариантах осуществления изобретения, например, как показано на фиг.1, пробка слезного канала имеет расширенный сегмент или фиксатор 4 тела 1, форма и размер которого позволяют зафиксировать пробку в слезном канале.
Для доставки активного вещества в слезную жидкость глаза пробка слезного канала вводится в полость слезного канала, и активное вещество выделяется в слезную жидкость глаза. Как показано на фиг.2, для доставки в слезную жидкость на теле 90 пробки слезного канала в предпочтительном варианте предусмотрен воротничок 94. При введении пробки слезного канала в слезный канал воротничок 94 остается снаружи слезного канала. Для доставки активного вещества в носослезный проток пробка слезного канала вводится, предпочтительно как можно глубже, в слезный канал, и активное вещество выделяется в носослезный проток.
В настоящем документе термин «пробка слезного канала» означает устройство, размеры и форма которого позволяют вводить его в нижний или верхний слезный канал глаза через нижнюю или верхнюю слезную точку.
В настоящем документе термин «активное вещество» означает вещество, способное оказывать лечебное действие, ингибировать или предотвращать патологическое изменение или болезнь. Примерами активных веществ могут являться, помимо прочего, фармацевтические или нутрицевтические препараты. Предпочтительные активные вещества способны оказывать лечебное действие, ингибировать или предотвращать патологическое изменение или заболевание глаз, носа и горла.
В рамках настоящего документа фраза «материал, по меньшей мере частично растворимый в воде» относится к материалу, обладающему достаточным уровнем растворимости в воде, то есть при взаимодействии материала с водной средой происходит его заметное растворение.
В рамках настоящего документа фраза «рассасывающийся материал» относится к материалу, способному к явному разложению при взаимодействии с биологически активными веществами, наличие которых характерно для млекопитающих.
В рамках настоящего документа фраза «материал, не растворимый в воде» относится к материалу, который в значительной степени не растворяется при взаимодействии с водой.
В рамках настоящего документа фраза «нерассасывающийся материал» относится к материалу, который в значительной степени не разлагается при взаимодействии с биологически активными веществами, наличие которых характерно для млекопитающих.
В рамках настоящего документа фраза «тело, непроницаемое для активного вещества» относится к телу, пропускающему лишь незначительное количество активного вещества.
В рамках настоящего документа термин «полимерный материал» означает материал, состоящий из одного или нескольких типов полимеров, и способный вмещать и высвобождать по меньшей мере одно активное вещество, например, при растворении или разложении полимеров, в результате диффузии активного вещества из полимеров или в случае использования пролекарства, где активное вещество прикрепляется к полимеру, а затем высвобождается, отщепляясь от материала.
В настоящем документе термин «отверстие» означает отверстие в теле пробки слезного канала, размер и форма которого позволяют активному веществу проходить через него. Предпочтительно отверстие пропускает только активное вещество. Отверстие может быть покрыто мембраной, сеткой, решеткой или оно может не иметь покрытия. Мембрана, сетка или решетка могут быть выполнены из пористого, полупористого, проницаемого, полупроницаемого и биоразлагаемого материала.
В рамках настоящего документа термин «гибкий материал» означает материал, не являющийся жестким и по существу повторяющий форму поверхности объекта, с которым контактирует материал.
В рамках настоящего документа фраза «резервуар и тело имеют общие границы» означает, что резервуар по существу образует тело. Воротничок прикрепляется к телу, если резервуар и тело имеют общие границы, но при этом воротничок не является частью тела.
В рамках настоящего документа фраза «повторно заполненный активным веществом» относится к добавлению обнаружимого количества активного вещества в резервуар пробки слезного канала.
Настоящее изобретение охватывает пробки слезных каналов, используемые для доставки активных веществ в слезную жидкость глаза и(или) в носослезный проток. Пробки слезных каналов предпочтительно вводятся в нижний слезный канал, в верхний слезный канал или в оба - нижний и верхний - слезных канала. Для доставки активных веществ в слезную жидкость глаза пробки слезных каналов предпочтительно имеют воротничок, размещенный на одном конце тела пробки. Воротничок представляет собой часть пробки слезного канала, расходящуюся радиально кнаружи от одного конца пробки в достаточной степени и имеющую форму и размер, позволяющие по меньшей мере части воротничка выдаваться за пределы и выходить из слезного канала после вставки пробки в слезный канал. Как правило, воротничок выдается за границы корпуса пробки на величину приблизительно от 0,2 до 1 мм. Часть пробки без воротничка вводится в один из слезных каналов - верхний или нижний. Как показано на фиг.2, расширенный сегмент 92 и тело 90 вводятся в одну из слезных точек, а воротничок 94 остается снаружи слезного канала, препятствуя соскальзыванию пробки слезного канала в нижний слезный канал. Таким образом, пробка слезного канала и слезная жидкость глаза продолжают взаимодействовать.
Если пробки слезных каналов используются для доставки активного вещества в носослезный проток, то пробки слезных каналов могут не иметь воротничков и могут вставляться достаточно глубоко в один или оба слезных канала. Таким образом, активное вещество, высвобождаясь, попадает в слезный мешок.
Пробки слезных каналов, составляющие предмет настоящего изобретения, имеют различные характеристики и преимущества. Например, некоторые пробки имеют тело с первым концом и вторым концом и боковой поверхностью, расположенной между этими двумя концами. Наружный диаметр боковой поверхности предпочтительно должен иметь преимущественно круглую форму, и, следовательно, корпус должен предпочтительно иметь форму цилиндра. На фиг.1 показано, что фиксатор 4 присоединен к концу тела пробки, противоположному воротничку 5. Такой фиксатор имеет одну или несколько поверхностей, контактирующих с тканью, в которую вводится пробка. Таким образом, повышается вероятность того, что пробка после введения останется на месте. Фиксатор 4 представляет собой конус, предпочтительно прямой круговой конус, вершина которого направлена от тела 1. Фиксатор также может иметь форму наклонного кругового конуса или прямого или наклонного эллиптического конуса. Предпочтительно фиксатор 4 выступает за пределы конца тела пробки на расстояние приблизительно от 0 до 0,4 мм, наиболее предпочтительно - на расстояние приблизительно от 0 до 0,1 мм. Геометрия фиксатора 4 может включать сочетание конуса и другой формы, такой как форма С-образной шайбы над конусом. При использовании такой конструкции часть в форме шайбы (диаметр шайбы цилиндра больше, чем диаметр тела) над конической частью фиксатора может выступать за пределы основания конической части на 0,26-1,09 мм. Фиксатор может быть зафиксирован при помощи клея, сварки, адгезива или любого другого традиционного способа, но в наиболее предпочтительном варианте фиксатор изготавливается в процессе формования. Например, он может быть сформирован непосредственно в процессе литья или из дополнительного наносимого слоя. Предпочтительные размеры конусообразной части, составляющей часть фиксатора (в случае комбинированной геометрии) или весь фиксатор полностью, приведены ниже: основание составляет от 1,0 до 1,5 мм, высота - от 0,3 до 1,0 мм, радиус - от 0,4 до 0,85 мм и ось - от 0 до 0,50 мм. В наиболее предпочтительном варианте фиксатор смещен относительно поперечной оси тела на 0,20 мм. Предпочтительно значение смещения составляет от 0,085 до 0,130 мм относительно центра основания конуса или фиксатор (или до 58% расстояния от центра до периметра основания конуса). Воротничок 6 также может быть смещен относительно этой оси. Часть боковой поверхности некоторых пробок слезных каналов должна предпочтительно иметь внешний диаметр, превышающий внешний диаметр остальной части боковой поверхности. Как показано на фиг.2, расширенная часть 92 боковой поверхности позволяет пробкам слезных каналов закрепиться или зафиксироваться в слезных каналах. Расширенная часть может иметь любой размер или форму и может присутствовать на любой части боковой поверхности при условии, что расширенная часть по меньшей мере частично способствует фиксации пробки в слезном канале. Предпочтительно расширенная часть размещается на конце пробки. Удобно придавать расширенной части форму перевернутого треугольника с уплощенной вершиной, как показано на фиг.2. Также расширенная часть может быть незаостренной, с закругленным концом, или может иметь форму конуса с закругленной вершиной. Специалисту в данной области будет очевидно, что могут использоваться любые, самые разные формы.
Тело 90 пробок слезного канала, составляющих предмет настоящего изобретения, может иметь любую форму и размер. Предпочтительно, чтобы тело имело форму вытянутого цилиндра. Размер тела составляет приблизительно от 0,8 до 5 мм в длину, предпочтительно - приблизительно от 1,2 до 2,5 мм в длину. Ширина тела составляет приблизительно от 0,2 до 3 мм, предпочтительно - приблизительно от 0,3 до 1,5 мм.
Тело пробки может быть полностью или частично прозрачным или непрозрачным. При необходимости тело может содержать краситель или пигмент, повышающий заметность пробки, вставленной в канал.
Тело пробок, составляющих предмет настоящего изобретения, может быть изготовлено из любого биологически совместимого материала, включая, помимо прочего, силикон, смеси силиконов, сополимеры силиконов, например, гидрофильных мономеров полигидроксиэтилметакрилата (пГЭМА), полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона и глицерина, и силиконовых гидрогелевых полимеров, например, таких как описаны в патентах США №5962548, 6020445, 6099852, 6367929 и 6822016, содержание которых полностью включено в настоящий документ путем ссылки. Другие подходящие для этих целей биосовместимые материалы включают, помимо прочего, например, полиуретан, полиметилметакрилат, поли(этиленгликоль), поли(этиленоксид), поли(пропиленгликоль), поли(виниловый спирт), поли(гидроксиэтилметакрилат), поли(винилпирролидон) (ПВП), полиакриловая кислота, поли(этилоксазолин), поли(диметилакриламид), фосфолипиды, такие как, например, производные фосфорилхолина, полисульфобетаины, эфиры акриловой кислоты, полисахариды и углеводы, такие как, например, гиалуроновая кислота, декстран, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, геллановая камедь, гуаровая камедь, гепарансульфат, хондроитинсульфат, гепарин и альгинат; белки, такие как, например, желатин, коллаген, альбумин и овальбумин, полиаминокислоты, фторированные полимеры, такие как, например, политетрафторэтилен (ПТФЭ), поливинилиденфторид (ПВДФ) и тефлон, полипропилен, полиэтилен, нейлон, поли/этилвинилацетат (ЭВА), поли/капролактон и поли/этиленвиниловый спирт (ЭВС).
Пробка может иметь покрытие на всей поверхности или на части поверхности. Покрытие может обеспечивать одно или несколько свойств из следующего списка: смазывающее свойство для удобства вставки, мукоадгезивные свойства для повышения совместимости с тканью и текстуру для удобства фиксации пробки внутри канала. Примеры подходящих для этих целей покрытий, помимо прочего, включают следующие: желатин, коллаген, гидроксиэтилметакрилат, ПВП, ПЭГ, гепарин, хондроитинсульфат, гиалуроновая кислота, синтетические и натуральные белки и полисахариды, тиомеры, тиолированные производные полиакриловой кислоты и хитозана, полиакриловая кислота, карбоксиметилцеллюлоза и т.п., а также их комбинации.
Некоторые варианты осуществления пробки, составляющей предмет настоящего изобретения, имеют тело, изготовленное из гибкого материала, повторяющего форму, с которой он контактирует. В альтернативном варианте пробка может иметь воротничок, изготовленный из менее гибкого материала, чем материал тела пробки или материал, повторяющий форму, с которой он контактирует. Когда пробка, имеющая и гибкое тело, и менее гибкий воротничок, вставляется в слезный канал, воротничок располагается на внешней поверхности устья слезного канала, а корпус пробки принимает форму слезного канала. Резервуар и корпус такой пробки слезного канала предпочтительно должны примыкать друг к другу. То есть резервуар такой пробки должен предпочтительно составлять все тело пробки, за исключением воротничка.
В тех вариантах осуществления, в которых используется гибкое тело и(или) воротничок, гибкое тело и гибкий воротничок могут быть изготовлены из материалов, к которым относятся, помимо прочего, нейлон, полиэтилен терефталат (ПЭТ), полибутилен терефталат (ПБТ), полиэтилен, полиуретан, силикон, ПТФЭ, ПВДФ и полиолефины. Пробки слезного канала, изготавливаемые из нейлона, ПЭТ, ПБТ, полиэтилена, ПВДФ или полиолефинов, как правило, производятся, помимо прочего, путем экструзии, литьевого прессования или горячего формования. Пробки слезного канала, изготавливаемые из латекса, полиуретана, силикона или ПТФЭ, как правило, производятся путем отливки из раствора.
Пробки, составляющие предмет настоящего изобретения, имеют внутри тела резервуар, и этот резервуар содержит вмещающий активное вещество материал. В качестве такого материала может использоваться любой материал, совместимый с активным веществом или веществами, доставляемыми при помощи пробки, и способный обеспечивать высвобождение активного вещества желаемым образом, например, путем растворения или разложения материала или диффузии активного вещества из материала. В качестве материала, вмещающего активное вещество, может использоваться множество материалов, включая, помимо прочего, полимерные материалы, как природные, так и синтетические, неполимерные материалы, включая, помимо прочего, стекло и клеи, органические материалы, неорганические материалы, включая, помимо прочего, пористую керамику, липиды, воск и т.п., а также их комбинации. Предпочтительно материал, вмещающий активное вещество, является полимерным материалом, в котором депонировано, диспергировано или иным образом интегрировано по меньшей мере одно активное вещество. Тело пробки предпочтительно не пропускает активное вещество, а резервуар имеет по меньшей мере одно отверстие, через которое выделяется активное вещество.
Тело пробки имеет одно или несколько сообщающихся с резервуаром отверстий, которые размещены на первом конце, как показано на фиг.2, на втором конце (не показано) или в другом месте на теле пробки. В некоторых вариантах осуществления изобретения при введении в слезные каналы таких пробок, у которых отверстия находятся на конце, обращенном к поверхности глаза, активное вещество, высвобождаясь, поступает в слезную жидкость глаза. В альтернативном варианте, если в пробке имеется отверстие на конце, обращенном к носослезному протоку, активное вещество, высвобождаясь, поступает в носослезный проток. В тех вариантах осуществления изобретения, в которых пробка имеет отверстие на конце, обращенном к поверхности глаза, и еще одно отверстие, обращенное к носослезному протоку, активное вещество, высвобождаясь, поступает в слезную жидкость глаза и в носослезный проток. Что касается пробок слезных каналов с воротничком, отверстие в таких пробках предпочтительно размещается внутри воротничка, предпочтительно в центральной части воротничка. При введении таких пробок в слезные каналы отверстие обращено к поверхности глаза, и активное вещество, высвобождаясь, поступает в слезную жидкость глаза.
Размер отверстия составляет приблизительно от 0,05 до 2,5 мм, предпочтительно - приблизительно от 0,15 до 0,8 мм. Вместо одного большого отверстия в одном месте можно использовать много маленьких отверстий.
Способы изготовления пробок слезных каналов, используемых в рамках изобретения, хорошо известны в данной области техники. Как правило, пробки производятся методами литья под давлением, литья без давления, трансферного формования и т.п. Предпочтительно, чтобы резервуар заполнялся по меньшей мере одним активным веществом и(или) вмещающим активное вещество материалом после изготовления пробки. Кроме того, с активным веществом или с его сочетанием с полимерным материалом могут смешиваться один или более наполнителей.
В зависимости от выбранного материала, вмещающего активное вещество, активное вещество может высвобождаться из материала практически немедленно, или активное вещество может высвобождаться непрерывно в течение требуемого периода времени. Например, допускается использование полимерного материала, состоящего из одного или нескольких полимеров, по меньшей мере частично растворимых в воде. При взаимодействии с водной средой слезного канала или слезной жидкостью такой полимерный материал предпочтительно растворяется и по мере растворения выделяет активное вещество. Как правило, растворимость в воде одного или нескольких полимеров, из которых изготовлен полимерный материал, прямо пропорциональна скорости растворения этого материала. Подходящие для этих целей полимеры, по меньшей мере частично растворимые в воде, включают, помимо прочего, следующие: поли(этиленгликоль), поли(этиленоксид), поли(пропиленгликоль), поли(виниловый спирт), поли(гидроксиэтилметакрилат), поли(винилпирролидон), полиакриловую кислоту, поли(этилоксазолин), поли(диметилакриламид), фосфолипиды, например, производные фосфорилхолина, полисульфобетаины, акриловые эфиры, полисахариды и углеводы, такие как, например, гиалуроновая кислота, декстран, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, геллановая камедь, гуаровая камедь, гепарансульфат, хондроитинсульфат, гепарин и альгинат, белки, включая, помимо прочего, желатин, коллаген, альбумин и овальбумин и полиаминокислоты. Полимерные материалы из этого списка, как правило, могут быть сополимеризованы или смешаны с гидрофобными полимерами и(или) мономерами.
В альтернативном варианте допускается использование неполимерного материала, включая, помимо прочего, липиды, воск или неорганический материал. Подходящими для этих целей неполимерными материалами, помимо прочего, являются: ланолин, парафин, сорбаты, лецитин, витамины A, D и Е, глицерин, сорбитол, маннитол, стеараты, жирные кислоты, лютеин, зеаксантин, таурин, глутатион и т.п.
В альтернативном варианте в качестве материала, вмещающего активное вещество, может использоваться один или несколько рассасывающихся полимеров, подверженных частичному или полному химическому разложению при взаимодействии, например, с биологически активными веществами, наличие которых характерно для млекопитающих. Рассасывающиеся материалы предпочтительно гидролизуются в условиях in vivo. Биологическое разложение может происходить медленнее, чем растворение, таким образом, если требуется медленное, более продолжительное высвобождение активного вещества, материал может быть изготовлен из одного или нескольких рассасывающихся полимеров.
К подходящим для этих целей рассасывающимся полимерам, помимо прочего, относятся полимеры и олигомеры гликолида, лактида, лактонов и других гидроксикислот, а также другие биологически разлагаемые полимеры, образующие материалы, нетоксичные или присутствующие в организме в качестве нормальных метаболитов. Предпочтительными поли(альфа-гидроксикислотами) являются поли(гликолевая кислота), поли(2-диоксанон); поли(DL-молочная кислота) и поли(L-молочная кислота). К другим используемым полимерам относятся поли(аминокислоты), поликарбонаты, поли(ангидриды), поли(ортоэфиры), поли(фосфазины) и поли(фосфоэфиры). Кроме того, допускается использование полилактонов, включая, помимо прочего, поли(эпсилон-капролактон), поли(дельта-капролактон), поли(дельта-валеролактон) и поли(гамма-бутиролактон), а также хитозан, альгинаты, коллаген и желатин. В некоторых аспектах изобретения полимерный материал, вмещающий активное вещество, может включать смесь одного или нескольких растворимых и биологически разлагаемых полимеров.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения материал, вмещающий активное вещество, представляет собой полимерный материал, связанный по меньшей мере с одним активным веществом и образующий волокно или волокнистые структуры, размеры которых по существу соответствуют размерам резервуара либо меньше этих размеров, и одно или несколько волокон или волокнистых структур вводится в резервуар через отверстие в теле пробки. Волокна или волокнистые структуры могут иметь размер и форму, подходящие для введения в отверстие, и составляют от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мм в длину и от приблизительно 0,05 до приблизительно 2 мм в диаметре. Если используется только одно волокно или волокнистая структура, предпочтительно, чтобы размеры волокна были такими, чтобы волокно плотно помещалось в резервуаре и оставалось в резервуаре во время нахождения пробки в слезном канале пациента. Таким образом, в зависимости от формы резервуара волокна могут быть симметричными или несимметричными. Внутренние стенки резервуара могут быть в существенной степени гладкими или могут иметь приспособления для обеспечения нахождения волокон внутри резервуара, включая, помимо прочего, канавки, зубцы, неровности и т.п. на внутренних стенках.
В альтернативном варианте сначала формируется волокно, содержащее активное вещество или вещества, а пробка отливается вокруг волокна. Еще в одном альтернативном варианте волокно и активное вещество вводятся дозами или нанодозами в резервуар пробки в виде расплава, а затем застывают. В другом альтернативном варианте полимер и активное вещество вводятся в виде раствора. Раствор может содержать мономеры, преполимеры и т.п., способные связываться друг с другом под влиянием излучения, оксилительно-восстановительных реакций или температурной радикальной полимеризации. В еще одном альтернативном варианте волокно может быть просто пропитано активным веществом перед введением в резервуар пробки или после этого, или пробка из силикона или ЭВА может быть прошита волокном.
В предпочтительном варианте волокно или волокнистые структуры состоят из полимерного материала, более предпочтительно - из полимерного материала, такого как поликапролактон, еще более предпочтительным является поли(эпсилон-капролактон) и этиленвинилацетат молекулярной массой приблизительно от 10000 до 800000. От приблизительно 0 до приблизительно 100 процентов по весу поликапролактона и от приблизительно 100 до приблизительно 0 процентов по весу этиленвинилацетата используются, исходя из общего веса полимерного материала, предпочтительно использование поликапролактона и этиленвинилацетата в соотношении приблизительно 50/50%. Предпочтительно, чтобы используемый полимерный материал имел чистоту более приблизительно 99%, а используемый активный препарат - более приблизительно 97%. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что при компаундировании условий, при которых выполняется компаундирование, в первую очередь учитывают свойства активного вещества, чтобы не допустить разложения активных веществ в ходе технологического процесса. Предпочтительно, чтобы поликапролактон и этиленвинилацетат соединялись с требуемым количеством активного вещества или веществ и смешивались в микромасштабе, после чего формирование волокна осуществлялось экструзией. После этого выполняется нарезка волокон желаемой длины, а затем волокна вводятся в резервуар через одно или несколько отверстий в теле пробки.
Количество активного вещества, используемого в пробках, составляющих предмет настоящего изобретения, будет зависеть от выбранного активного вещества или веществ, от дозы, которую нужно доставить с помощью пробки, желательной скорости высвобождения и от температур плавления активного вещества и вмещающего активное вещество материала. Предпочтительно, чтобы применялось терапевтически активное количество, эффективное для получения требуемого лечебного, ингибиторного или профилактического действия. Как правило, можно использовать активные вещества в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 8000 мкг.
В некоторых аспектах настоящего изобретения предусмотрено, что резервуар можно повторно заполнять материалом после того, как практически весь вмещающий активное вещество материал растворится или распадется, а активное вещество будет высвобождено. Например, новый материал, содержащий активное вещество, может быть таким же, как и предыдущий полимерный материал, или отличаться от него. Он может содержать по меньшей мере одно активное вещество, такое же как и предыдущее активное вещество, или отличающееся от него. Некоторые пробки слезных каналов, используемые для конкретных целей, предпочтительно повторно заполняются материалом, при этом пробки слезных каналов остаются внутри слезных каналов, тогда как другие пробки слезных каналов, как правило, извлекаются из слезных каналов, затем добавляется новый материал, после чего пробки повторно вводятся в слезные каналы.
При соединении материала, вмещающего активное вещество, с активным веществом материал также может содержать один или несколько материалов, не растворимых в воде и не подверженных биологическому разложению, из которых может диффундировать активное вещество. Например, если материал представляет собой полимерный материал, то он может состоять из одного или нескольких полимеров, не растворимых в воде и не подверженных биологическому разложению. Подходящими для этих целей полимерами, помимо прочего, являются: поперечно-сшитые полимеры, такие как, например, поперечно-сшитые поли(этиленгликоль), поли(этиленоксид), поли(пропиленгликоль), поли(виниловый спирт), поли(гидроксиэтилметакрилат), поли(винилпирролидон), полиакриловая кислота, поли(этилоксазолин) и поли(диметилакриламид). Такие полимеры могут быть сополимеризованы или смешаны с гидрофобными полимерами и(или) мономерами. Дополнительными полимерами, не растворимыми в воде и не подверженными биологическому разложению, помимо прочего, являются: силикон, силиконовые смеси, сополимеры силикона, включая, помимо прочего, гидрофильные мономеры пГЭМА, полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона и глицерина, силиконовые гидрогелевые полимеры, например, описанные в патентах США №№5962548, 6020445, 6099852, 6367929 и 6822016, содержание которых полностью включено в настоящий документ путем ссылки, фосфолипиды, например, производные фосфорилхолина, полисульфобетаины, полисахариды и углеводы, такие как, например, гиалуроновая кислота, декстран, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, геллановая камедь, гуаровая камедь, гепарансульфат, хондроитинсульфат и гепарин, белки, включая, помимо прочего, альбумин и овальбумин, полиаминокислоты, фторированные полимеры, включая, помимо прочего, ПТФЭ, ПВДФ и тефлон, полипропилен, полиэтилен, нейлон и ЭВА. Дополнительные примеры подходящих для этих целей полимеров, не растворимых в воде и(или) не подверженных биологическому разложению, включают, помимо прочего, силиконы, полиуретаны, цианоакрилаты и полиакриловую кислоту.
Пробки, описанные в настоящем документе, могут использоваться для доставки различных активных веществ с целью достижения одной или нескольких целей: лечение, торможение развития и предотвращение различных заболеваний, аллергических реакций и нарушений. Каждая пробка может использоваться для доставки по меньшей мере одного активного вещества. Ее можно применять для доставки активных веществ разных типов. Например, пробки слезных каналов могут использоваться для доставки алкафтадина, азеластина гидрохлорида, эмедастина дифумерата, эпинастина гидрохлорида, кетотифена фумерата, левокабастина гидрохлорида, олопатадина гидрохлорида, фенирамина малеата и антазолина фосфата для достижения одной или нескольких целей: лечение, торможение развития и предотвращение аллергических реакций. Пробки слезных каналов могут использоваться для доставки стабилизаторов тучных клеток, таких как кромолин натрия, йодоксамин трометамина, недокромил натрия и пермироласт калия.
После того как пробка заполняется активным веществом, пробку стерилизуют любым подходящим для этих целей способом, включая, помимо прочего, обработку этиленоксидом, автоклавирование, радиационное облучение и т.п., а также сочетаниями этих способов. Предпочтительно, чтобы стерилизация производилась путем обработки гамма-излучением или этиленоксидом.
Пробки могут применяться для доставки мидриатических и циклоплегических средств, включая, помимо прочего, атропин сульфат, гоматропин, скополамин гидробромид, циклопентолат гидрохлорид, тропикамид и фенилэфрин гидрохлорид. Пробки слезных каналов могут применяться для доставки офтальмологических красителей, включая, помимо прочего, бенгальский розовый, лиссаминовый зеленый, индоцианиновый зеленый, флуорексон и флуоресцеин.
Пробки слезных каналов могут использоваться для доставки кортикостероидов, включая, помимо прочего, дексаметазона натрия фосфат, дексаметазон, фторометалон, фторометалона ацетат, лотепреднола этабонат, преднизолона ацетат, преднизолона натрия фосфат, медризон, римексолон и флуоцинолона ацетонид. Пробки слезных каналов могут использоваться для доставки нестероидных противовоспалительных средств, включая, помимо прочего, натрий-флурбипрофен, супрофен, натрий-диклофенак, кеторолак трометамин, циклоспорин, рапамицин метотрексат, азатиоприн и бромокриптин.
Пробки слезных каналов могут использоваться для доставки противоинфекционных веществ, включая, помимо прочего, тобрамицин, моксифлоксацин, офлоксацин, гатифлоксацин, ципрофлоксацин, гентамицин, сульфизоксазола диоламин, сульфацетамид натрия, неомицин, пропанидин, хлоргексадин, ПГМБ, ванкомицин, полимиксин В, амикацин, норфлоксацин, левофлоксацин, сульфисоксазола диоламин, натрия сульфацетомид тетрациклин, доксициклин, диклоксациллин, цефалексин, амоксициллин/клавуланат, цефтриаксон, цефиксим, эритромицин, офлоксацин, азитромицин, гентамицин, сульфадиазин и пириметамин.
Пробки слезных каналов могут использоваться для доставки препаратов для достижения одной или нескольких целей: лечение, торможение развития или профилактика глаукомы, включая, помимо прочего, эпинефрины, среди которых, например: дипивефрин; альфа-2 адренергеческие рецепторы, например, помимо прочего, апроклонидин и примонидин, бетаблокаторы, включая, помимо прочего, бетаксолол, картеолол, левобунолол, метипранолол и тимолол, мистические препараты прямого действия, включая, например, карбахол и пилокарпин; ингибиторы холинэстеразы, включая, помимо прочего, физостигмин и эхотиофат; ингибиторы карбоангидразы, включая, например, ацетазоламид, бринзоламид, дорзоламид и метазоламид, простагландины и простамиды, включая, помимо прочего, латанопрост, биматопрост, уравопрост и унопростон цидофовир.
Пробки слезных каналов могут использоваться для доставки противовирусных средств, включая, помимо прочего, фомивирсен натрий, фоскарнет натрий, ганцикловир натрий, валцикловира гидрохлорид, трифлуридин, ацикловир и фамцикловир. Пробки слезных каналов могут использоваться для доставки местных анестетиков, включая, помимо прочего, тетрациклина гидрохлорид, пропаракаина гидрохлорид, пропаракаина гидрохлорид и флуоресцин натрий, беноксинат и флуоресцин натрий, беноксинат и двунатриевый флуорексон. Пробки слезных каналов могут использоваться для доставки противогрибковых средств, включая, например, флуконазол, флуцитозин, амфотерицин В, итраконазол, натамицин и кетоконазол.
Пробки слезных каналов могут использоваться для доставки анальгетиков, включая, помимо прочего, ацетаминофен и кодеин, ацетаминофен и гидрокодон, ацетаминофен, кеторолак, ибупрофен и трамадол. Пробки слезных каналов могут использоваться для доставки сосудосуживающих средств, включая, помимо прочего, эфедрина гидрохлорид, нафазолина гидрохлорид, фенилэфрина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид и оксиметазолин. Наконец, пробки слезных каналов могут использоваться для доставки витаминов, антиоксидантов и нутрицевтических веществ, включая, помимо прочего, витамины A, D и Е, лютеин, таурин, глутатион, зеаксантин, жирные кислоты и т.д.
В состав активных средств, доставляемых пробками слезных каналов, могут входить наполнители, включая, помимо прочего, синтетические и природные полимеры, включая, например, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, ПАК (полиакриловую кислоту), гидроксиметилцеллюлозу, глицерин, гипромеллозу, поливинилпирролидон, карбопол, пропиленгликоль, гидроксипропилпроизводное гуаровой камеди, глюкам-20, гидроксипропилцеллюлозу, сорбитол, декстрозу, полисорбат, маннитол, декстран, модифицированные полисахариды и камеди, фосфолипиды и сульфобетаины.
Для разъяснения сути изобретения приведены следующие примеры, не ограничивающие изобретение.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
От 0,35 до 0,75 мг двухкомпонентной смеси силиконового каучука, сшивающих полимеров и катализатора (производитель Wacker Silicones, Адриан, штат Мичиган, США) отлиты под давлением для получения пробки слезного канала, как показано на фиг.2. Размеры пробки: общая длина - 1,85 мм, длина тела пробки - 1,00 мм, диаметр или радиус фланца и наконечника - 1,2 мм, смещение относительно центральной оси - от 5 до 15 мкм, имеется от 2 до 5 нитей резьбы с внутренним диаметром расточки, равным приблизительно 0,4 мм.
Усилия введения и извлечения приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||
| Обычная пробка | Пробка с конусообразной головкой | |
| Усилие введения (N) | 0,22 | 0,18 |
| Время (c) | 8 | 9 |
| Усилие извлечения (N) | 0,17 | 0,12 |
| Время (c) | 14 | 17 |
1. Пробка слезного канала, содержащая: по существу цилиндрическое тело, имеющее первый конец, второй конец, и воротничок на первом конце тела, причем воротничок выполнен с возможностью продолжаться радиально наружу от первого конца тела, так что по меньшей мере часть воротничка выдается за пределы и выходит из слезного канала после вставки пробки в слезный канал, причем воротничок имеет по меньшей мере одно отверстие в нем;
фиксатор, присоединенный ко второму концу тела, противоположному воротничку, причем фиксатор имеет геометрию, которая представляет собой сочетание конуса и формы С-образной шайбы над конусом;
резервуар, размещенный внутри тела, в котором резервуар включает вмещающий активное вещество материал, содержащий по меньшей мере одно активное вещество; при этом тело является непроницаемым для активного вещества;
причем фиксатор смещен относительно поперечной оси тела, и воротничок смещен относительно поперечной оси тела.
2. Пробка слезного канала по п.1, в которой фиксатор представляет собой круговой прямой цилиндрический конус.
3. Пробка слезного канала по п.1, в которой фиксатор представляет собой эллиптический цилиндрический конус.
4. Пробка слезного канала по п.1, в которой фиксатор представляет собой круговой наклонный цилиндрический конус.
5. Пробка слезного канала по п.1, в которой фиксатор представляет собой эллиптический наклонный цилиндрический конус.
6. Пробка слезного канала по п.1, в которой фиксатор имеет основание от 1,0 до 1,5 мм.
7. Пробка слезного канала по п.1, в которой фиксатор имеет высоту от 0,3 до 1,0 мм.
8. Пробка слезного канала по п.1, в которой фиксатор имеет радиус от 0,4 до 0,85 мм.
9. Пробка слезного канала по п.1, в которой фиксатор имеет ось от 0 до 0,50 мм.
10. Пробка слезного канала по п.1, в которой фиксатор имеет основание от 1,0 до 1,5 мм, высоту от 0,3 до 1,0 мм, радиус от 0,4 до 0,85 мм и ось от 0 до 0,50 мм.
11. Пробка слезного канала по п.1, в которой после введения в ткань человека пробка воздействует на указанную ткань с силой трения, равной от 0,1 до 0,25 Н.
