N-(2-аминопурин-6-ил)глицил-(s)-глутаминовая кислота, обладающая противотуберкулёзной активностью

Изобретение относится к новой N-(2-аминопурин-6-ил)глицил-(S)-глутаминовой кислоте, обладающей высокой противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью. N-(2-Аминопурин-6-ил)глицил-(S)-глутаминовая кислота соответствует формуле

1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному пурина - N-(2-аминопурин-6-ил)глицил-(S)-глутаминовой кислоте, которая обладает противотуберкулезной активностью и может найти применение в медицине и ветеринарии.

На сегодняшний день самой распространенной инфекцией-убийцей является туберкулез (http://www.who.int/tb/en (2009); Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing; WHO Report 2009; World Health Organization: Geneva, 2009). Статистика показывает, что в 2013 г. в мире им заболело 8 млн человек и умерло 1,5 млн, из них 360000 ВИЧ-инфицированных. В России в 2013 г. зарегистрировано 142000 случаев заболевания туберкулезом. Эти данные свидетельствуют, насколько велико социально-экономическое значение туберкулеза, соизмеримое по своим негативным последствиям с любым стихийным бедствием или биологической катастрофой. К сожалению, борьба с туберкулезом методами современной химиотерапии должного эффекта не имеет. Основной причиной является то, что микобактерия туберкулеза (МБТ) гипермутабельна - при попадании внутрь клетки начинаются ее многочисленные мутации, ведущие к ее резистентности, повышению скорости роста и других неприятных качеств этого патогена.

В 2013 г. зарегистрировано 480000 случаев заболеваний, вызванных резистентными штаммами микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью (MDR), в том числе почти 44000 случаев в России. Заболевания, вызванные MDR-штаммами Mycobacterium tuberculosis, имеют остро прогрессирующий характер и плохо поддаются лечению существующими препаратами. Поэтому имеется острая необходимость в разработке новых противотуберкулезных средств, обладающих нетрадиционным механизмом действия на патоген.

Среди производных пурина найдены соединения, обладающие противотуберкулезной активностью, например соединения 1 и 2 [Scozzafava, А.; Mastrolorenzo, A.; Supuran, С.Т. Antimycobacterial activity of 9-sulfonylated/sulfenylated-6-mercaptopurine derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1675-1678; Gundersen, L.-L.; Nissen-Meyer, J.; Spilsberg, В. Synthesis and antimycobacterial activity of 6-arylpurines: the requirements for the N-9 substituent in active antimycobacterial purines. J. Med. Chem. 2002, 45, 1383-1386; Pathak, A.K.; Pathak, V.; Seitz, L.E.; Suling, W.J.; Reynolds, R.C. 6-Oxo and 6-thio purine analogs as antimycobacterial agents. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 1685-1695]:

О противотуберкулезной активности ближайших структурных аналогов N-(2-аминопурин-6-ил)глицил-(S)-глутаминовой кислоты, таких, например, как пептиды на основе N-(пурин-6-ил)глицина (общей формулы 3) [Matsubara, S.; Fujii, Т.; Nishitani, Т. Cytokinin activities of N-(purin-6-yl)amino acids, N-(purin-6-yl)peptidesand related compounds. Sci. Rep. Kyoto Prefect. Univ., Nat. Sci. Living Sci. 1988, 39, 1-6] и его гомологов (общей формулы 4) [, K.; , Е.Е.; , P.; Zahn, Н. The synthesis and some biological properties of N-(6-purinyl)peptides. Biol. Chem. Hoppe-Seyler 1986, 367, 757-768], сведения отсутствуют.

Наиболее близким аналогом (прототипом) предлагаемого технического решения является соединение 5, обладающее противотуберкулезной активностью [Заявка №2014149139/04(079066), положительное решение от 08.10.2015]. Характеристика бактериостатической активности соединения 5 в отношении различных штаммов М. tuberculosis, приведена в таблице 1.

В литературе отмечалось, что механизм туберкулостатического действия производных пурина невозможно предсказать, поскольку метаболизм пурина в микобактериях не вполне изучен [Pathak, А.K.; Pathak, V.; Seitz, L.Е.; Suling, W.J.; Reynolds, R.С. 6-Oxo and 6-thio purine analogs as antimycobacterial agents. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 1685-1695].

Задача предлагаемого изобретения - новое соединение с высокой антимикобактериальной активностью, в том числе по отношению к мультирезистентным штаммам микобактерий, расширяющее арсенал известных противотуберкулезных средств.

Техническим результатом данного изобретения является создание нового химического соединения - N-(2-аминопурин-6-ил)глицил-(S)-глутаминовой кислоты формулы (6):

Соединение 6, его физико-химические характеристики, а также способ его получения в литературе не описаны.

Соединение формулы (6) может быть получено в две стадии из доступного N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицина (5) [Заявка №2014149139/04(079066), положительное решение от 08.10.2015]:

Соединение 5 вводят в реакцию с гидрохлоридом диметилового эфира (S)-глутаминовой кислоты в диметилсульфоксиде (ДМСО) в присутствии тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилмочевины (TBTU) и диизопропилэтиламина (DiPEA). В результате выделяют диметиловый эфир N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицил-(S)-глутаминовой кислоты (7), щелочной гидролиз которого приводит к целевому соединению 6.

Характеристики новых соединений 6 и 7 приведены в примерах конкретного выполнения.

Структуры полученных соединений подтверждают методами спектроскопии ЯМР 1Н и 13С, элементного анализа и масс-спектрометрии высокого разрешения. Индивидуальность соединений подтверждают методами ТСХ и ОФ ВЭЖХ.

Температуры плавления соединений определены на приборе Stuart SMP3 (Barloworld Scientific).

Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-O анализаторе РЕ 2400 серия II (Perkin Elmer).

Спектры ЯМР 1Н зарегистрированы на приборе Bruker DRX-400 (400 МГц) в ДМСО-d6 с Si(CH3)4 в качестве внутреннего стандарта при 24°С. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.), а константы спин-спинового взаимодействия (J) в герцах (Гц).

Спектры ЯМР 13С зарегистрированы на приборе Bruker Avance 500 (125 МГц) в ДМСО-d6 с Si(CH3)4 в качестве внутреннего стандарта при 24°С. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.).

Аналитическая обращенно-фазовая ВЭЖХ (ОФ ВЭЖХ) выполнена на жидкостном хроматографе «Agilent-1100» (Agilent Technologies), колонка Phenomenex Luna C(18), 250×4,6 мм, сорбент 5 мкм, детектирование при длинах волн 230 и 254 нм, элюирование в градиенте от ацетонитрил-0,2% водная трифторуксусная кислота, от 1: 9 до 9: 1 за 30 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин.

Масс-спектр высокого разрешения зарегистрирован на масс-спектрометре MicrOTOF-Q II (Bruker Daltonics), оснащенном устройством прямого ввода kd Scientific (скорость потока 180 мкл/ч). Ионизация электрораспылением (ESI). Программное обеспечение micrOTOFcontrol 2.3 patch 1 и HyStar 3.2 (Bruker Daltonics). Номинальное разрешение прибора 17500. Масс-спектрометр работал в режиме регистрации отрицательных ионов в диапазоне масс m/z=50-900 Да. Напряжение на капилляре источника ионизации 3000 В, а на выходе из стеклянного капилляра потенциал напряжения 166 В. Давление распылительного газа 0,4 бар, скорость потока газа-осушителя 4 л/мин. Температура нагревателя газа 180°С. Время транзита ионов 70 микросекунд, радиочастота гексаполя 150 Vpp. Калибровка прибора внешняя, по 6 реперным точкам пиков кластеров формиата лития при введении в прибор 10 ммоль/л раствора LiOH в смеси изопропиловый спирт - 0,2% водная муравьиная кислота, 1: 1.

Для ТСХ использованы пластинки Sorbfil (ООО «Имид», Россия). Проявление в УФ свете.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1

Синтез N-(2-аминопурин-6-ил)глицил-(S)-глутаминовой кислоты (6)

Суспензию 1,00 г (4,0 ммоля) N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицина (5) и 2,79 мл (16,0 ммоля, 4,0 экв.) DiPEA перемешивают в 12 мл ДМСО в течение 15 минут (комнатная температура) при обработке ультразвуком (50 W). Прибавляют 1,27 г (6,0 ммоля, 1,5 экв.) гидрохлорида диметилового эфира (S)-глутаминовой кислоты и порциями при перемешивании в течение 30 минут прибавляют 1,93 г (6,0 ммоля, 1,5 экв.) TBTU. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток, при этом происходит растворение исходных соединений, затем образуется осадок. Реакционную смесь выливают в 300 мл дистиллированной воды, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 1,12 г (69%) диметилового эфира N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицил-(S)-гаутаминовой кислоты (7) в виде светло-розового твердого вещества. Т пл.=279-281°С (с разл.). [α]D25=-15,4 (с 0,3; ДМСО). Найдено: С 47,22; Н 5,10; N 23,95. Вычислено для C16H21N7O6 (М=407,39): С 47,17; Н 5,20; N 24,07.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6, 24°С): 1,85 (м, 1Н, С3НВ Glu); 2,00 (м, 1Н, С3НА Glu); 2,20 (с, 3Н, СН3-Ас); 3,34 (с, 2Н, С4Н2 Glu, J=6,6); 3,56 (с, 3Н, CO2CH3); 3,60 (с, 3Н, CO2CH3); 4,06 (с, 2Н, СН2 Gly); 4,32 (м, 1H, С2Н Glu); 7,85 (с, 1H, С6′′NH); 8,01 (с, 1H, С8′′Н); 8,46 (с, 1Н, NH Glu); 9,83 (с, 1Н, NH Ас); 12,80 (уш.с, 1Н, N9′′Н).

Спектр ЯМР 13С (125 МГц, ДМСО-d6, 24°С): 24,53 (СН3-Ас); 25,96 (С-3 Glu); 29,43 (С-4 Glu); 43,34 (С-2′ Gly); 51,01 и 51,23, и 51,79 (2 CO2CH3 и С-2 Glu); 114,93 (С-5′′); 138,80 (С-8′′); 151,19 и 152,29, и 153,75 (С-4′′, С-2′′, С-6′′); 169,35 и 169,55 (СО Ас и СО Gly); 171,89 и 172,52 (2 CO2CH3).

ОФ ВЭЖХ: τR=9,8 мин.

К 2,0 г (4,91 ммоля) диметилового эфира N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицил-(S)-глутаминовой кислоты (7) приливают 30,4 мл (6,2 экв.) 1 М водного NaOH. Перемешивают при комнатной температуре в течение трех суток, фильтруют, фильтрат подкисляют 1 М водным HCl до рН~5, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме. Получают 1,46 г (87%) соединения 5 в виде бесцветного твердого вещества. Т пл=206-210°С (с разл.). [α]D25=-6,7 (с 0,3; 1 М NaOH). Найдено: С 42,28; Н 4,52; N 28,91. Вычислено для C12H15N7O5×0,2 H2O (М=340,90): С 42,28; Н 4,55; N 28,76.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6, 24°С): 1,80 (м, 1Н, С3НВ Glu); 1,98 (м, 1Н, С3НА Glu); 2,28 (м, 2Н, С4Н2 Glu); 4,09 (уш.с, 2Н, СН2 Gly); 4,28 (д.д.д, 1Н, С2Н Glu, J=8,4; 8,0; 5,1); 5,85 (уш.с, 2Н, NH2); 7,26 (уш.с, 1H, C6′′NH); 7,72 (с, 1H, С8′′Н); 8,18 (д, 1Н, NH Glu, J=7,8); 12,30 (уш.с, 2Н, N9′′Н и CO2H).

Спектр ЯМР 13С (125 МГц, ДМСО-d6, 24°С): 26,56 (С-3 Glu); 29,96 (С-4 Glu); 42,99 (С-2′ Gly); 51,08 (С-2 Glu); 112,68 (С-5′′); 135,87 (С-8′′); 152,32 (С-4′′); 154,24 (С-2′′); 159,75 (С-6′′); 169,58 (СО Gly); 173,15 и 173,75 (2 CO2H).

Масс-спектр высокого разрешения: m/z: 338,1245 [М+Н]+. Расчет для C12H15N7O5: 338,1207 [М+Н]+.

ОФ ВЭЖХ: τR=4,8 мин.

Биологическая активность

Соединения исследовались в лаборатории экспериментальных и диагностических методов исследований ФГБУ «УНИИФ» Минздрава России, г. Екатеринбург.

Изучение туберкулостатической активности соединений проводили методом вертикальной диффузии с использованием лабораторного штамма H37Rv на плотной питательной среде «Новая».

Питательную среду разливали в пробирки по 5 мл, свертывая в наклонном положении таким образом, чтобы 1/2 часть дна пробирки оставалась свободной. Свернутую среду засевали по 0,1 мл взвеси микобактерий туберкулеза (МБТ) штамма H37Rv, разведенного по стандарту мутности 10 ед. ГКИ, и в наклонном положении помещали в термостат на 24 часа для выращивания МБТ. Через сутки пробирки ставили в вертикальное положение и по свободному краю закапывали по 0,3 мл раствора соединений в исследуемых концентрациях: 12,5; 6,2; 3,1; 1,2; 0,6; 0,3 мкг/мл. Затем пробирки помещали в термостат при температуре 37°С и инкубировали в течение 10 суток. Оценку роста МБТ проводили по стандартной методике, где появление зон задержки роста МБТ (более 10 мм) свидетельствовало о наличии туберкулостатических свойств в исследуемой концентрации соединений. Величина зоны задержки роста МБТ (в мм) пропорциональна степени туберкулостатической активности соединений. Задержка роста 100 мм и более расценивается как полная задержка роста МБТ. Соединение 6 проявило высокую бактериостатическую активность в отношении лабораторного штамма H37Rv (таблица 1).

Изучение туберкулостатической активности в отношении резистентных штаммов проводили методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде «Новая» с использованием лабораторных и клинических штаммов микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ и XDR), выделенных от больных, находящихся на лечении в клинике ФГБУ «УНИИФ».

Питательную среду разливали в пробирки по 5 мл, свертывая в наклонном положении таким образом, чтобы 1/2 часть дна пробирки оставалась свободной. Свернутую среду засевали по 0,1 мл суспензией микобактерий различных штаммов, разведенных по стандарту мутности 10 ед. ГКИ, и в наклонном положении помещали в термостат на 24 часа для выращивания МБТ. Через сутки пробирки ставили в вертикальное положение и по свободному краю закапывали по 0,3 мл раствора соединений в исследуемых концентрациях: 12,5; 6,2; 3,1; 1,5; 0,7 мкг/мл. Затем пробирки помещали в термостат при температуре 37°С и инкубировали в течение 10 суток. Оценку роста МБТ проводили по стандартной методике, где появление зон задержки роста МБТ (более 10 мм) свидетельствовало о наличии туберкулостатических свойств в исследуемой концентрации соединений. Величина зоны задержки роста МБТ (в мм) пропорциональна степени туберкулостатической активности соединений. Задержка роста 100 мм и более расценивается как полная задержка роста МБТ. Данные представлены в таблице 1.

Из данных таблицы 1 следует, что соединение 6 проявляет высокую туберкулостатическую активность как в отношении лабораторного штамма H37Rv (МИК 0,7 мкг/мл), так и в отношении ряда лекарственно устойчивых штаммов МБТ, причем активность соединения 6 превосходит активность известного соединения 5. Соединение 6 проявило активность в отношении штамма МЛУ, в отношении которого известный противотуберкулезный препарат, изониазид, не активен.

Токсичность соединения 6 в опытах in vivo (мыши, перорально), проведенных в ФГБУ «УНИИФ», оказалась существенно ниже, чем у препарата сравнения - изониазида (таблица 1).

Низкая цитотоксичность соединения 6 подтверждается и в опытах in vitro (МТТ-тест [Mosmann Т. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Methods 1983, 65, 55-63]) на фибробластах эмбриона человека (кожно-мышечная ткань), проведенных в Институте общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН. Соединение 6 является практически нетоксичным. (IC50>50 мкМ).

N-(2-аминопурин-6-ил)глицил-(S)-глутаминовая кислота формулы

обладающая противотуберкулезной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям пурина формулы (I): где R1 выбран из группы, включающей Н, галоген и С1-С6алкил, R2 выбран из группы, включающей Н, CN, необязательно замещенный С1-С12алкил, необязательно замещенный С3-С12циклоалкил, необязательно замещенный С2-С12гетероциклоалкил, необязательно замещенный С6-С18арил, необязательно замещенный С1-С12алкилокси, COR8, COOH, COOR8, CONR8R9 и ацил, причем если R2 представляет собой необязательно замещенный С6-С18арил, указанный необязательный заместитель выбран из F и СН3, если R2 представляет собой необязательно замещенный С1-С12алкил, указанный необязательный заместитель выбран из СН3, ОСН3 и O-С(СН3)3, если R2 представляет собой необязательно замещенный С3-С12циклоалкил, указанный необязательный заместитель представляет собой СН3; если R2 представляет собой необязательно замещенный С2-С12гетероциклоалкил, указанный необязательный заместитель выбран из группы, состоящей из СООС(СН3)3, СО(СН2)2СН3, COPh и CO(5-метилтиофен-2-ил), R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, включающей Н, С1-С6алкил и OR8, R6 выбран из группы, включающей Н, ОН, OR8, СН2ОН, NH2 и NR8R9, или R8 и R9, когда взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют циклическую группу, каждый R8 и R9 независимо выбран из группы, включающей Н и С1-С12алкил; каждый R2 независимо представляет собой C1-С6алкил, q представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0 и 1, Х представляет собой группу формулы (CR10 2)m, каждый R10 независимо выбран из группы, включающей Н и C1-C6 алкил, m представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3, причем С2-С12гетероциклоалкил содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S, в по меньшей мере одном кольце, причем каждое кольцо является от 3-х до 10-членным, или их фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды.

Изобретение относится к новым пуриновым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора липидных киназ, включая p110 альфа и другие изоформы PI3K, и являются пригодными для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак.

Настоящее изобретение относится к новому пиримидин-замещенному пуриновому соединению формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, которые обладают ингибирующим действием в отношении mTOR и Р13 киназ и могут быть использованы при лечении рака.

Изобретение относится к новому N-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-3-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амину или его фармацевтически приемлемой соли, обладающей ингибирующей активностью в отношении Trk (тропомиозинсвязанных киназ).

Изобретение относится к новым производным 2-арил-8-оксодигидропурина формулы (I), обладающим селективным сродством по отношению к BZw3 рецептору, способу его получения, фармацевтической композиции и средствам, содержащим его, а также к промежуточному соединению формулы (II) для получения производных 2-арил-8-оксодигидропурина.

Изобретение относится к новым 2,6,9-тризамещенным производным пурина общей формулы I, обладающим действием селективных ингибиторов киназ клеточного цикла, которые могут быть использованы, например, для лечения, например, аутоиммунных болезней, таких как ревматоидного артрита, системной красной волчанки, диабета типа I, рассеянного склероза, и для лечения рака, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как рестеноз, и др.

Изобретение относится к улучшенному способу получения пуриновых соединений общей формулы А, где Х означает водород, гидрокси, хлор, Ra и Rb означают водород, ацил. .

Группа изобретений относится к медицине и раскрывает средство для лечения или профилактики аллергического состояния. При этом средство представляет собой липосомную форму, включающую: (а) фрагменты штамма Mycobacterium tuberculosis комплекса (МБТК), (б) образующее липосомы средство, (в) от 1 до 20% сахарозы.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой средство, проявляющее бактериостатическую активность в отношении полирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis в эксперименте, представляющее собой водный раствор фотодитазина в концентрации 4·10-5 моль/л.

Изобретение относится к медицине, а именно терапии, и может быть использовано для профилактики осложнений, индуцированных изониазидом. Для этого, наряду с введением изониазида, используют масла семян амаранта, полученного холодным прессованием зародышей и оболочек семян амаранта в дозе 600 мг 1 раз в день за 1 час до еды в первой половине дня ежедневно курсом 3-4 недели, при продолжении противотуберкулезной терапии используют в качестве постоянного сопровождения с перерывом между курсами 1 месяц.

Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается применения нанофосфолипидной композиции рифампицина совместно с протионамидом или его нанофосфолипидной формой для лечения туберкулеза.

Изобретение относится к применению аммониевых солей трифторборана формулы I для получения лекарственного средства, обладающего антибактериальной (бактерицидной) и антимикотической (противогрибковой, фунгицидной) активностью в отношении Salmonella р.

Изобретение относится к производным серасодержащих дикарбоновых кислот формулы (1) в которой при: X=NH2, m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10; X=NH2, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10; X=NHNH2, m=1, n=1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10; X=NHNH2, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10. Также изобретение относится к производным серасодержащих дикарбоновых кислот формулы (2) в которой при: m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10; m=2, n=3, 4, 5, 6, 7, 8, 10; используемым для получения соединений формулы (1).

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 обладающим противотуберкулезной активностью, и способу их получения. Соединения настоящего изобретения проявляют противотуберкулезную активность в отношении микобактерий, находящихся как в активной фазе, так и в состоянии покоя, что повышает эффективность снижения частоты возникновения туберкулеза и позволяет снизить заболеваемость и смертность от этого заболевания.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано в комплексном лечении больных деструктивными формами туберкулеза легких. Для этого на фоне проведения курса противотуберкулезной терапии согласно стандартным режимам с первого дня в курс лечения включают препарат Тиотриазолин, а также дополнительно включают препарат Тубосан, который вводят больному перорально по 200 мг 1 раз в сутки после еды.

Настоящее изобретение относится к новым ароматическим соединениям бутан-2-ола формулы I, к способу их получения, фармацевтической композиции и применению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания или расстройства, вызываемого инфекцией туберкулезной бациллы.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы Ib и к его фармацевтически приемлемым солям, где X, Y и Z представляют собой СН; о равно 1; n равно 0; m равно 1 или 2; А представляет С=O; W представляет собой NH; R2 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C1-С10 алкила; R3 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С10 алкила, необязательно замещенного галогеном; OR6, -NO2, гетероарила, представляющего собой пиридил; R6 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C1-С10 алкила и C1-С10 галогеналкила; R10 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из , где m′ равно 0, 1, 2, 3 или 4; R11 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-С10 алкила; R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С10 алкила, необязательно замещенного группой OR8, гетероциклилом, представляющим собой морфолинил, или гидроксилом; С3-С10 циклоалкила, C1-С10 галогеналкила, гидроксила, -OR14, C(O)R14, -С(О)N(R14)2, фенила, необязательно замещенного галогеном, группой -N(R8)C(O)R8 или группой OR8; бензила, необязательно замещенного галогеном или группой OR8; R14 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном, C1-C3 галогеналкилом или группой OR8, бензила, необязательно замещенного галогеном; R8 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С10 алкила, C1-C3 галогеналкила, С3-С7 циклоалкила, фенила, замещенного галогеном или группой OR8.
Наверх