Анальгезирующее и противовоспалительное средство на основе 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3h)-она



Анальгезирующее и противовоспалительное средство на основе 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3h)-она
Анальгезирующее и противовоспалительное средство на основе 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3h)-она

 


Владельцы патента RU 2605265:

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к медицине и фармации и представляет собой анальгезирующее и противовоспалительное средство, включающее 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-она в качестве активного вещества. Средство является малотоксичным, проявляет значительно большую противовоспалительную и анальгезирующую активность, чем препараты сравнения, широко применяемые в медицине. 4 пр.

 

Изобретение относится к медицине и фармации и касается нового анальгезирующего и противовоспалительного средства на основе производного дигидроксипиримидина, а именно 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-она (C9H14N2O2) формулы I:

2,5-дизамещенные 6-гидроксипиримидин-4(3H)-оны, их строение, свойства и способы получения широко известны [Livingston P. Ferris II, Anthony R. Ronzio // Contribution from the Chemistry Department of the University of Colorado. 1940. P. 606-607; Kaushik S. / Patel, Kishor N. Raval, Shivani P. Patel, Aswin G. Patel, Snehal V. Patel // AvailableOnlinethrough. 2012. P. 170-182]. Однако про их биологическую активность, а, в частности, про анальгетические и противовоспалительные свойства ничего не известно.

Известна противовоспалительная активность таких соединений, относящихся к классу дигидроксипиримидинов, как оксиметилурацил [Д.Н. Лазарева, В.А. Давыдова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. С. 53-55], а так же ряда 1,3-алкил-5-гидрокси-6-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дионов [Патент 2051150 РФ, C07D 413/06, C07D 211/22, А61K 31/505. Пиримидиновые ациклонуклеозиды, проявляющие иммунотропную и противовоспалительную активность].

Наиболее близким по структуре и фармакологическим свойствам к заявляемому средству является оксиметилурацил формулы II (прототип)

обладающий противовоспалительной активностью в отношении гистаминового (64,8%), серотонинового (75,0%), брадикардинового (65,7%), каррагенового (50,0%) и трипсинового (97,8%) отеков.

К недостаткам данного соединения можно отнести достаточно высокую токсичность, а так же отсутствие каких-либо данных по его анальгетической активности.

Задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала анальгезирующих и противовоспалительных средств, поиск нового средства на основе дигидроксипиримидина, имеющего низкую токсичность, обладающего анальгетической и противовоспалительной активностью, превышающих по своим показаниям указанные активности применяющихся в медицинской практике раздельно препаратов.

Указанная задача достигается созданием анальгетического и противовоспалительного средства на основе 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-она.

Изобретение иллюстрируется примерами синтеза и исследования фармакологических свойств.

Пример 1. Методика синтеза 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-она.

В круглодонную трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 9,86 г (0,17 моль) ацетамидина (ацетамидин в силу своей высокой цены может быть получен по известной методике из ацетимидоэфира и спиртового раствора аммиака [Е.В. Куваева, Е.В. Федорова, В.В. Зайцев, И.П. Яковлев, В.И. Захаров, Т.Л. Семакова. - Журнал органической химии СПб, 2011. Т. 48. С. 221-225] и выделен из ацетамидина гидрохлорида путем взаимодействия с водным раствором поташа в среде абсолютного эфира), и приливают 50 мл бензола (ГОСТ 5955-75) абсолютного. Включают мешалку и прикапывают 43,34 г (0,22 моль) свежеприготовленного [Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p. 261 (1963); Vol. 34, p. 26 (1954)] 2-бутилмалонилдихлорида. Реакционную массу нагревают при температуре 50°C в течение 60 минут. По мере протекания реакции наблюдается выпадение осадка целевого пиримидина. Полученный 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-он очищают переосаждением. Осадок растворяют в 100 мл 15% раствора гидроксида натрия, а затем подкисляют 26% соляной кислотой до рН 4. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при температуре 70°C. Получают мелкодисперсный порошок кремового цвета. Выход продукта составил 87% из расчета на ацетамидин.

Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась посредством хроматографирования раствора его в ДМСО в системе ацетон: ледяная уксусная кислота 4:1 (Rf=0,61). Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C9H14O2N2. Найдено %: С - 61,04; Н - 7,09%; N - 14,17%. Вычислено %: С - 59,35%; Н - 7,69%; N - 15,38%.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и 13С, УФ- и ИК-спектроскопией.

В ИК-спектрах вещества (таблетки KBr) наиболее характеристичными являются полосы поглощения в области 3500-3080 см-1, характеризующие наличие ОН и NH групп, 1670-1680 см-1, характерные для C=O группы, и 1550-1558 см-1, характерные для связи C=N.

УФ-спектр 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-она в 99,6%-ном ацетонитриле имеет 1 максимум поглощения в области 262 нм.

Спектр ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 характеризуется наличием сигналов протонов (0,83 3H, с; 1,20 4Н, м; 2,11 2Н, т) бутильного заместителя, (2,66 3H, с) протонов метильной группы, а так же пиков в области (8,96 1Н, с; 9,11 1H, с) протонов NH и ОН-групп, соответственно.

Спектр ЯМР 13С этого соединения характеризуется сигналами ядер атомов углерода бутильного заместителя (δ 14,06; 22,38; 28,80; 48,91 м.д), сигналом атома углерода метильной группы (δ 29,93 м.д.), а так же атомов углерода С5 (δ 99,04 м.д.), С2 (δ 155,83 м.д.), С4 (δ 164,42 м.д.) и С6 (δ 175,04 м.д.).

Строение полученного вещества было установлено с помощью масс-спектрометрии. Расчетная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=244).

Пример 2. Определение острой токсичности.

Острую токсичность синтезированного соединения определяли на нелинейных белых мышах-самцах массой тела 18-20 г. Животных распределяли на равные по численности и массе тела группы, по 10 животных в каждой. Суспензии соединения в воде, стабилизированные твином 80, вводили однократно внутрибрюшинно в интервале доз 50 мг/кг - 2000 мг/кг. Выживаемость животных определяли, наблюдая через 24 часа и через 48 часов от момента введения исследуемого соединения. Наблюдение за животными осуществляли в течение 72 часов. Регистрировали развитие основных симптомов и время гибели животных.

Расчет среднесмертельной дозы (LD50) проводили с помощью экспресс-метода В.Б. Прозоровского [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С. 497-502] и пробит-анализа по методу Миллера-Тейнтера [М.Л. Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. (2-е издание, переработанное и дополненное). Государственное издательство Медицинской Литературы. Ленинград. 1963. с. 412]. Токсичность заявляемой субстанции составляет 1873 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов, соединение I относится к классу малотоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977. С. 196-197]. Оно более чем в 20 раз менее токсично, чем диклофенак натрия - препарата сравнения по противовоспалительной активности.

Пример 3. Определение анальгетической активности.

Для экспериментальной оценки анальгезирующей активности использовали модель генерации уксуснокислых «корчей» у мышей-самцов. Судороги у животных вызывали при помощи внутрибрюшинного введения 3% раствора уксусной кислоты. Эксперимент проводили на белых нелинейных мышах-самцах массой тела 15-22 г. Для эксперимента использовали 3 группы животных по 7 особей в каждой. Суспензию 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-она в смеси ДМСО с водой (1:5) (стабилизатор твин 80) вводили однократно, внутрибрюшинно в дозах 1/10 LD50 за 40 минут до внутрибрюшинного введения 3% раствора уксусной кислоты. Животным контрольной группы вводили смесь ДМСО: вода (1:5). В качестве препарата сравнения использовали метамезол натрия в дозе 100 мг/мл. Регистрировали время начала судорог и их количество в течение 20 минут [Харкевич Д.А. Фармакология Учебник. - 10-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 628-640]. Анальгетическая активность заявленной субстанции составляет 48%, что немного ниже препарата сравнения метамезола натрия, однако исследуемая субстанция более чем в 20 раз менее токсична.

Пример 4. Определение противовоспалительной активности.

Противовоспалительную активность исследовали на скрининговой модели - формалиновый отек лапы у крыс.

В опыте использовали белых беспородных крыс-самцов массой 200-240 г в количестве 40 штук. Из них были сформированы 4 группы по 10 особей в каждой. Особям контрольной группы вводили только флогогенный агент. Животные опытных групп получали исследуемый препарат в дозах 1/10 LD50, 1/50 LD50 и препарат сравнения, которые вводили внутрибрюшинно за 1 час до создания отека.

Водный 2%-ный раствор формалина вводили субплантарно в количестве 0,1 мл каждому животному.

Исследуемый нативный раствор (5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-она) вводили крысам внутрибрюшинно в дозах 190 и 40 мг/кг. Препарат сравнения - диклофенак вводили в дозе 25 мг/кг.

На каждом животном исполнялись экспериментальные процедуры в следующей последовательности:

- внутрибрюшинное введение исследуемого образца: в остром опыте однократно за 1 час до введения флогогенного вещества;

- измерение объема стопы правой задней лапы животного (исходные данные);

- субплантарное введение формалина (0,1 мл 2%-ного раствора) в правую заднюю лапу животного через один час после последнего приема исследуемого образца;

- измерение объема стопы правой задней лапы крысы через определенные промежутки времени после введения флогогенного агента (1 и 24 часа).

Измерение объема лапы проводили при помощи стеклянного онкометра по объему вытесненной воды после погружения лапы в специальный резервуар.

Полученные от каждого животного результаты усредняли в пределах группы и рассчитывали процент угнетения воспаления в опытной группе относительно контрольной.

Внутрибрюшинное однократное превентивное введение 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-она в дозе 1/10 LD50 способствует сдерживанию развития воспалительной реакции спустя 1 час на 11,0% (1/10 LD50) и 15,1% (1/50 LD50), что уступает препарату сравнения с показанием 25%, спустя сутки на 97,4% (1/10 LD50) и 96,1% (1/50 LD50), что значительно превышает показания широко используемого на практике диклофенака натрия (60,8%) при значительно меньшей токсичности заявляемого средства. А так же достоверно показано, что снижение дозы не приводит к снижению биологической активности исследуемого соединения, а в первые часы даже незначительно повышает эффективность заявленной субстанции.

Таким образом, заявляемое средство является малотоксичным, проявляет значительно большую противовоспалительную активность чем препарат сравнения, широко применяемый в медицине. Кроме того, заявленная субстанция обладает заметным анальгетическим эффектом при значительно более низкой токсичности, чем широко применимый на практике препарат сравнения.

Анальгезирующее и противовоспалительное средство, включающее 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3H)-она в качестве активного вещества.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической комбинации и к фармацевтической композиции и, в частности, к комбинации анальгетика и противовоспалительного средства, выбранного из кеторолака и мелоксикама, и фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.

Изобретение относится к композиции растительного происхождения, обладающей противовоспалительным и смягчающим горло действием. Указанная композиция характеризуется тем, что представляет собой суспензию липосом и содержит 0,1-0,5 мас.% экстракта эвкалипта, 0,1-0,5 мас.% экстракта эхинацеи, 1,5-3,0 мас.% альгината натрия или метилцеллюлозы, 0,1-1,0 мас.% смеси неионогенных ПАВ ТВИН 20 и ТВИН 80, взятых при соотношении 1:4, 0,1-1,0 мас.% соевого лецитина, 1,0-1,5 мас.% спирта этилового 96% и воду.

Изобретение относится к соединениям формулы Iа или IIа, где R1, R3 и R4 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения, являющиеся объектом изобретения, полезны для лечения состояний, связанных с киназой, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), более конкретно IRAK-1 и/или IRAK-4.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1, R5 независимо выбраны из Н; R2, R3 и R4 выбраны из Н и цикла А, причем один из R2, R3 или R4 обязательно представляет собой цикл А; цикл А представляет собой 6-членное моноциклическое или 10-членное бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, представляющий собой N, при этом цикл А может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, СООН, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, -С(О)C1-С6-алкила, -NO2; цикл В представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, представляющий собой О, причем цикл В может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -C1-С6-алкила, -С(O)С1-С6-алкила, -C1-С6-алкокси; R6 выбран из Н или С1-С6-алкила, R7 представляет собой Н или -(Z)m-(D)p, где независимо друг от друга m=0-1, р=0-1, при этом не может быть m=р=0; Z выбран из С1-С6-алкила; D представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, возможно содержащее один гетероатом N, причем цикл D может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С1-С6-алкила, C1-С6-алкокси.

Изобретение относится к новым замещенным пиразинопиримидинонам общей формулы I или их рацемическим смесям, индивидуальным оптическим изомерам и фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами блокаторов TRPA1 каналов.

Настоящее изобретение относится к соединению и его фармацевтически или косметически приемлемым солям, применимым в качестве ингибитора натрий-зависимого котранспортера глюкозы, антиоксиданта и для депигментации кожи в медицине и косметологии, следующей формулы (I): а также к способам его получения и композициям на его основе, где n, m и р представляют собой независимо друг от друга 0 или 1, R представляет собой СН2ОН или CH2OR11, R1 и R2 представляют собой ОН или OR15, R3 представляет собой ОН или OR18, R4 представляет собой атом водорода, когда n=1, или атом водорода, атом галогена или группу ОН, когда n=0; X1 представляет собой атом водорода, атом галогена, группу ОН, (С1-С6)-алкил или OR24; U, V и W представляют собой фенил, пиразолил, N-(С1-С6)алкил-пиразолил или тиенил, необязательно замещенные одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, ОН, (С1-С6)-алкила и OR24; R11, R15 и R18 представляют собой арил-(С1-С6)-алкил и R24 представляет собой (С1-С6)-алкил или арил-(С1-С6)-алкил.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, выполненной в твердой лекарственной форме и содержащей в качестве лекарственного вещества терапевтически эффективное количество амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана, а в качестве вспомогательных веществ - связывающее вещество группы веществ, обеспечивающих достаточную массу таблетки или капсулы: целлюлозу или производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза; лактозу, поливинилпирролидон, кальция карбонат, кальция фосфат; вспомогательные вещества, обладающие повышенной сорбционной способностью: коллоидный кремний, алюмометосиликат магния; группы скользящих веществ - стеариновая кислота и/или ее соли, поверхностно-активные вещества: олеат натрия, лаурилсульфат натрия; разрыхляющие вещества из группы: крахмал, пектин, поливинилпирролидон, кроскармеллоза натрия, натрия карбоксиметилцеллюлоза.

Предложен способ получения капсул диклофенака. Смесь диклофенака и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 2000±400 при соотношении компонентов по массе 1:1-1,5 растворяют в этаноле при соотношении по массе смеси и этанола 1:0,3-0,6 при температуре 80±5°C.

Изобретение относится к лекарственному средству для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательной системы, сопровождающихся болевым синдромом, содержащему (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он формулы (I), и способу его получения.

Изобретение относится к новым {3-[(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-азолил]азетидин-3-ил}-ацетонитрилам общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемыми солям. Соединения являются ингибиторами JAK и могут быть использованы для лечения аутоиммунного заболевания, которое представляет собой рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориатический артрит или ювенильный артрит.

Описаны прессованные таблетки для перорального введения, содержащие ралтегравир в форме фармацевтически приемлемой соли. Таблетки содержат: (A) внутригранулярный компонент, содержащий (i) эффективное количество калиевой соли ралтегравира, (ii) первый суперразрыхлитель и (iii) связывающий агент; и (B) внегранулярный компонент, содержащий (i) второй суперразрыхлитель, (ii) наполнитель и (iii) смазывающий агент.

Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам, обладающим антимикробным, сорбционным, обезболивающим и ранозаживляющим действием на местные гнойно-воспалительные процессы мягких тканей и слизистых оболочек, используемым в хирургии, дерматологии, акушерстве и гинекологии, оториноларингологии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к покрытой сухим способом таблетке. Покрытая сухим способом перорально распадающаяся таблетка содержит: внутреннее ядро, содержащее в качестве активных ингредиентов тегафур, гимерацил и отерацил калия, и внешнюю оболочку, содержащую кристаллическую целлюлозу, лактозу, кросповидон и частично предварительно желатинизированный крахмал, взятые при определенном соотношении.
Настоящее изобретение относится к FTD и TPI-содержащей перорально вводимой фармацевтической композиции, которую можно вводить перорально и которая является стабильной даже в условиях высокой влажности.

Изобретение относиться к соединению N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафтален-2-ил)метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса гепатита С (HCV), а также к лекарственному средству, содержащему терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к новым пиримидиндион-циклогексильным соединениям формулы I, его фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают свойствами ингибитора глюкокортикоидного рецептора (ГР).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство с гепатопротекторной активностью, представляющее собой 3-(4-бромфенил)-6,6-дигидрокси-5-гидроксииминогексагидро-2,4-пиримидиндион и его соли общей формулы: где X выбран из группы: H, Na, K, либо из группы производных гидроксиалкиламмония общей формулы где R1, R2 выбраны из группы: H, СH3, СН2СН3, СН2СН2ОH; R3 выбран из группы: H, СН2OН; n=1, 2.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных местно-распространенным раком шейки матки. Способ включает осуществление на фоне системной полихимиотерапии, ежедневно, в течение 7 дней, локальной сонодинамической химиотерапии с использованием среднечастотного ультразвукового воздействия, время экспозиции 15 минут.
Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и предназначено для персонализированного назначения неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) больным люминальным В раком молочной железы.
Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к фармакологическим композициям для лечения проктологических заболеваний. Фармакологическая композиция содержит 3,3-7,5 мас.% метилурацила, 0,13-0,3 мас.% нифедипина, 0,13-0,3 мас.% изосорбид динитрата и 1,3-3 мас.% лидокаина и фармакологически приемлемый носитель - остальное.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 обозначает -OR7; R2a выбран из -СН2ОН, -СН2ОР(O)(ОН)2 и -СН2ОС(О)СН(R37)NH2; или R2a вместе с R7 образует -CH2O-CR18R19-; R2b выбран из Н и -СН3; Z обозначает -СН-; X выбран из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, оксазола, изоксазола, пиримидина, пиридазина, бензимидазола, пирана и триазоло[4,5-b]пиридина; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -C1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; =O; фенила, в случае необходимости замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; и пиридинила; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; галогена; -C1-6алкила; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -СН[СН(СН3)2]-NHC(О)O-C1-6алкила; и фенила или бензила; а=0; b=0 или целое число от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, [(СН2)2О]1-3СН3, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -С1-6алкилен-NR12R13, -C1-6алкилен-С(О)R31, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-С1-6алкила; структурных формул (а1), (а2), (а3) и (а4); R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -С3-7циклоалкила, -О-С3-7циклоалкила и -СН[СН(СН3)2]-NH2; и R12 и R13 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила и бензила, или R12 и R13 вместе образуют -(CH2)5- или -(СН2)2О(СН2)2-; R31 выбран из -О-бензила и -NR12R13; и R32 обозначает -C1-6алкил; R18 и R19 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R20 выбран из Н и -C1-6алкила; R21 обозначает H; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -(СН2)2ОСН3 и -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила; или R22 и R23 вместе образуют насыщенный -С3-5гетероцикл, выбранный из азетидина или пирролидина; и в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце; R36 выбран из Н, -СН(СН3)2, фенила и бензила; и R37 выбран из Н и -СН(СН3)2; и; где метиленовый линкер на бифениле может быть замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемой соли.
Наверх