Способ персонализированного назначения неоадъювантной химиотерапии больным люминальным в раком молочной железы


 

G01N33/50 - химический анализ биологических материалов, например крови, мочи; испытания, основанные на способах связывания биоспецифических лигандов; иммунологические испытания (способы измерения или испытания с использованием ферментов или микроорганизмов иные, чем иммунологические, составы или индикаторная бумага для них, способы образования подобных составов, управление режимами микробиологических и ферментативных процессов C12Q)

Владельцы патента RU 2594251:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский научно-исследовательский институт онкологии" (Томский НИИ онкологии) (RU)

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и предназначено для персонализированного назначения неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) больным люминальным В раком молочной железы. До начала лечения осуществляют забор биопсийного материала опухоли, в котором проводят микрочиповое исследование ДНК с определением маркеров: делеции локусов генов ABCB1-7q21.1, АВСВ3-6р21.32, АВСС1-16р13.1, ABCG2-4q22, MVP-16p11.2; делеции 18p11.21; делеции 11q22.1-23.3; амплификацию 1q24.1-43. Пациентам, в опухолевой ткани которых не обнаружено ни одного из указанных маркеров, начинают лечение с хирургического вмешательства в объеме радикальной мастэктомии или органосохраняющей операции. Пациентам, у которых обнаружен хотя бы 1 из указанных маркеров, до хирургического вмешательства выполняют НАХТ. Изобретение обеспечивает увеличение эффективности НАХТ, адекватное планирование лечения в адъювантном режиме и улучшение отдаленных результатов. 4 пр.

 

Изобретение относится к медицине, конкретно, к онкологии и может быть использовано для персонализированного назначения неоадъювантной химиотерапии больным с люминальным В раком молочной железы II-III стадий.

Рак молочной железы (РМЖ) уже на протяжении нескольких лет занимает лидирующие позиции по показателям заболеваемости и смертности среди женского населения как в мире, так и в России [Ach R.A., Floore A., Curry В. Et al. 2007; Ряженов В.В., Горохова С.Г. 2011]. Химиотерапия является важным этапом лечения этого заболевания. Применение химиотерапевтических препаратов в предоперационном периоде при первично-операбельном раке молочной железы продиктовано, во-первых, уменьшением объема первичной опухоли для увеличения возможности выполнения органосохранных операций. Во-вторых, определением чувствительности первичной опухоли к проводимой химиотерапии in vivo, что позволяет по результатам оценки эффективности адекватно планировать адъювантное лечение. В-третьих, улучшением отдаленных результатов лечения, т.к. достижение полной морфологической регрессии является благоприятным прогностическим фактором для пациентов, получавших НАХТ [рекомендации RUSSCO 2013; S. Karger, AG. Bazel, et al. 2011].

Однако, далеко не всегда предоперационная химиотерапия оказывается эффективной. В качестве одной из наиболее значимых причин неэффективности химиотерапиитерапии злокачественных новообразований рассматривается множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам. Наиболее часто МЛУ связывают с повышением экспрессии энергозависимых АВС-транспортеров (ATP-Binding Cassette), которые осуществляют выброс цитостатических препаратов из опухолевых клеток против градиента концентрации с затратой энергии АТФ. Семейство АВС-транспортеров (ATP-Binding Cassette), насчитывает 50 генов и главными подсемействами являются АВСВ, АВСС и ABCG. По данным литературы 75-85% случаев низкой эффективности химиотерапии при РМЖ обусловлено развитием МЛУ клеток опухоли [O'Driscoll L., Clynes М., 2006.; Szakacs G., Paterson J.K., Ludwig J.A., Booth-Genthe C, et al. 2006]. Исследования касаемые связи экспрессии генов МЛУ с химиорезистентностью опухоли и выживаемостью считаются весьма перспективными.

В последнее время в литературе появились данные о том, что наличие абераций числа копий ДНК (CNA - copy number aberration) в регионах хромосом не являющихся генами МЛУ, также может быть ассоциировано с неэффективностью системной химиотерапии [Wonshik Han, Jung Hoon Woo, Yoon Kyng Jeon, et al. 2011; Liedtke C, Hatzis C, Symmans WF, et al. 2009]. При этом важным фактором является не только наличие мутаций в конкретных регионах хромосом, но и общее количество цитобендов с CNA. Известно о связи повышенного уровня CNA с резистентностью к таксанам [McClelland, et all, 2009].

Установление факта устойчивости и чувствительности к конкретным химиотерпевтическим препаратам является важнейшим аспектом персонализации лечения. С этой целью в опухолевой ткани возможно определение маркеров монорезистентности. В настоящее время выбор схемы НАХТ при люминальном В РМЖ, согласно мнению экспертов St. Gallen, осуществляется в пользу схем, включающих таксаны и антрациклины, без определения чувствительности опухоли к ним. Чувствительность новообразований к определенным препаратам в заметной степени коррелирует с экспрессионными характеристиками некоторых молекул (ТОР2А, TUBB3, TYMS и ряда других), большая часть из которых является мишенями действия химиопрепаратов. С этих позиций, предварительная оценка уровня экспрессии этих генов-мишеней поможет в выборе химиопрепаратов для лечения. Тем не менее, определение экспрессии генов монорезистентности в опухолевой ткани для персонализации лечения широко в практике не применяется.

Наиболее близким к предлагаемому является способ, выбранный в качестве прототипа, который заключается в назначении химиотерапии при раке молочной железы на основании деления опухоли на молекулярные подтипы. РМЖ считается гетерогенным заболеванием. Согласно последним рекомендациям ESMO (European Society for Medical Oncology), выделяют 5 биологических подтипа РМЖ (люминальный А, люминальный В [HER2 отрицательный], люминальный В [HER2 положительный], HER2 положительный, триждынегативный). На основании молекулярных характеристик опухоли решается вопрос о тактике лечения. Химиотерапия считается целесообразной при HER2 положительном, тройном негативном РМЖ и люминальном В подтипе. Цитостатическими препаратами, рекомендуемыми в качестве «золотого стандарта» при первично-операбельных опухолях молочной железы, являются антрациклины и таксаны. [рекомендации ESMO 2014]. Указаны химиотерапевтические препараты предпочтительные для лечения РМЖ без учета уровня маркеров чувствительности к используемым в клинической практике цитостатикам, нет рекомендаций по выбору конкретной схемы НАХТ. В результате существенным недостатком способа является низкая эффективность НАХТ, что особенно значимо для люминальном В РМЖ.

Новый технический результат - повышение эффективности способа, за счет индивидуализации назначения НАХТ с учетом определенных маркеров чувствительности к химиотерапии и индивидуального подбора схемы.

Для достижения нового технического результата в способе персонализированного лечения больных с люминальным В подтипом рака молочной железы II-III стадий, включающий определение целесообразности проведения НАХТ на основании наличия в опухолевой ткани молекулярно-генетических маркеров эффективности НАХТ и в случае ее назначения индивидуальный подбор схемы основанный на молекулярно-генетических характеристиках опухоли, причем до начала лечения осуществляют забор биопсийного материала опухоли, проводят микрочиповое исследование ДНК определяют маркеры сопряженные с эффективностью НАХТ: делецию локусов генов МЛУ: ABCB1-7q21.1, АВСВ3-6р21.32, АВСС1-16р13.1, ABCG2-4q22, MVP-16p11.2; делецию 18p11.21 региона; делецию 11q22.1-23.3 региона; амплификацию 1q24.1-43 региона и пациентам, в опухолевой ткани которых не обнаружено ни одного из указанных маркеров, начинают лечение с хирургического вмешательства в объеме радикальной мастэктомии или органосохраняющей операции, пациентам у которых обнаружен хотя бы 1 из указанных маркеров лечение начинают с курсов НАХТ, для выбора схемы которой дополнительно к результатам микрочипового исследования определяют уровень экспрессии генов монорезистентности: топоизомеразы 2а (ТОР2а), тимидилатсинтетазы (TYMS) для этого из опухолевой ткани, полученной при биопсии, выделяют тотальную РНК, определяют уровень экспрессии генов: ТОР2а и TYMS при помощи количественной ПЦР в режиме реального времени, и при наличии амплификации гена Тор2а и/или уровене экспрессии Тор2а>4 назначают схемы НАХТ с включением антрациклинов, при этом, если уровень экспрессии TYMS>2, то назначают схему САХ, если уровень экспрессии TYMS<2, то - схему FAC, при отсутствии амплификации Тор2а и уровне экспрессии Тор2а<4 назначают таксаны в монорежиме, причем, схема FAC включает введение, внутривенно в 1-й день пациентам фторурацила в дозе 500 мг/м2; доксорубицина в дозе 50 мг/м2; циклофосфамида в дозе 500 мг/м2, для проведения схемы САХ пациентам вводят циклофосфамид в дозе 100 мг/м2, внутримышечно в течение 14 дней; доксорубицин, 30 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни; капецитабин, 2000 мг/м2/сут внутрь на два приема в 1-14-й дни, таксаны в монорежиме проводятся по схеме доцетаксел в дозе 100 мг/м2; внутривенно в 1-й день, с премедикацией дексаметазоном, всего проводят 2-6 курсов НАХТ в зависимости от переносимости и выраженности эффекта. Эффективность неоадъювантной химиотерапии оценивают через 21 день после введения цитостатиков по шкалам RECIST и ВОЗ на основании данных УЗИ и маммографии. Выраженность побочных реакций и осложнений оценивают по шкале CTC-NCIC. После курсов НАХТ проводят хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии или органосохраняющей операции.

Изобретение соответствует критерию «новизна», т.к. при лечении люминального В рака молочной железы не использовался персонализированный подход к назначению НАХТ, основанный на определении молекулярно-генетических особенностей опухоли таких как описанные выше хромосомные аберрации и уровень экспрессии генов монорезистентности.

Изобретение соответствует критерию «промышленно применимо», т.к. оно использовано в клинической практике для лечения больных люминальным В раком молочной железы II-III стадии.

Способ осуществляют следующим образом:

На первом этапе до начала лечения проводят забор биопсийного материала опухоли с помощью пистолетной биопсии под контролем УЗИ. Для изучения ДНК и РНК образцы опухолевой ткани помещают в консервирующий раствор RNALater (Ambion, USA) выдерживают сутки при 4°C и далее сохраняют при температуре -80°C. Выделяют ДНК и проводят микрочиповое исследование. ДНК из опухолевой ткани биопсийных образцов до лечения с помощью набора QIAamp DNA mini Kit (Qiagen, Germany). Микрочиповое исследование выполняют на матрице высокой плотности фирмы Affymetrix (USA) CytoScan™ HD Array. На основании результатов микроматричного исследования определяют маркеры эффективности НАХТ. Пациентам в опухолевой ткани которых по результатам микроматричного исследования ДНК не обнаружено ни одного маркера ассоциированного с эффективностью химиотерапии (делеция локусов генов МЛУ (ABCB1-7q21.1, АВСВ3-6р21.32, АВСС1-16р13.1, ABCG2-4q22, MVP-16p11.2); делеция 18р11.21 региона; делеция 11q22.1-23.3 региона; амплификация 1q24.1-43 региона) начинают лечение с хирургического этапа в объеме радикальной мастэктомии или органосохраняющей операции. Пациентам у которых обнаруживают хотя бы 1 из изучаемых маркеров эффективности химиотерапии (делеция локусов генов МЛУ (АВСВ1-7q21.1, АВСВ3-6р21.32, АВСС1-16р13.1, ABCG2-4q22, MVP-16p11.2); делеция 18p11.21 региона; делеция 11q22.1-23.3 региона; амплификация 1q24.1-43 региона) начинают лечение с НАХТ.

Для выбора схемы НАХТ дополнительно к результатам микрочипового исследования из опухолевой ткани выделяют РНК и определяют уровень экспрессии генов монорезистентности методом количественной ПЦР. Тотальную РНК выделяют из биопсийных образцов взятых до лечения с помощью набора Plus RNeasy mini kit (Qiagen, Germany). Уровень экспрессии генов монорезистентности: ТОР2а, TYMS оценивают при помощи количественной ПЦР в режиме реального времени (qPCR) по технологии TaqMan. Выбор схемы осуществляют, исходя из результатов микроматричного исследования ДНК и уровня экспрессии генов монорезистентности. При амплификации Тор2а и/или уровене экспрессии Тор2а>4 одновременно с уровенем экспрессии TYMS>2, назначают схему САХ (циклофосфамид, 100 мг/м2, внутримышечно в течении 14 дней; доксорубицин, 30 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни; капецитабин, 2000 мг/м2/сут внутрь на два приема в 1-14-й дни)назначают схемы НАХТ с включением антрациклинов. При амплификации Тор2а и/или уровене экспрессии Тор2а>4 одновременно с уровенем экспрессии TYMS<2 - схему FAC (фторурацил, 500 мг/м2; доксорубицин, 50 мг/м2; циклофосфамид, 500 мг/м2; внутривенно в 1-й день). При отсутствии амплификации Тор2а и уровене экспрессии Тор2а<4 назначают таксаны в монорежиме (доцетаксел, 100 мг/м2; внутривенно в 1-й день, с премедикацией дексаметазоном).

На третьем этапе, после определения целесообразности проведения НАХТ и выбора схемы, пациентам проводят НАХТ по схемам:

- FAC (фторурацил, 500 мг/м2; доксорубицин, 50 мг/м2; циклофосфамид, 500 мг/м2; внутривенно в 1-й день);

- САХ (циклофосфамид, 100 мг/м2, внутримышечно в течении 14 дней; доксорубицин, 30 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни; капецитабин, 2000 мг/м2/сут внутрь на два приема в 1-14-й дни), или таксаны в монорежиме (доцетаксел, 100 мг/м2; внутривенно в 1-й день, с премедикацией дексаметазоном).

Всего проводят 2-6 курсов НАХТ в зависимости от переносимости и выраженности эффекта. Эффективность неоадъювантной химиотерапии оценивают через 21 день после введения цитостатиков по шкалам RECIST и ВОЗ на основании данных УЗИ и маммографии. Выраженность побочных реакций и осложнений оценивают по шкале СТС-NCIC.

На четвертом этапе пациентам после курсов НАХТ проводят хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии или органосохраняющей операции.

Рак молочной железы устойчиво занимает лидирующие позиции по показателям заболеваемости и смертности среди женского населения как в мире, так и в России [Ach R. et al. 2007; Ряженов В.В., Горохова С.Г. 2011]. Одним из этапов комбинированного лечения данного заболевания является проведение НАХТ. Частота развития ПМР опухоли на фоне химиотерапии при триплнегативном, самом неблагоприятном в прогностическом плане РМЖ, по данным разных авторов, колеблется от 22 до 58% [Carey L., et al. 2007; Liedtke С., et al. 2008; Smith I., et al. 2002; Hayes D., et al. 2007]. При достижении такой эффективности, выживаемость у этой когорты пациентов аналогична выживаемости, наблюдаемой у пациентов с люминальным РМЖ [Liedtke С, et al. 2008; Carey LA, et al. 2007]. Продолжительность жизни при люминальном В РМЖ сравнима с показателями при триплнегативном РМЖ [В. Tran, Ph. L Bedard, 2011; Cheang МС, et al. 2009; Hu Z. et al. 2006]. Пациентам с этим типом опухолей, который характеризуется высокой пролиферативной активностью (ki67>20%), также показано проведение цитостатической терапии. При этом опухоли люминального В типа являются относительно не чувствительными к химиотерапии по сравнению с Her2-положительным и триплнегативным подтипами РМЖ. Существенное уменьшение размеров опухоли люминального В типа в ответ на НАХТ наблюдается далеко не всегда. Персонализированный подход к НАХТ с одной стороны позволит повысить эффективность лечения, а с другой избежать необоснованного назначения химиопрепаратов, тем самым, уменьшив токсическое действие на организм.

Необходимо отметить, что в качестве одной из наиболее значимых причин неэффективности химиотерапии злокачественных новообразований рассматривается множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) опухолевых клеток, которую наиболее часто связывают с работой энергозависимых АВС-транспортеров (ATP-Binding Cassette), осуществляющих выброс цитостатических и таргетных препаратов из опухолевых клеток против градиента концентрации с затратой энергии АТФ. Семейство АВС-транспортеров (ATP-Binding Cassette), насчитывает 50 генов и главными подсемействами являются АВСВ, АВСС и ABCG. По данным литературы 75-85% случаев низкой эффективности химиотерапии при РМЖ обусловлено развитием МЛУ клеток опухоли [O′Driscoll L., Clynes М., 2006.; Szakacs G., et al. 2006 Gillet J.P. 2012, Eechoute K., et al., 2011, Schinkel A.H. et al., 2012]. В исследованиях, проведенных в Томском НИИ онкологии, было показано, что эффект неоадъювантной химиотерапии зависит от изменения экспрессии генов МЛУ в опухолевой ткани в процессе лечения. Оказалось, что повышение экспрессии в ходе НАХТ являлось маркером отсутствия непосредственного эффекта химиотерапии. Снижение экспрессии генов МЛУ во время лечения соотносится с хорошим ответом на НАХТ [Litviakov, Cherdyntseva et al. 2013]. Кроме этого было установлено, что при делеции локусов генов МЛУ в опухолевой ДНК отмечается снижение их экспрессии и наблюдается более выраженный ответ на НАХТ [Литвяков Н.В. и др. 2014; Litviakov N et al., 2014 in press].

В последние годы получены новые данные о том, что наличие делеций и амплификаций в других хромосомных регионах также ассоциировано с химиорезистентностью опухоли и показателями выживаемости [Wonshik Han, et al. 2011; Liedtke С, et al. 2009, Wikman, et al. 2012]. Так, в работе корейских ученых на 15 образцах опухоли больных РМЖ, у которых не было отмечено эффекта при проведении НАХТ таксанами, установлены амплификации в 8q (24,3, 24.22, 22.1-3), 13q21.1 и 20q (13.2-13.33) регионах и делеции 8р23.3-1 и 17р13.3 сайтов [Han, Park et al. 2010]. Делеции или амплификации хромосомных регионов и отдельных хромосом называют аберрациями числа копий ДНК (CNA - copy number aberration). CNA особенно распространены в солидных опухолях различных локализаций, и в частности, в опухоли молочной железы (www.progenetix.org [Horlings, Lai et al. 2010]).

При назначении НАХТ, даже в случае высокой вероятности достижения объективного ответа, остается проблема выбора схемы лечения. В настоящее время, согласно принятым международным стандартам, для лечения больных с люминальным В РМЖ используются схемы, включающие таксаны и антрациклины, однако их эффективность далеко не всегда является оптимальной. С целью персонифицированного подбора схемы целесообразно определение маркеров монорезистентности в опухолевой ткани. Согласно данным FDA (Food and Drug Administration), чувствительность новообразований к определенным препаратам в заметной степени коррелирует с уровнем экспрессии некоторых молекул (ТОР2А, TYMS и ряда других) в опухолевой ткани, большая часть из которых является мишенями воздействия химиопрепаратов. Предварительная оценка уровня экспрессии генов-мишеней в опухолевой ткани существенно помогает в выборе химиопрепаратов для лечения. Тем не менее, определение экспрессии генов монорезистентности в опухолевой ткани для персонификации НАХТ широкого внедрения в практику пока не получило, поскольку не обладает достаточной эффективностью и не может быть использовано в качестве самостоятельного метода. Учитывая все выше сказанной, нами был разработан способ персонализированного назначения неоадъювантной химиотерапии больным люминальным В раком молочной железы, описанный выше.

Предлагаемый способ лечения иллюстрируется следующими примерами

Пример 1

Больная М., 33 года. Диагноз: рак молочной железы слева, IIa стадия (T2N0M0). Обратилась с жалобами: на уплотнение в левой молочной железе. Гистологическое исследование №14/1-072308 от 16.12.14, заключение: Инвазивный неспецифический рак молочной железы 2 ст. злокачественности. ИГХ: РЭ+, РП+, Her2Neu отр., Ki 67=27%. При первичном осмотре пациентки: молочные железы симметричные. В левой молочной железе на границе нижних квадратов определяется уплотнение до 3,5 см в диаметре, плотно-эластичной консистенции с нечеткими контурами, смещаемое с тканью молочной железы. ПМЖ без особенностей. Регионарные л/у не пальпируются. Учитывая соотношение объема опухоли с объемом молочной железы, выполнение органосохраняющей операции на момент первичного осмотра признано нецелесообразным. Проведено лечение согласно предлагаемому способу. На первом этапе выполнено микрочиповое исследование ДНК опухоли. Обнаружено наличие в опухолевой ДНК двух маркеров эффективности НАХТ (делеция 11q22.1-23.3 региона; амплификация 1q24.1-43 региона). Это определило целесообразность проведения НАХТ. На втором этапе для выбора схемы дополнительно к микрочиповому исследованию ДНК, определяли уровень экспрессии генов монорезистентности (Тор2а, TYMS). По данным микрочипового исследования выявлено отсутствие амплификации Тор2а, при этом уровень экспрессии Тор2а<4 (Тор2а=3,708) - рекомендованы таксаны в монорежиме. В качестве схемы НАХТ был назначен доцетаксел, 180 мг; внутривенно в 1-й день, с премедикацией дексаметазоном. Третьим этапом проведено 6 курсов НАХТ с эффектом частичной регрессии - 96%. При осмотре пациентки после 6 курсов НАХТ: Молочные железы симметричные. В левой молочной железе на границе нижних квадратов достоверно уплотнение не определяется. ПМЖ без особенностей. Регионарные л/у не пальпируются. На четвертом этапе выполнена органосохраняющая операция в объеме секторальной резекции, аксиллярной лимфодиссекции, ИОЛТ 10 Гр. Гистологическое исследование операционного материала, описание: в ткане молочной железы на фоне выраженного фиброза, неравномерной лимфоидной инфильтрацией, единичных кистознорасширенных протоков, имеется единичный проток, просвет которого выполнен полиморфными клетками, рядом расположена единичная инвазивная структура, представленная группой клеток. Заключение: инвазивная карцинома неспецифического типа, лечебный патоморфоз 3 степени, без метастазов в 5 л/узлах. Границы резекции - без опухолевых клеток. В дальнейшем пациентке планируется ДЛТ на область оставшейся молочной железы слева, гормонотерапия - тамоксифен 5 лет. Косметический результат хирургического лечения оценен, как отличный.

Пример 2

Больная Д., 59 лет. Диагноз: рак молочной железы слева IIa стадия T2N0M0.

Обратилась с жалобами на уплотнение в левой молочной железе. Гистологическое исследование №19905-912/14 от 30.09.14, заключение: Инвазивная карцинома неспецифического типа. ИГХ: РЭ - 8 баллов, РП - 0 баллов, Her2Neu - (1+), Ki 67=24%. При первичном осмотре пациентки: молочные железы симметричные. В ННК левой молочной железы определяется уплотнение до 3 см в диаметре, плотной консистенции, с нечеткими контурами, смещаемое вместе с тканью молочной железы. С-м площадки положительный. ПМЖ без особенностей. Регионарные л/у не пальпируются. Учитывая соотношение объема опухоли с объемом молочной железы, выполнение органосохраняющей операции на момент первичного осмотра нецелесообразно. Проведено лечение согласно предлагаемому способу. На первом этапе выполнено микроматречное исследование ДНК опухоли. Обнаружено наличие в опухолевой ДНК одного маркера эффективности НАХТ (амплификация 1q24.1-43 региона). Назначение НАХТ признано целесобразным. На втором этапе, для выбора схемы дополнительно к микроматречному исследованию ДНК, определяли уровень экспрессии генов монорезистентности (Тор2а, TYMS). В опухолевой ткани имела место амплификация Тор2а, уровень экспрессии Тор2а>4 (Тор2а=9,758) - рекомендована схема НАХТ с включением антрациклинов. При этом уровень экспрессии TYMS<2 (TYMS=0,213) - показана схема FAC. На третьем этапе пациентка получила 4 курса НАХТ по схеме FAC (фторурацил 750 мг; доксорубицин, 75 мг; циклофосфамид, 750 мг; внутривенно в 1-й день с клинико-эхоскопическим эффектом - полная регрессия регрессия - 100%. При осмотре пациентки после 4 курсов НАХТ: Молочные железы симметричные. В левой молочной железе на границе нижних квадратов достоверно уплотнение не определяется. ПМЖ без особенностей. Регионарные л/у не пальпируются. Четвертым этапом пациентке выполнена органосохраняющая операция в объеме секторальной резекции, аксилярной лимфодиссекции, ИОЛТ 10 Гр. №4319-33/15 от 11.03.15 заключение: в остаточной опухоли (маркированной металической меткой) имеются фокусы микропапиллярного инвазивного рака молочной железы 9в микропрепарате №4231/15) - без признаков лечебного патоморфоза и участки муцинозной карциномы молочной железы - без признаков лечебного патоморфоза. По границе резекции - опухоли ненайдено. Отдельно прислано 5 лимфоузлов - без МТС поражения. Косметический результат хирургического лечения оценен, как хороший.

Пример 3

Больная Е., 57 лет. Диагноз: рак молочной железы справа II стадия T2N0M0.

Обратилась с жалобами на уплотнение в правой молочной железе. Гистологическое исследование №26078/14 от 28.11.14, заключение: Инвазивная карцинома неспецифического типа (ИПР 2 ст. злокачественности) с наличием протокового компонента. ИГХ: РЭ - 8 баллов, РП - 8 баллов, Her2Neu - (2+), Ki 67=28%, FISH отрицательный. При первичном осмотре молочные железы симметричные. В ВНК правой молочной железы определяется уплотнение до 2,5 см с нечеткими, бугристыми контурами, плотной консистенции, смещаемое вместе с тканью молочной железы. С-м площадки положительный. ЛМЖ без особенностей. Регионарные л/у увеличены, элластичной консистенции. Учитывая соотношение объема опухоли с объемом молочной железы, выполнение органосохраняющей операции на момент первичного осмотра привело бы к неудовлетворительному эстетическому результату. Проведено лечение согласно предлагаемому способу. На первом этапе выполнено микроматречное исследование ДНК опухоли. Обнаружено наличие в опухолевой ДНК маркеров эффективности НАХТ (делеция ABCB1-7q21.1; делеция ABCG2-4q22,1; делеция 18р11.21; делеция 11q22.1-23.3; амплификация 1q24.1-43 региона). Таким образом, назначение НАХТ - целесообразно. На втором этапе, для выборы схемы дополнительно к микроматречному исследованию ДНК, определялся уровень экспрессии генов монорезистентности (Тор2а, TYMS). Выявлена амплификации Тор2а, уровень экспрессии Тор2а>4 (Тор2а=5,149) - рекомендована схема НАХТ с включением антрациклинов. При этом уровень экспрессии TYMS>2 (TYMS=5,971) - показана схема САХ. На третьем этапе проведено 4 курс НАХТ по схеме САХ с эффектом - частичная регрессия - 85%. При осмотре пациентки после 4-х курсов НАХТ: молочные железы симметричные. В ВНК правой молочной железы определяется уплотнение до 0,5 см с нечеткими, бугристыми контурами, плотной консистенции, смещаемое вместе с тканью молочной железы. С-м площадки отрицательный. ЛМЖ без особенностей. Регионарные л/у увеличены, эластичной консистенции. На четвертом этапе выполнена органосохраняющая операция. Гистологическое исследование операционного материала, заключение: инвазивная карцинома неспецифического типа, 2 ст. злокачественности, в операционном материале имеет место только внутрипротоковый компонент (in situ). В 9 л/у без метастазов, т.е имеет место полная морфологическая регрессия опухоли на фоне НАХТ, что является благоприятным прогностическим критерием при люминальном В РМЖ. Эстетический результат оценен, как хороший.

Пример 4

Больная С., 54 года. Диагноз: рак молочной железы справа IIа стадия T2N0M0.

Обратилась с жалобами на уплотнение в правой молочной железе. Гистологическое исследование №12991-96 от 11.06.14, заключение: Инвазивная карцинома неспецифического типа. ИГХ: РЭ - 8 баллов, РП - 0 баллов, Her2Neu - (2+), Ki 67=48%, FISH положительный. При первичном осмотре молочные железы симметричные. В центральных отделах правой молочной железы определяется уплотнение до 3,5 см с нечеткими, бугристыми контурами, плотной консистенции, смещаемое вместе с тканью молочной железы. С-м площадки положительный. ЛМЖ без особенностей. Регионарные л/у не увеличены. Учитывая соотношение объема опухоли с объемом молочной железы, выполнение органо-сохранной операции на момент первичного осмотра не возможно. Проведено лечение согласно предлагаемому способу. На первом этапе выполнено микроматричное исследование ДНК опухоли. В опухолевой ДНК не обнаружено ни одного из интересующих нас маркеров эффективности НАХТ (нормальное состояние локусов генов МЛУ (ABCB1-7q21.1, АВСВ3-6р21.32, АВСС1-16р13.1, ABCG2-4q22, MVP-16p11.2); 18р11.21 региона; 11q22.1-23.3 региона; 1q24.1-43 регионов). Таким образом, назначение НАХТ признано не целесообразным. В проведении второго и третьего этапов нет необходимости. Лечение начато с хирургического этапа в объеме - радикальной мастэктомии. Гистологическое исследование №17493-545 от 04.08.14, заключение: инвазивная карцинома неспецифического типа с фокусами инвазивной микропапилярной карциномы II степени злокачественности. Вне опухоли фиброзные изменения. В л/у гистиоцитоз, липоматоз. Сосок и ареола без особенностей.

Предлагаемым способом пролечено 31 больная люминальным В раком молочной железы II-III стадии, из которых 10 (32%) больным НАХТ не показана, 21 (68%) пациентка начала лечение с курсов НАХТ. Из них в 8 (38%) случаях рекомендована схема FAC, в 5 (24%) - схема САХ, в 8 (38%) - таксаны в монорежиме. На настоящий момент оценка эффекта НАХТ возможна в 17 случаях, из которых стабилизация была отмечены в 2-х случаях (11,8%), частичная и полная регрессия в 15 случаях (88,2%), 4 пациентки находятся на этапе проведения НАХТ и оценка эффекта на данный момент невозможна.

Предлагаемый способ лечения основан на анализе результатов экспериментальных и клинических результатов. Как показали клинические исследования, использование предлагаемого способа лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно повысить эффективность неоадъювантного лечения люминального В рака молочной железы - II-III стадии, что способствует увеличению числа органосохранных операций, помогает в планировании адъювантного лечения, а в случае достижения полной морфологической регрессии, является благоприятным прогностическим критерием.

Применение предлагаемого способа позволяет увеличить эффективность НАХТ, что ведет к уменьшению объема первичной опухоли и следовательно, создает более благоприятные условия для выполнения органосохраняющих операций. Также, определение чувствительности первичной опухоли к проводимой химиотерапии in vivo, позволяет адекватно планировать лечение в адъювантном режиме. В-третьих, достижение полной морфологической регрессии (ПМР) способствует улучшению отдаленных результатов.

Способ персонализированного назначения неоадъювантной химиотерапии больным люминальным В раком молочной железы, включающий определение целесообразности проведения НАХТ на основании наличия в опухолевой ткани молекулярно-генетических маркеров эффективности НАХТ и в случае ее назначения индивидуальный подбор схемы, основанный на молекулярно-генетических характеристиках опухоли, с последующим хирургическим лечением, отличающийся тем, что до начала лечения осуществляют забор биопсийного материала опухоли, в котором проводят микрочиповое исследование ДНК с определением маркеров: делеции локусов генов МЛУ: ABCB1-7q21.1, АВСВ3-6р21.32, АВСС1-16р13.1, ABCG2-4q22, MVP-16p11.2; делеции 18p11.21 региона; делеции 11q22.1-23.3 региона; амплификацию 1q24.1-43 региона; и пациентам, в опухолевой ткани которых не обнаружено ни одного из указанных маркеров, начинают лечение с хирургического вмешательства в объеме радикальной мастэктомии или органосохраняющей операции, пациентам у которых обнаружен хотя бы 1 из указанных маркеров, до хирургического вмешательства выполняют НАХТ, причем для выбора схемы НАХТ дополнительно к результатам микрочипового исследования из опухолевой ткани выделяют тотальную РНК, определяют уровень экспрессии генов монорезистентности: топоизомеразы 2а (ТОР2а), тимидилатсинтетазы (TYMS) при помощи количественной ПЦР в режиме реального времени и при наличии амплификации гена Тор2а и/или уровне экспрессии Тор2а>4 назначают схемы НАХТ с включением антрациклинов, при этом при уровне экспрессии TYMS>2 назначают схему САХ, при уровне экспрессии TYMS<2 назначают схему FAC, при отсутствии амплификации Тор2а и уровне экспрессии Тор2а<4 назначают таксаны в монорежиме, причем схема FAC включает внутривенное введение в 1-й день пациентам фторурацила в дозе 500 мг/м2; доксорубицина в дозе 50 мг/м2; циклофосфамида в дозе 500 мг/м2, для проведения схемы САХ пациентам вводят циклофосфамид в дозе 100 мг/м2, внутримышечно в течение 14 дней; доксорубицин, 30 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни; капецитабин, 2000 мг/м2/сут внутрь на два приема в 1-14-й дни, или таксаны в монорежиме по схеме доцетаксел в дозе 100 мг/м2, внутривенно в 1-й день, с премедикацией дексаметазоном, интервал между курсами химиотерапии составляет 21 день, в зависимости от переносимости и выраженности эффекта, проводят 2-6 курсов НАХТ, после этого осуществляют хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии или органосохраняющей операции.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к способу диагностики псориаза. Сущность способа состоит в том, что он включает исследование показателей системы свертывания крови и тромбообразования пациента: скорость роста сгустка крови, и/или задержку роста сгустка, и/или начальную скорость роста сгустка, и/или стационарную скорость роста сгустка, и/или размер сгустка.

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ оценки литогенности желчи, включающий определение в желчи у обследуемого (i) показателей холестерина (ХС, ммоль/л) в сравнении со средними значениями, принятыми за норму (k), отличающийся тем, что в желчи определяют комплекс общих липидов (ОЛ, г/л), суммарную антиокислительную активность (АОА) электрохимическим методом (в нА·с), максимум вспышки хемилюминесценции (МВХЛ, в усл.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу прогнозирования чувствительности к химиотерапии у больных с лимфопролиферативными заболеваниями. Сущность способа состоит в том, что в сыворотке крови определяют количественные уровни маркеров тимидинкиназы-1 (TK-1) и β2-микроглобулина (β2-МГ), а также после первого курса химиотерапии активность TK-1.

Изобретение относится к медицине, а именно к лабораторной диагностике и гепатологии во внутренних болезнях, и может быть использовано для оценки состояния печени у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Изобретение относится к области медицины и предназначено для оценки индивидуального генетического риска атеросклероза. Осуществляют взятие крови, выделение ДНК и генотипирование митохондриальной ДНК.

Изобретение относится к области медицинской диагностики. Предложен способ прогнозирования характера поражения желчного пузыря у женщин, больных хроническим калькулезным холециститом, русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья России.

Изобретение относится к области медицинской диагностики и предназначено для прогнозирования риска развития хронического калькулезного холецистита (ХКХ). У женщин русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья России, осуществляют забор крови, выделение ДНК и анализ полиморфизмов генов интерлейкинов.

Изобретение относится к области медицинской диагностики и предназначено для прогнозирования риска развития первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). У индивидуумов русской национальности, уроженцев Центрального Черноземья, определяют возраст, уровень систолического и диастолического артериального давления, наличие отягощенного семейного анамнеза, наличие сопутствующих неинфекционных заболеваний глаз, микрососудистых изменений в конъюнктиве, степень пигментации угла передней камеры, осуществляют забор периферической венозной крови и выделение ДНК, проводят анализ полиморфизма гена VEGF-A с.-958C>T (rs833061), после чего определяют значения дискриминантных показателей Dp и Dk по формулам.
Изобретение относится к области медицины, в частности к хирургии, и предназначено для дифференциации природы происхождения рецидивных кист при цистном эхинококкозе.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу прогнозирования риска госпитальной летальности больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

Изобретение относится к новым производным 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана, представленным общей формулой, где R - заместитель, R=СН2ОН, СН(СН3)ОН, СН2СН2ОН, СН2ОАс; X - функциональная группа, X=О, ОН, а также к применению этих соединений в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к антагонистам Wnt, и может быть использовано в медицине. С использованием сигнальной последовательности получают Wnt-связывающие полипептиды на основе домена Fri из FZD8 человека и Fc-фрагмента.

Изобретение относится к медицине. Описано противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента диоксид углерода.

Изобретение относится к соединению формулы II: где Ar1 представляет собой 6-10-членный гетероарил, где гетероарил относится к моноциклическому или бициклическому гетероарилу, содержащему 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О, при условии, что два смежных гетероатома в кольце не могут оба представлять собой S или оба представлять собой О; Ar2 представляет собой фенил; R1 представляет собой фенил, 5-12-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил, (i) где каждый из указанного фенила, гетероциклоалкила и гетероарила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из: галогена, циано, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, -NRaRb, -CONRaRb, -S(О)2-алкила, -S(О)2N(алкил)2, -(СН2)qарила, -(СН2)qгетероарила и -(СН2)qгетероциклоалкила, (ii) где каждый из указанного фенила дополнительно может быть незамещенным или замещен одним или более заместителями, такими как галоген, циано, алкил или алкокси, или может быть конденсирован с независимо выбранным ариломгетероарилом или гетероциклоалкилом; Ra и Rb независимо представляют собой Н, алкил, -S(O)2алкил и циклоалкил, или Ra и Rb могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S или О; (iii) указанный 5-12-членный гетероциклоалкил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О; (iv) указанный 5-12- членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О; R2 и R3 представляют собой Н; m, n, р и q независимо равны 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение антибактериальной и антивирусной фармацевтической композиции, обладающей выраженными противоопухолевыми, антибактериальными и антиоксидантными свойствами, содержащей азотнокислое серебро, гексаметилентетрамин, тиосульфат натрия, альфа-аспарагиновую кислоту или аспарагин, никотиновую кислоту и воду, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.

Изобретение относится к медицине, а именно, к онкологии, и может быть использованго для комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) IB - III стадии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению цепочек бактериальных магнитосом для лечения опухоли. Применение цепочек бактериальных магнитосом для лечения опухоли при помощи термотерапии, где указанные цепочки бактериальных магнитосом имеют следующие свойства: содержат по меньшей мере 2 магнитосомы с размерами, лежащими в диапазоне от 10 до 120 нм; кристаллографические направления большей части магнитосом, принадлежащих указанным цепочкам, ориентированы в направлении удлинения цепочки, изолированы из магнетотактических бактерий, которые культивировались в питательной среде, содержащей железо и/или другой переходный металл, такой как кобальт, никель, медь, цинк, марганец, хром, или содержащей хелатирующий агент.

Изобретение относится к соединению формулы I или его таутомеру, энантиомеру или фармацевтически приемлемой соли, где в указанной формуле Y представляет собой -(О)х(СН2)yR11; х выбирают из 0 и 1; у выбирают из 0, 1, 2 и 3; R11 выбирают из фенила, пиридила, морфолинила, 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуранила и 2-оксо-тетрагидрофуранила, при этом когда х равен 0, указанный фенил или пиридинил замещен -C(O)NR1R2 или Т; R1 и R2 выбирают независимо из водорода и С1-6алкила, при этом указанный алкил необязательно замещен -С(О)О(СН2)tR12, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; t выбирают из 0, 1, 2 и 3; R12 выбирают из С3-6циклоалкила и фенила; Т выбирают из 2-оксо-1,3-диоксолана, 2-оксотетрагидрофурана, -(CHR7)zOR9, -(О)u(СН2)sC(О)R8, -OSO2R13 и -СН(ОН)СН2ОН; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой -OR10; R9 представляет собой Н; R10 выбирают из С1-6алкила, -(CH2)R12 и водорода, при этом указанный алкил необязательно замещен галогеном или диС1-6алкиламином; R13 представляет собой CF3; u выбирают из 0 и 1; z выбирают из 1, 2 и 3; s выбирают из 1 и 2; R5 выбирают из -NR3R4 и -OR10; R3 и R4 выбирают независимо из Н, С1-12алкила, -(О)q(СН2)rP; при этом указанный алкил необязательно замещен -ОН; q выбирают из 0 и 1; r выбирают из 0, 1, 2 и 3; Р выбирают из фенила, -SO2R6, пиперидинила и пирролидинила; и R6 представляет собой -NH2, при условии, что когда R11 представляет собой фенил или пиридил, тогда a) х+у≥1; или b) R11 замещен Т; или c) R5 представляет собой NR3R4, и по меньшей мере один из R3 или R4 представляет собой -(О)q(СН2)rP-, и q+r≥1; или d) по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой алкил, замещенный -С(О)О(СН2)R12.

Изобретение относится к соединению формулы I, где Ph представляет собой фенил; R1 представляет собой C3-7циклоалкил; каждый R2, R3, R4, R5 и R6 независимо в каждом случае представляет собой H или C1-6алкил; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к области преобразования химических элементов и источникам радиоактивности, предназначенным для медицинских целей, в частности к способу получения радиофармацевтического препарата «Астат-211» из облученной мишени, включающему возгонку радионуклида при температуре 700÷850°C в течение 4÷6 минут, с его осаждением в слабощелочном буферном физиологическом растворе с pH от 7.5 до 9, где в качестве мишени используют Bi естественного изотопного состава, который облучается α-частицами с энергией 29÷31 МэВ.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения фармацевтического состава рокурония бромида в форме стабильного лиофилизата для инъекций или инфузий.
Наверх