Пролекарственная форма замещенного полициклического производного карбамоилпиридона

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы. В формуле (I)

,

PR представляет собой группу, выбранную из -C(=O)-PR0, -C(=O)-PR1, -C(=O)-L-PR1, -C(=O)-L-O-PR1, -C(=O)-L-O-L-O-PR1, -С(=O)-О-PR2, -C(=O)-N(PR2)2, -С(=O)-O-L-O-PR2, -CH2-O-PR3, -CH2-O-L-O-PR3, -CH2-O-C(=O)-PR3, -CH2-O-C(=O)-O-PR3, -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3, -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3, -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3, -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2, -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3, -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2, -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3, -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3, -CH2-O-P(=O)(-OH)2, -СН2-O-Р(=O)(-OBn)2, -СН2-PR4, -C(=N+PR52)(-NPR52); R1a - водород, галоген, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель С, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель С, или -Z-N(RA1)(RA2), R2a - водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель С; R3a - водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель С, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель С, карбоцикл-низший алкил, возможно содержащий заместитель С, карбоциклокси-низший алкил, возможно содержащий заместитель С, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель С, или гетероцикл-низший алкил, возможно содержащий заместитель С, либо В1, либо В2 представляет собой CR5aR6a, а другой представляет собой NR7a, или В1 представляет собой CR8aR9a и В2 представляет собой CR10aR11a. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы и которые могут быть полезны при лечении гриппа. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 35 табл., 1035 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к замещенным полициклическим производным карбамоил пирролидона, обладающим ингибиторной активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, их пролекарственным формам и содержащим их фармацевтическим композициям.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Грипп - это острое респираторное инфекционное заболевание, вызываемое заражением вирусом гриппа. В Японии каждую зиму сообщается о миллионах заболевших гриппом, грипп связан с высокими опасностью и смертностью. Грипп имеет особенное значение для популяций с высоким риском, таких как дети и пожилые люди; у пожилых людей велик риск развития пневмонии как осложнения гриппа, и во многих случаях от гриппа умирают именно пожилые люди.

[0003]

Против гриппа применяют такие лекарственные средства как симметрел (Symmetrel, товарное наименование: Amantadine) и флюмадин (Flumadine, товарное наименование Rimantadine), которые подавляют выход вируса из ядра, и оселтамивир (Oseltamivir, товарное наименование: Tamiflu) и занамивир (Zanamivir, товарное наименование: Relenza), которые являются ингибиторами нейраминидазы, подавляющими почкование вируса и высвобождение вируса из клетки. Однако, ввиду проблем связанных с появлением устойчивых штаммов и побочными эффектами существует опасность возникновения всемирной эпидемии гриппа, вызванной вирусом нового типа, обладающим высокой патогенностью и связанным с высоким риском смерти, в связи с чем существует потребность в разработке противовирусных лекарственных средств с новыми механизмами действия.

[0004]

Поскольку кэп-зависимая эндонуклеаза, являющаяся ферментом вирусного происхождения, необходима для пролиферации вируса и обладает вирус-специфичной ферментативной активностью, которой хозяин лишен, считается, что эта эндонуклеаза может служить мишенью противогриппозных лекарственных средств. Субстратом кэп-зависимой эндонуклеазы является мРНК - предшественник хозяина; ее активность проявляется в образовании фрагмента длиной от 9 до 13, включающий кэпирующую структуру (не включая раж основания кэпирующей структуры). Этот фрагмент функционирует в качестве праймера вирусной РНК-полимеразы и участвует в синтезе мРНК, кодирующей вирусный белок. Т.е., считается, что вещество, которое ингибирует кэп-зависимую эндонуклеазу, ингибирует синтез вирусного белка путем ингибирования синтеза мРНК вируса и, в результате, подавляет пролиферацию вируса.

[0005]

В качестве вещества, ингибирующего кэп-зависимую эндонуклеазу были идентифицированы флутимид (патентный документ 1 и непатентные документы 1 и 2) и 4-замещенная 2,4-диоксобутановая кислота (непатентные документы 3-5) и т.п., но на из основе пока не были созданы лекарства против гриппа для клинического применения. Кроме того, в патентных документах 2-16 и в непатентном документе 6 описаны соединения, имеющие структуру, сходную с соединениями согласно настоящему изобретению, в качестве соединений, обладающих ингибиторной активностью в отношении итегразы, в этих документах не описаны кэп-зависимые эндонуклеазы. Дополнительно, в патентном документе 17 описано изобретение, относящееся к «замещенным полициклическим производным карбамоилпиридона», обладающие ингибиторной активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы. Этот документ подан заявителями настоящего изобретения, однако, в нем не описаны пролекарства согласно настоящему изобретению.

[ДОКУМЕНТЫ УРОВНЯ ТЕХНИКИ]

[ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ]

[0006]

[Патентный документ 1] Великобритания, №2280435, описание

[Патентный документ 2] Международная публикация №2007/049675

[Патентный документ 3] Международная публикация №2006/088173

[Патентный документ 4] Международная публикация №2006/066414

[Патентный документ 5] Международная публикация №2005/092099

[Патентный документ 6] Международная публикация №2005/087766

[Патентный документ 7] Международная публикация №2005/016927

[Патентный документ 8] Международная публикация №2004/024078

[Патентный документ 9] Международная публикация №2006/116764

[Патентный документ 10] Международная публикация №2010/011818

[Патентный документ 11] Международная публикация №2010/011816

[Патентный документ 12] Международная публикация №2010/011819

[Патентный документ 13] Международная публикация №2010/011815

[Патентный документ 14] Международная публикация №2010/011814

[Патентный документ 15] Международная публикация №2010/011812

[Патентный документ 16] Международная публикация №2011/011483

[Патентный документ 17] Международная публикация №2010/147068

[НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ]

[0007]

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 1] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2005

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 2] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2009

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 3] Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Dec. 1994, p.2827-2837

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 4] Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 1996, p.1304-1307

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 5] J. Med. Chem. 2003, 46, 1153-1164

[НЕПАТЕНТНЫЙДОКУМЕНТ 6] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 5595-5599

[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ НАСТОЯЩИМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ]

[0008]

Задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений, обладающих противовирусной активностью, в частности, способностью подавлять рост активности вируса гриппа. Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые эффективно поглощаются организмом после введения и демонстрируют высокую фармакологическую эффективность, путем создания пролекарственной формы соединения, используемой для введения in vivo (например, для перорального введения). В предпочтительном варианте настоящее изобретение обеспечивает соединения и лекарственные средства, содержащие такие соединения, которые подавляют размножение вируса гриппа, проявляя ингибиторную активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы после введения.

[СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ]

[0009]

Согласно настоящему изобретению предложены описанные ниже изобретения.

(Пункт 1)

Соединение, представленное формулой (I):

[Химическая формула 1]

,

фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения:

(где

PR представляет собой группу, образующую пролекарство (в предпочтительном варианте: за исключением бензильной группы и метокси-группы);

[0010]

R1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(RA1)(RA2),

-Z-N(RA3)-SO2-(RA4),

-Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6),

-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,

-Z-S-RA9,

-Z-SO2-RA10,

-Z-S(=O)-RA11,

-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,

-Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16),

-Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19),

-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21 или

-Z-B(-ORA22)(-ORA23)

(где RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, RA8, RA9, RA12, RA13, RA14, RA15, RA16, RA17, RA18, RA19, RA20 и RA21 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

RA4, RA6, RA10 и RA11 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

каждая из пар RA1 и RA2, RA15 и RA16 и RA18 и RA19, взятая вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образует гетероцикл,

RA22 и RA23 каждый независимо представляет собой атом водорода, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или RA22 и RA23 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен);

[0011]

R2a представляет собой водород, галоген, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(RB1)-SO2-RB2,

-Z-N(RB3)-C(=O)-RB4,

-Z-N(RB5)-C(=O)-O-RB6,

-Z-C(=O)-N(RB7)(RB8),

-Z-N(RB9)(RB10) или

-Z-SO2-RB11

(где RB1, RB3, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9 и RB10 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

RB2 и RB11 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

RB7 и RB8 и RB9 и RB10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен);

[0012]

R3a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель С, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(RC1)-SO2-RC2,

-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4,

-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,

-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8),

-Z-N(RC9)(RC10),

-Z-SO2-RC11, или

-Z-N(RC12)-O-C(=O)-RC13

(где RC1, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10, RC12 и RC13 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

RC2 и RC11 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

элементы каждой пары RC7 и RC8 и RC9 и RC10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен) и;

[0013]

a) либо B1, либо B2 представляет собой CR5aR6a, а остальные представляют собой NR7a, или

b) B1 представляет собой CR8aR9a, и B2 представляет собой CRC10aR11a,

[0014]

R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a и R11a каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-карбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-оксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-RD1,

-Z-S(=O)-RD2,

-Z-SO2-RD3,

-C(=O)-C(=O)-RD4,

-C(=O)-N(RD5)(RD6),

-Z-C(RD7)(RD8)(RD9),

-Z-CH2-RD10,

-Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12, или

-Z-N(RD13)-C(=O)-RD14, или

R5a и R6a возможно вместе образуют гетероциклическую группу, которая возможно содержит в качестве заместителя группу C

(где RD1, RD4, RD5, RD6, RD9, RD11, RD12, RD13 и RD14 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

RD2 и RD3 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

RD7, RD8 и RD10 каждый независимо представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C,

RD5 и RD6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл,

Y представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен), и

RD5 и RD6 вместе с атомом, к которой они присоединены, возможно образуют карбоцикл;

[0015]

1) если B1 представляет собой CR5aR6a, и B2 представляет собой NR7a,

R3a и R7a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D,

2) если B1 представляет собой NR7a, и B2 представляет собой CR5aR6a,

R3a и R6a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D, или

3) если B1 представляет собой CR8aR9a, и B2 представляет собой CR10aR11a,

R8a и R10a вместе с атомом, к которой они присоединены, возможно образуют карбоцикл или гетероцикл, возможно содержащий в виде заместителя группу D, или

R3a и R11a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D;

[0016]

где

если B1 представляет собой CR8aR9a, и B2 представляет собой CR10aR11a, и R9a представляет собой водород и R11a представляет собой водород,

i) либо R8a, либо R10a представляет собой

-Z-C(RE1)(RE2)(RE3),

-Y-S-RE4,

-Z-CH2-RE5 или

показанную ниже группу:

[Химическая формула 2]

или

(где RE1 и RE2 каждый независимо выбран из группы заместителей, состоящей из карбоциклической группы, возможно содержащей заместитель C, и гетероциклической группы, возможно содержащей заместитель C,

RE3 выбран из группы заместителей, состоящей из следующего: водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

RE4 выбран из группы заместителей, состоящей из следующего: карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

RE5 представляет собой ароматическую гетероциклическую группу, возможно содержащий заместитель C,

RE6 выбран из заместителя - группы C,

m представляет собой целое число 0 или 1 или больше, при условии, что

m групп RE6 являются одинаковыми или разными группами, выбранными из списка значений для заместителя - группы C,

Y представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен, и

Z представляет собой одинарную связь или линейный или разветвленный низший алкилен); и

[0017]

ii) отличается от R8a, или R10a представляет собой

водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-RF1,

-C(=O)-C(=O)-RF2, или

-C(=O)-N(RF3)(RF4)

(где RF1, RF2, RF3 и RF4 каждый независимо выбран из группы заместителей, включающей водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и

Y представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен);

[0018]

при условии, что следующие варианты c) и d) исключены

c) R5a, R6a и R7a все являются атомами водорода.

d) R8a, R9a, R10a и R11a все являются атомами водорода.;

[0019]

Замещающая группа C: галоген, циано, гидрокси, карбокси, формил, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкокси, низший алкинилокси, низший алкилтио, низший гидроксиалкил, карбоциклическая группа, гетероциклическая группа, гетероциклическая группа, замещенная оксо-группой, карбоцикл - низший алкокси, карбоциклокси - низший алкил, карбоцикл - низший алкокси - низший алкил, гетероцикл - низший алкокси, гетероциклокси - низший алкил, гетероцикл - низший алкокси - низший алкил, низший галоген-алкокси, низший алкокси - низший алкил, низший алкокси - низший алкокси, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбониламино, низший галогеналкил-карбониламино, низший алкил - аминокарбонил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил и низший алкилсульфониламино;

[0020]

Группа-заместитель D: галоген, циано, гидрокси, карбокси, формил, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкокси, карбоцикл - низший алкокси, гетероцикл - низший алкокси, низший галоген-алкокси, низший алкокси - низший алкил, низший алкокси - низший алкокси, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбониламино, низший алкил - аминокарбонил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфониламино, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C).

[0021]

(Пункт 2)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(RA1)(RA2),

-Z-N(RA3)-SO2-(RA4),

-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,

-Z-S-RA9,

-Z-SO2-RA10,

-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,

-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21 или

-Z-B(ORA22)(-ORA23)

(группы-заместители C, RA1, RA2, RA3, RA4, RA7, RA8, RA9, RA10, RA12, RA13, RA20, RA21, RA22, RA23 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0022]

(Пункт 3)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C,

-Z-N(RA1)(RA2),

-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,

-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13 или

-Z-B(-ORA22)(-ORA23)

(группы-заместители C, RA1, RA2, RA7, RA8, RA12, RA13, RA22, RA23 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0023]

(Пункт 4)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или

-Z-N(RA1)(RA2)

(группы-заместители C, RA1, RA2 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0024]

(Пункт 5)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1a представляет собой водород или карбокси.

[0025]

(Пункт 6)

Соединение согласно любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R2a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или

-Z-N(RB9)(RB10)

(группы-заместители C, RB9, RB10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0026]

(Пункт 7)

Соединение согласно любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R2a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0027]

(Пункт 8)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R3a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(RC1)-SO2-RC2,

-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4,

-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,

-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8) или

-Z-N(RC9)(RC10)

(группы-заместители C, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0028]

(Пункт 9)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R3a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0029]

(Пункт 10)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B1 представляет собой NR7a, и B2 представляет собой CR5aR6a, и

R5a, R6a и R7a каждый независимо представляет собой водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-карбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкил-оксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-RD1,

-Z-S(=O)-RD2,

-Z-SO2-RD3,

-C(=O)-C(=O)-RD4,

-C(=O)-N(RD5)(RD6),

-Z-C(RD7)(RD8)(RD9),

-Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12 или

-Z-N(RD13)-C(=O)-RD14

(группы-заместители C, RD1, RD2, RD3, RD4, RD5, RD6, RD7, RD8, RD9, RD11, RD12, RD13, RD14, Y и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0030]

(Пункт 11)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B1 представляет собой NR7a, и B2 представляет собой CR5aR6a,

R5a представляет собой водород,

R6a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и

R7a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или

-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)

(группы-заместители C, RD7, RD8, RD9 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0031]

(Пункт 12)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B1 представляет собой CR5aR6a, и B2 представляет собой NR7a,

R5a представляет собой водород,

R6a представляет собой водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и

R7a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или

-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)

(группы-заместители C, RD7, RD8, RD9 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0032]

(Пункт 13)

Соединение по пункту 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R7a представляет собой показанную ниже группу:

[Химическая формула 3]

или

(где RE6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0033]

(Пункт 14)

Соединение по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R1a представляет собой водород или карбокси,

R2a представляет собой водород,

R3a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

B1 представляет собой NR7a, и B2 представляет собой CH2, и

R7a представляет собой показанную ниже группу:

or

[Химическая формула 4]

(где группа-заместитель C, RE6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0034]

(Пункт 15)

Соединение согласно любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B1 представляет собой CR8aR9a, и B2 представляет собой CR10aR11a,

R9a представляет собой водород и R11a представляет собой водород, и

[0035]

i) либо R8a, либо R10a представляет собой

показанную ниже группу:

[Химическая формула 5]

или

(где RE6 и m имеют те же значения, что и в п.1); и

[0036]

ii) остальной из R8a и R10a представляет собой водород, или низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0037]

(Пункт 16)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B1 представляет собой CR5aR6a, и B2 представляет собой NR7a,

R6a представляет собой водород,

R3a и R7a взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D, и

R5a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-RD1,

-C(=O)-C(=O)-RD2 или

-C(=O)-N(RD3)(RD4)

(где RD1, RD2, RD3, RD4, Y, группа-заместитель C и группа-заместитель D имеют те же значения, что и в п.1).

[0038]

(Пункт 17)

Соединение по пункту 16 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R5a представляет собой водород, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(где группа-заместитель C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0039]

(Пункт 18)

Соединение согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где B1 представляет собой CR8aR9a, и B2 представляет собой CR10aR11a,

R9a представляет собой водород и R10a представляет собой водород,

R3a и R11a взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу D, и

R8a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-RD1,

-C(=O)-C(=O)-RD2 или

-C(=O)-N(RD3)(RD4)

(где RD1, RD2, RD3, RD4, Y, группа-заместитель C и группа-заместитель D имеют те же значения, что и в п.1).

[0040]

(Пункт 19)

Соединение по пункту 18 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R8a представляет собой водород, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(где группа-заместитель C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0041]

(Пункт 20)

Соединение по любому из пунктов 16-19 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где группа-заместитель D представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, или гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C

(где группа-заместитель C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0042]

(Пункт 21)

Соединение согласно любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где PR представляет собой группу, выбранную из приведенных ниже формул a)-y):

a) -C(=O)-PR0,

b) -C(=O)-PR1,

c) -C(=O)-L-PR1,

d) -C(=O)-L-O-PR1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1,

f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1,

g) -C(=O)-N-PR2,

h) -C(=O)-N(PR2)2,

i) -C(=O)-O-L-O-PR2,

j) -CH2-O-PR3,

k) -CH2-O-L-O-PR3,

l) -CH2-O-C(=O)-PR3,

m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,

n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,

o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3,

p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,

q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2,

r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3,

s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2,

t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3,

u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3,

v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,

w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,

x) -CH2-PR4 (за исключением бензильной группы)

y) -C(=N+PR52)(-NPR52)

(где L представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен или линейный или разветвленный низший алкилен,

К представляет собой водород или линейный или разветвленный низший алкилен,

PR0 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, или низший алкенил, возможно содержащий заместитель F,

PR1 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F или низший алкилтио, возможно содержащий заместитель F,

PR2 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F,

PR3 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F или низший алкилсилил,

PR4 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, и PR5 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F.

Группа-заместитель F: оксо, низший алкил, низший гидроксиалкил, амино, низший алкиламино, карбоцикл - низший алкил, низший алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкилкарбониламино, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкокси, циано и нитро).

[0043]

(Пункт 22)

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из пунктов 1-21, или фармацевтически приемлемую соль или сольват такого.

[0044]

(Пункт 23)

Фармацевтическая композиция согласно пункту 22, которая проявляет противогриппозную активность.

[0045]

(Пункт 24)

Фармацевтическая композиция согласно пункту 22, которая проявляет ингибиторную активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы.

[0046]

(Пункт 25)

Фармацевтическая композиция согласно пункту 22 для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания гриппа.

[0047]

(Пункт 26)

Ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы, содержащий соединение согласно любому из пунктов 1-21 или фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

[0048]

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения или предотвращения инфекционного заболевания гриппа с применением соединения-пролекарства и соединения, которое проявляет противогриппозную активность. Настоящее изобретение также обеспечивает исходные соединения для соединений-пролекарств. Исходное соединение является можно применять в качестве противогриппозного агента или промежуточного соединения для получения соединения-пролекарства.

[РЕЗУЛЬТАТ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0049]

Соединение согласно настоящему изобретению обладает ингибиторной активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы. Более предпочтительным соединением является пролекарство, пролекарство превращается в исходное соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы при введении in vivo, и таким образом является эффективным терапевтическим агентом и/или агентом для предотвращения заболевания гриппом.

[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ]

[0050]

[Фигура 1] На Фигуре 1 показаны результаты измерения в плазме крови концентраций соединения из Справочного примера 301, для соединения Примера 114, полученного путем перевода в лекарственную форму соединения из Справочного примера 301, которое является исходным соединением, после перорального введения крысам, получавшим пищу.

[0051]

[Фигура 2] Фигура 2 представляет собой график, демонстрирующий, что среднее изменение концентрации в плазме в ходе измерений, показанных на Фигуре 1, было трехкратным.

[0052]

[Фигура 3] На фигуре 3 показаны результаты измерения в плазме крови концентраций соединения из Справочного примера 301, для соединения Примера 204, полученного путем перевода в лекарственную форму соединения из Справочного примера 301, которое является исходным соединением, после перорального введения крысам, получавшим пищу.

[0053]

[Фигура 4] Фигура 4 представляет собой график, демонстрирующий, что среднее изменение концентрации в плазме в ходе измерений, показанных на Фигуре 3, было трехкратным.

[НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0054]

Ниже объясняется значение каждого термина, используемого в настоящей заявке. Все термины применяются единообразно и имеют один и тот же смысл при самостоятельном использовании и при использовании в комбинации с другими терминами.

[0055]

«Возможно содержащий заместитель C (возможно замещенный группой C)» означает, что в произвольном положении могут присутствовать один, два или больше одинаковых или различных заместителей, значения которых выбраны из значений для группы-заместителя C.

«Возможно содержащий заместитель D (возможно замещенный группой D)» и «Возможно содержащий заместитель F», описанный выше.

[0056]

«Пролекарство» в настоящем описании относится к Соединению, представленному формулой (I) в следующей реакции:

[Химическая формула 6]

[0057]

(где каждый символ имеет те же значения, что и в пункте 1)

или к фармацевтически приемлемой соли такого или сольвату такого соединения, и обозначает соединение, демонстрирующее ингибиторную активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN) и/или ингибиторное действие (CPE) при превращении в соединение, представленное формулой (II) в результате реакции разложения под действием ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, гидролаз, желудочных кислот, энтеробактерий и т.д. в физиологических условиях in vivo.

В более предпочтительном случае пролекарство представляет собой соединение, у которого биодоступность и/или AUC (площадь под кривой концентрации в плазме) при введении in vivo улучшены относительно соответствующих показателей соединения, представленного формулой (II).

Соответственно, пролекарство эффективно всасывается в организме в желудке и/или кишечнике после введения in vivo (например, перорального введения), затем превращается в соединение, представленное формулой (II). Таким образом, Пролекарство предпочтительно демонстрирует более эффект лечения и/или предотвращения гриппа, чем соединение, представленное формулой (II).

[0058]

«Группа, образующая Пролекарство» в настоящем описании относится к группе «PR» в формуле (I), в следующем уравнении реакции:

[Химическая формула 7]

[0059]

(где каждый символ имеет те же значения, что и в пункте 1)

и группа -OPR превращается в группу -OH в формуле (II) в результате реакции разложения под действием ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, гидролаз, желудочных кислот, энтеробактерий и т.д. в физиологических условиях in vivo. В более предпочтительном варианте «группа, образующая пролекарство» обозначает группу, которая улучшает биодоступность и/или AUC (площадь под кривой концентрации в плазме) соединения, представленного формулой (II), при присоединении к соединению, представленному формулой (II).

[0060]

Примеры групп, образующих пролекарство, включают группы, описанные в Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) и предоставляемые Британской библиотекой «The world’s Knowledge».

Группа «PR» в группе -OPR в формуле (I) может представлять собой группу, превращающуюся в группу -OH. Предпочтительно, группы выбраны из различных замещенных карбонилов, содержащих в качестве заместителей низшие алкил-окси-группы (например, замещенный оксиметил), возможно замещенную циклическую группу, содержащую низший алкил (например, возможно замещенная циклическая группа-метил) и возможно замещенную имино-группу, содержащую низкий алкил (например, возможно замещенный иминометил), и предпочтительные примеры включают группу, выбранную из следующих формул: a)-y).

a) -C(=O)-PR0,

b) -C(=O)-PR1,

c) -C(=O)-L-PR1,

d) -C(=O)-L-O-PR1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1,

f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1,

g) -C(=O)-O-PR2,

h) -C(=O)-N(PR2)2,

i) -C(=O)-O-L-O-PR2,

j) -CH2-O-PR3,

k) -CH2-O-L-O-PR3,

l) -CH2-O-C(=O)-PR3,

m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,

n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,

o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3,

p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,

q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2,

r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3,

s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2,

t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3,

u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3,

v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,

w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,

x) -CH2-PR4

y) -C(=N+PR52)(-NPR52)

(где L представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен,

K представляет собой водород или линейный или разветвленный низший алкилен или линейный или разветвленный низший алкилен,

PR0 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, или низший алкенил, возможно содержащий заместитель F,

PR1 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F или низший алкилтио, возможно содержащий заместитель F,

PR2 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическая группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F,

PR3 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую группу-заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F или низший алкилсилил,

PR4 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, и

PR5 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F.

Группа-заместитель F: оксо, низший алкил, низший гидроксиалкил, амино, низший алкиламино, карбоцикл - низший алкил, низший алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкилкарбониламино, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкокси, циано и нитро)

[0061]

Что касается группы, образующей пролекарство, группа «PR» в группе -OPR в формуле (I) is предпочтительно представляет собой группу, выбранную из следующего: b), k), l) и m).

b) -C(=O)-PR1,

l) -CH2-O-C(=O)-PR3,

m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,

n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

[0062]

«Превращается в пролекарство» в настоящем описании означает, что, как показано в следующем уравнении реакции:

[Химическая формула 8]

[0063]

(где каждый символ имеет те же значения, что и в пункте 1)

гидрокси-группа в формуле (II) или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват превращается в группу -OPR.

[0064]

«Исходное соединение» в настоящем описании обозначает соединение, которое является исходным для синтеза «пролекарства» и/или соединение, высвобождаемое из «пролекарства» в результате реакции под действием ферментов, желудочной кислоты и т.п. в физиологических условиях in vivo, и в частности обозначает соединение, представленное формулой (II) или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения.

[0065]

«Галоген» включает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Низший алкил» включает линейный или разветвленный алкил, число атомов углерода в котором составляет от 1 до 15, предпочтительно число атомов углерода составляет от 1 до 10, более предпочтительно число атомов углерода составляет от 1 до 6, еще более предпочтительно число более углерода составляет от 1 до 4, и примеры включают метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, n-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, n-гептил, изогептил, n-октил, изооктил, n-нонил и n-децил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации «низшего алкила» включают метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил и n-пентил. Примеры более предпочтительного варианта реализации включают метил, этил, n-пропил, изопропил и трет-бутил.

«Низший алкенил» включает линейный или разветвленный алкенил, число атомов углерода в котором составляет от 2 до 15, предпочтительно число атомов углерода составляет от 2 до 10, более предпочтительно число атомов углерода составляет от 2 до 6, еще предпочтительно число атомов углерода составляет от 2 до 4, содержащий одну или более двойных связей в произвольном положении. В частности, низший алкил включает винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гекседиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации «низшего алкила» включают винил, аллил, пропенил, изопропенил и бутенил.

«Низший алкинил» включает линейный или разветвленный алкинил с числом атомов углерода составляющим, от 2 до 10, предпочтительно, числом атомов углерода, составляющим от 2 до 8, более предпочтительно, с числом атомов углерода, составляющим от 3 до 6, содержащий одну или более тройных связей в произвольном положении. В частности, низший алкинил включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.д. Эти группы могут дополнительно содержать двойную связь в произвольном положении. Примеры предпочтительных вариантов реализации «низший алкинил» включают этинил, пропинил, бутинил, и пентинил.

[0066]

Низший алкил как часть «низшего алкокси», «низший алкил - карбонила», «низшего алкоксикарбонила», «карбоцикл - низшего алкила», «гетероцикл - низшего алкила», «карбоциклокси - низшего алкила», «гетероциклокси - низшего алкила», «низшего галогено алкила», «карбоцикл - низшего алкокси», «гетероцикл - низшего алкокси», «низшего гелоген-алкокси», «низшего алкокси - низшего алкила», «низшего алкокси - низшего алкокси», «низший алкил - карбонила», «низшего алкоксикарбонила», «низшего алкиламино», «низший алкил карбониламино», «низшего алкиламинокарбонила», «низшего алкилсульфонила», «низшего алкилсульфониламино», «низшего алкилтио», «низшего гидроксиалкила», «карбоцикл - низший алкокси - низшего алкила», «гетероцикл - низший алкокси - низшего алкила», «низший алкил - карбонилокси», «низшего галогеналкилкарбониламино» и «низшего алкилсульфинила» идентичен «низшему алкилу», описанному выше.

Низший алкенил как часть «низшего алкенилокси» идентичен «низшему алкенилу», описанному выше.

Галоген в составе «низшего галогеноалкила» «низшего гелоген-алкокси» и «низшего галогеналкилкарбониламино» идентичен «галогену». Здесь, произвольное положение алкильной группы «низшего алкила», «низшего алкокси» и «низший алкил - карбониламино» может быть замещено одним или большем количество одинаковых или различных атомов галогена, соответственно.

[0067]

«Карбоциклическая группа» или «карбоцикл» обозначает карбоциклическую группу, содержащую атомы углерода в количества от 3 до 20, предпочтительно, в количества от 3 до 16, более предпочтительно, атомы углерода в количестве от 4 до 12, и включает циклоалкил, циклоалкенил, арил и неароматическую конденсированную карбоциклическую группу и т.д.

В частности, »циклоалкил» представляет собой карбоциклическую группу, содержащую атомы углерода в количестве от 3 до 16, предпочтительно атомы углерода в количестве от 3 до 12, более предпочтительно атомы углерода в количестве от 4 до 8, и примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил и т.д.

В частности, «циклоалкенил» включает циклоалкенил, содержащей одну или более двойных связей в произвольных положениях в циклоалкильном кольце, и примеры включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептинил, циклооктинил и циклогексадиенил и т.д.

В частности, «арил» обозначает ароматическую карбоциклическую группу, и включает фенил, нафтил, антрил и фенантрил и т.д. и, в частности, фенил является предпочтительным.

В частности, «неароматическая конденсированная карбоциклическая группа» включает группу, в которой две или более циклических групп, выбранных из «циклоалкила», «циклоалкенила» и «арила» конденсированы, и примеры включают инданил, инденил, тетрагидронафтил, флуоренил, адамантил и группы, показанные ниже.

[Химическая формула 9]

[0068]

и т.д.

Примеры предпочтительного варианта осуществления «карбоциклической группы» или «карбоцикла» включают циклоалкил, арил и неароматическую конденсированную карбоциклическую группу, в частности, примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, нафтил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 10]

[0069]

и т.д.

Карбоциклическая часть «карбоцикл-низшего алкила», «карбоцикл-низшего алкокси», «карбоциклокси-низшего алкила», «карбоцикл - карбонила», «карбоцикл-окси», «карбоциклокси-карбонила» и «карбоцикл-низший алкокси-низшего алкила «идентична «карбоциклической группе» или «карбоциклу», описанному выше.

[0070]

«Гетероциклическая группа» или «гетероцикл» включает гетероциклическую группу, такую как гетероарил, неароматическая гетероциклическая группа, бициклическая конденсированная гетероциклическая группа, трициклическая конденсированная гетероциклическая группа, тетрациклическая конденсированная гетероциклическая группа и т.д., содержащая один или более одинаковых или различных атомов, произвольно выбранных из O, S и N, в кольце.

В частности, «гетероарил» включает 5-6-членную ароматическую циклическую группу, такую как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, океадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил и т.д.

В частности, «неароматическая гетероциклическая группа» включает 4-8-членную неароматическую гетероциклическую группу, такую как диоксанил, тииранил, оксиранил, оксэтанил, охатиоланил, азетидинил, тианил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, тетрагидропиридил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, дигидротиазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, дигидрооксазинил, гексагидроазепенил, тетрагидродиазепенил, тетрагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, диоксоланил, диоксолил, оксабициклогептанил и т.д.

В частности, «бициклическая конденсированная гетероциклическая группа» включает циклическую группу, содержащую по меньшей мере одну 4-8-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, такую как индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, тиенопиридил, тиенопирролил, тиенопиразолил, тиенопиразинил, фуропирролил, тиенотиенил, имидазопиридил, пиразолопиридил, тиазолопиридил, пиразолопиримидинил, пиразолотрианизил, пиридазолопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил, дигидротиазолопиримидинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидробензофурил, дигидробензоксазинил, дигидробензимидазолил, тетрагидробензотиенил, тетрагидробензофурил, бензодиоксолил, бензодиоксонил, хроманил, хроменил, октагидрохроменил, дигидробензодиоксинил, дигидробензоксенил, дигидробензодиоксепинил, дигидротиенодиоксинил и т.д.

В частности, «трициклическая конденсированная гетероциклическая группа» включает циклическую группу, содержащую по меньшей мере одну 4-8-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, такую как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, дибензофурил, имидазохинолил, тетрагидрокарбазолил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 11]

[0071]

и т.д.

Примеры предпочтительных вариантов реализации «гетероциклическая группа» включают 5-6-членный гетероарил, неароматическую гетероциклическую группу и трициклическую конденсированную гетероциклическую группу.

[0072]

Гетероциклическая часть «гетероцикл-низшего алкила», «гетероцикл-низшего алкокси», «карбоциклокси-низшего алкила», «гетероциклического карбонила», «гетероциклокси», «гетероциклоксикарбонила» и «гетероцикл - низший алкокси-низшего алкила» идентична «гетероциклической группе» или «гетероциклу», определенному выше.

[0073]

«Гетероциклическая группа, содержащая в качестве заместителя оксо» обозначает «гетероциклическую группу», описанную выше, содержащую в качестве заместителя оксо, как описано ниже. Примерами являются приведенные ниже группы.

[Химическая формула 12]

[0074]

[0075]

«Линейный или разветвленный низший алкилен» представляет собой двухвалентный «низший алкил», описанный выше, и включает, метилен, этилен, пропилен, бутилен, изобутилен, пентилен, гептилен, диметилметилен, этилметилметилен, 1,2-диметилэтилен и т.д.

[0076]

Примеры «низшего алкокси» включают метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, трет-бутилокси, изобутилокси, сек-бутилокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси и трет-бутилокси.

Примеры «низший алкил - карбонила» включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, сек-бутилкарбонил, пентилкарбонил, изопентилкарбонил, гексилкарбонил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилкарбонил, этилкарбонил и пропилкарбонил.

Примеры «низшего алкокси - карбонила» включают метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, сек-бутилоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, и пропилоксикарбонил.

«Гетероцикл - низший алкил» представляет низший алкил, замещенный одной, двумя или большим числом карбоциклических групп, примеры «карбоцикл-низшего алкила» включают бензил, фенэтил, фенилпропинил, бензгидрил, тритил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, нафтилметил и показанную ниже группу

[Химическая формула 13]

[0077]

и т.д.

Примеры предпочтительных вариантов реализации включают бензил, фенэтил и бензгидрил.

«Гетероцикл - низший алкил» представляет низший алкил, замещенный одной, двумя или большим числом гетероциклических групп, примеры, и также включает гетероцикл - низший алкил, в котором алкильная часть замещена карбоциклической группой. Примеры «гетероцикл - низшего алкила» включают пиридилметил, тетрагидропиранилметил, фуранилметил, морфолинилэтил, имидазолилметил, индолилметил, бензотиофенилметил, оксазолилметил, изоксазолилметил, тиазолилметил, изотиазолилметил, пиразолилметил, изопиразолилметил, пирролидинилметил, бензоксазолилметил, пиперидинилметил, пиперазинилметил, группы, показанные ниже

[Химическая формула 14]

[0078]

и т.д.

Примеры предпочтительных вариантов реализации включают пиридилметил, тетрагидропиранилметил, фуранилметил и морфолинилэтил.

Примеры «карбоциклокси-низшего алкила» включают фенилоксиметил, фенилоксиэтил, циклопропилоксиметил, циклопропилоксиэтил, циклобутилоксиметил, циклобутилоксиэтил, циклогексилоксиметил, циклогексилоксиэтил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают фенилоксиметил и фенилоксиэтил.

Примеры «гетероциклокси - низшего алкила» включают пиридилоксиметил, пиридилоксиэтил, морфолинилоксиметил, морфолинилоксиэтил, бензоксазолилоксиметил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают пиридилоксиметил, морфолинилоксиметил и т.д.

«Карбоцикл-низший алкокси» представляет собой низший алкокси, в котором алкильная часть содержит в качестве заместителей одну, две или более карбоциклических групп, и примеры «карбоцикл-низшего алкокси» включают фенилметилокси, фенилэтилокси, циклопропилметилокси, циклобутилметилокси, циклопентилметилокси, циклогексилметилокси и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают фенилметилокси, циклопропилметилокси и т.д.

«Гетероцикл - низший алкокси» представляет собой низший алкокси, в котором алкильная часть содержит в качестве заместителей одну, две или более гетероциклических групп, и также включает гетероцикл - низший алкокси, в котором алкильная часть замещена карбоциклической группой. Примеры «гетероцикл - низшего алкокси» включают пиридилметилокси, пиридилэтилокси, имидазолилметилокси, имидазолилэтилокси, бензоксазолилметилокси, бензоксазолилэтилокси и т.д.

Примеры «низший алкокси-низшего алкила» включают метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, этоксипропил, этоксибутил, изопропилоксиметил, трет-бутилоксиметил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил и этоксиэтил.

Примеры «низший алкокси-низшего алкокси» включают метоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиметокси, этоксиэтокси, метоксипропилокси, метоксибутилокси, этоксипропилокси, этоксибутилокси, изопропилоксиметилокси, трет-бутилоксиметилокси и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиметокси и этоксиэтокси.

Примеры «низшего алкиламино» включают метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, изопропиламино, N,N-диизопропиламино, N-метил-N-этиламино, N-изопропил-N-этиламино и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метиламино, диметиламино, этиламино и диэтиламино.

Примеры «низший алкил - карбониламино» включают метилкарбониламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, сек-бутилкарбониламино и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилкарбониламино и этилкарбониламино.

Примеры «низший алкил - аминокарбонила» включают метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, этиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, N,N-диизопропиламинокарбонил, N-метил-N-этиламинокарбонил, N-изопропил-N-этиламинокарбонил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, этиламинокарбонил и диэтиламинокарбонил.

Примеры «низшего алкилсульфонила» включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, трет-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, сек-бутилсульфонил и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилсульфонил и этилсульфонил.

Примеры «низшего алкилсульфониламино» включают метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, сек-бутилсульфониламино и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают метилсульфониламино и этилсульфониламино.

Примеры «низшего алкенилокси» включают этиленилокси, 1-пропиленилокси, 2-пропиленилокси, 1-бутиленилокси, 2-бутиленилокси, 3-бугиленокси и т.д.

Примеры «низшего галогеналкила» включают монофторметил, монофторэтил, монофторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, монохлорметил, трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дибромэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил и т.д. Примеры предпочтительного варианта реализации включают трифторметил, трихлорметил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил.

Примеры «низшего гелоген-алкокси» включают монофторметокси, монофторэтокси, трифторметокси, трихлорметокси, трифторэтокси, трихлорэтокси и т.д. Примеры предпочтительных вариантов реализации включают трифторметокси и трихлорметокси.

Примеры «низшего алкилтио» включают метилтио, этилтио, пропилтио и т.д.

Примеры «низшего гидроксиалкила» включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.д.

Примеры «карбоцикл-низший алкокси-низшего алкила» включают бензилоксиметил, бензилоксиэтил, бензилгидрилоксиметил и т.д.

Примеры «гетероцикл - низший алкокси-низшего алкила» включают пиридилметилоксиметил, пиридилметилоксиэтил и т.д.

Примеры «низшего алкил - карбонилокси» включают метилкарбонилокси, этилкарбонилокси и т.д.

Примеры «низшего галогеналкилкарбониламино» включают трифторметилкарбониламино, 2,2,3,3,3-пентафторпропилкарбониламино и т.д.

Примеры «низшего алкилсульфинила» включают метилсульфинил, этилсульфинил и т.д.

[0079]

Примеры «карбоцикл - карбонила» включают фенилкарбонил, нафтилкарбонил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.д.

Примеры «карбоцикл-окси» включают фенилокси, нафтилокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.д.

Примеры «карбоциклокси-карбонила» включают фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил, циклопропилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил и т.д.

Примеры «гетероцикл - карбонила» включают пиридилкарбонил, бензоксазолилкарбонил, морфолинилкарбонил, тетрагидропиранилкарбонил и т.д.

Примеры «гетероциклокси» включают пиридилокси, бензоксазолилокси, морфолинилокси, тетрагидропиранилокси и т.д.

Примеры «гетероциклоксикарбонила» включают пиридилоксикарбонил, бензоксазолилоксикарбонил, морфолинилоксикарбонил, тетрагидропиранилоксикарбонил и т.д.

[0080]

Термины:

«Члены каждой пары RA1 и RA2, RA15 и RA16, а также RA19 и RA20, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл»,

«Члены каждой пары RB7 и RB8, а также RB9 и RB10, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл»,

«Члены каждой пары RC7 и RC8, а также RC9 и RC10, вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл», и

«RD5 и RD6 вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл» в п.1

Обозначают гетероцикл, содержащий атом N, и включают, например, группы, показанные ниже

[Химическая формула 15]

[0081]

и т.д.

[0082]

В настоящем описании (RE6)m в формулах, показанных ниже

[Химическая формула 16]

или

[0083]

Обозначает, что произвольный атом углерода или азота в кольце, который с химической точки зрения, может быть связан с заместителем, несет m групп RE6s, которые являются одинаковыми или различными.

Например, в приведенной ниже формуле

[Химическая формула 17]

,

[0084]

замещенной, как показано:

[Химическая формула 18]

[0085]

(где ma+mb+mc=m и RE6 имеют те же значения, что и выше),

предполагается, что любой атом водорода в бензольном кольце и 7-членном кольце, содержащем атом серы, может быть замещен группой RE6, и соответствующие группы RE6 могут быть одинаковыми или разными.

При этом mа предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 3, mb предпочтительно представляет собой целое число 0 до 3, и mе предпочтительно представляет собой целое число 0 или 1. Дополнительно, ma более предпочтительно представляет собой целое число 0 или 1, mb более предпочтительно представляет собой целое число 0 или 1, и mc более предпочтительно представляет собой 0.

Например, приведенная ниже формула

[Химическая формула 19]

[0086]

включает показанные ниже заместители

[Химическая формула 20]

[0087]

(где RE6 и m имеют те же значения, что и в п.1)

и т.д.

[0088]

«B1 представляет собой CR5aR6a, и B2 представляет собой NR7a, R3a и R7a вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу - заместитель D» в формуле (I) в п.1 представляет формулу (I’), показанную ниже:

[Химическая формула 21]

[0089]

(где PR, R1a, R2a, R5a и R6a имеют те же значения, что и в п.1), и указывает на то, что часть кольца может содержать один, два или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из значения для группы-заместителя D, в произвольном положении. Гетероцикл предпочтительно представляет собой 5-7-членное кольцо. Дополнительно, признак «гетероцикл возможно образует конденсированное кольцо» указывает на то, что кольцо в формуле (I’) возможно дополнительно конденсировано с еще одним кольцом, и указывает на что, что группа-заместитель D возможно связана с любым кольцом в формуле (I’) или с кольцом, конденсированным с кольцом.

Примеры формулы (I’) включают соединения, представленные следующими формулами

[Химическая формула 22]

[0090]

(где Rx и Ry представляют собой заместители, выбранные из значений для группы-заместителя D, и PR, R1a, R2a, R5a и R6a имеют те же значения, что и в п.1) и т.д.

[0091]

Словосочетание «если образуют гетероцикл» во фразе «B1 представляет собой NR7a, и B2 представляет собой CR5aR6a, R3a и R6a вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу - заместитель D» в формуле (I) в п.1 представляет формулу (I”), показанную ниже:

[Химическая формула 23]

[0092]

(где PR, R1a, R2a, R5a и R7a имеют те же значения, что и в п.1) и указывает на то, что "кольцо» возможно содержит один, два или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из значений для группы-заместителя D, в произвольном положении. Гетероцикл предпочтительно представляет собой 5-7-членное кольцо. Дополнительно, фраза «гетероцикл возможно образует конденсированное кольцо» указывает на что, что кольцо в формуле (I”) возможно дополнительно конденсировано с кольцом, и указывает на то, что одна, две или более групп-заместителей D возможно связаны с любым кольцом в формуле (I”) или с кольцом, конденсированным с кольцом. Примеры формулы (I”) включают соединения, представленные следующими формулами

[Химическая формула 24]

[0093]

(где Rx и Ry представляют собой заместители, выбранные из значений для группы-заместителя D, и PR, R1a, R2a, R5a и R7a имеют те же значения, что и в п.1) и т.д.

[0094]

Словосочетание «если образуют карбоцикл или гетероцикл» во фразе «R8a и R10a вместе с прилегающим атомом возможно карбоцикл или гетероцикл, возможно содержащий в виде заместителя группу D» в формуле (I) в п.1 представляет формулу (I””), показанную ниже:

[Химическая формула 25]

[0095]

(где PR, R1a, R2a, R3a, R9a и R11a имеют те же значения, что и в п.1), и указывает на то, что «кольцо» возможно содержит один, два или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из значений для группы-заместителя D, в произвольном положении. Карбоцикл или гетероцикл предпочтительно представляет собой 5-7-членное кольцо. Примеры формулы (I’’’’) включают соединения, представленные следующей формулой

[Химическая формула 26]

[0096]

(где Rx представляет собой заместитель, выбранный из значений для группы-заместителя D, и PR, R1a, R2a, R3a, R9a и R11a имеют те же значения, что и в п.1) и т.д.

[0097]

Далее, «R3a и R11a вместе с атомами, к которым они присоединены, возможно образуют гетероцикл, возможно содержащий в качестве заместителя группу - заместитель D, и гетероцикл возможно образует конденсированное кольцо» представляет формулу (I””’), показанную ниже:

[Химическая формула 27]

[0098]

(где PR, R1a, R2a, R8a, R9a и R10a имеют те же значения, что и в п.1), и указывает на то, что "кольцо» возможно дополнительно образует конденсированное кольцо, и одинаковые или различные заместители, выбранные из значений для группы-заместителя D, возможно связаны с любым кольцом в формуле (I’’’’’) или с кольцом, конденсированным с кольцом, в произвольном положении. Гетероцикл предпочтительно представляет собой 5-7-членное кольцо. Примеры формулы (I’’’’’) включают соединения, представленные следующими формулами

[Химическая формула 28]

[0099]

(где Rx и Ry представляют собой заместители, выбранные из значений для группы-заместителя D, и PR, R1a, R2a, R8a, R9a и R10a имеют те же значения, что и в п.1) и т.д.

[0100]

«Сольват» включает, например, сольват с органическим растворителем, гидрат и т.д. Предпочтительным вариантом реализации является алколят, а более предпочтительным вариантом реализации - гидрат. При образовании гидрата соединение координируется с произвольным числом молекул воды. Примеры включают гемигидрат (1 молекула воды координирована с 2 молекулами соединения согласно настоящему изобретению), моногидрат (1 молекула воды координирована с 1 молекулой соединения согласно настоящему изобретению), дигидрат (2 молекулы воды координированы с 1 молекулой согласно настоящему изобретению), тригидрат (3 молекулы воды координированы с 1 молекулой согласно настоящему изобретению) и т.д. То же самое справедливо для случая образования алколята. Примеры спирта в случае образования алколята включают метанол, этанол, изопропанол и т.д.

Соединение согласно настоящему изобретению включает фармацевтически приемлемую соль. Примеры включают соль с щелочными металлами (литий, натрия или калий и т.д.), соли со щелочноземельными металлами (магний или кальций и т.д.), аммиаком, органическими основаниями и аминокислотами, или соли с неорганическими кислотами (соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота или иодоводородная кислота и т.д.), и органическими кислотами (уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, глутаровая кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или этансульфокислоты и т.д.). Эти соли могут быть образованы с использованием обычно применяющихся методов.

Примеры предпочтительных солей формулы (I) согласно настоящему изобретению включают гидрохлорид, гидробромиат, ацетат, сульфат и т.д.

Дополнительно, соединение согласно настоящему изобретению не ограничено конкретным изомером, а включает все возможные изомеры (кето-енольные изомеры, изомеры имин-енимимин, диастереоизомеры, оптические изомеры, изомеры вращения и т.д.) и рацемические смеси.

[0101]

Формула (I) в настоящем изобретении не ограничена конкретным изомером, а включает все возможные изомеры и рацемические смеси. Например, соединение также включает таутомеры и стерические изомеры, показанные ниже.

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

[0102]

[Химическая формула 30]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

[0103]

Далее, один или более атомов водорода, атомов углерода или других атомов соединения формулы (I) могут быть заменены изотопом атома водорода, атома углерода или другого атома, соответственно.

Дополнительно, соединение формулы (I) включает все молекулы, содержащие радиоактивную метку. Такие «меченые радиоактивностью» и «формы, содержащие радиоактивную метку» соединения формулы (I) включены в настоящее изобретение, соответственно, и могут применяться в качестве исследовательских и/или диагностических инструментов при исследовании динамики метаболизирования лекарственного средства и в тестах на связывание.

Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению включают атом водорода, атом углерода, атом азота, атом кислорода, атом фосфора, атом серы, атом фтора и атом хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O,31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl.

Особенно предпочтительным примером реализации изотопа, который может быть включен в соединение согласно формулы (I) настоящему изобретению, является 2H (т.е. атом тяжелого водорода), такое соединение может быть получено способами, раскрытыми в Справочных примерах, или способами, известными из уровня техники. Дополнительно, в справочных примерах в настоящем описании атом тяжелого водорода обозначен «D». В некоторых случаях соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению, в котором атом водорода превращен в атом тяжелого водорода, обладает прекрасными свойствами в отношении биодоступности, безопасности при метаболизме, лекарственной эффективности и токсичности по сравнению с немодифицированными формами и может быть пригодно в качестве медикамента.

[0104]

Примеры «низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, сек-бутил, пентан-2-ил, гидроксиметил, гидроксиэтил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, этоксикарбонилпропил, цианометил, цианоэтил, фторметил, фторэтил, фторпропил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, этилоксикарбонилэтил, метоксиметил, диметоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиметил, пропилоксиметил, аминопропил, диметиламинометил, аминометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, диметиламинопропил, циклопропилметилоксиметил, метилсульфониламинометил, метиламинокарбонилэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил, 1,1-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, 1,1,1-трифторпропил, трифторметилоксиэтил, трифторметилкарбониламинометил, метилсульфонилэтил, метилкарбонилоксиэтил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 31]

[0105]

и т.д.

[0106]

Примеры «низшего алкила, возможно содержащего заместитель F» включают гидроксиэтил, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изо-бутил, сек-бутил, пентан-2-ил, гидроксиметил, гидроксиэтил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, этоксикарбонилпропил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 32]

[0107]

и т.д.

Примеры «низшего алкенила, возможно содержащего заместитель C» включают этиленил, 3-метилбутен-2-ил, карбоксиэтиланил, гидроксиэтиленил, дифтортил, 1-пропен-2-ил и т.д.

Примеры «низшего алкинила, возможно содержащего заместитель C» включают 1-пропинил, 1-бутинил, 3,3,3-трифторметилпропинил, 3-гидрокси-пропинил и т.д.

Примеры «низшего алкокси, возможно содержащего заместитель C» включают метилокси, этилокси, трифторметилокси, трихлорметилокси, гидроксиметилокси, гидроксиэтилокси, карбоксиметилокси, карбоксиэтилокси и т.д.

Примеры «низший алкенилокси, возможно содержащего заместитель C» включают 3-фтор-1-пропенилокси, этиленил, карбоксиэтиленил, гидроксиэтиленилокси, дифтортилокси и т.д.

Примеры «низший алкил - карбонила, возможно содержащего заместитель C» включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, трифторметилкарбонил, 2,2,2-трифторметилкарбонил, карбоксиметилкарбонил и т.д.

Примеры «низшего алкоксикарбонила, возможно содержащего заместитель C» включают метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трифторметил оксикарбонил, трихлорметилоксикарбонил, гидроксиметилоксикарбонил, гидроксиэтилоксикарбонил, карбоксиметилоксикарбонил и т.д.

Примеры «карбоциклической группы, возможно содержащей заместитель C» включают фенил, нафтил, антраценил, фенантраценил, адамантил, 1-гидроксиадамантил, 2-гидроксиадамантил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, фторциклопропил, дифторциклобутанил, дифторциклогексил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 33]

[0108]

(где RE6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп RE6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

[0109]

Примеры «карбоциклической группы, возможно содержащей группу- заместитель F» включают фенил, нафтил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 1,5-дифторфенил и т.д.

[0110]

Примеры «карбоцикл-низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают циклопропилметил, 4-гидроксибензил, циклопентилметил, бензил, 2-аминобензил, 2-цианобензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 1,3,5-трифторбензил, 3,4,5-трифторбензил, 4-метоксибензил, 2,4-дифторбензил, 2-фтор-3-хлорбензил, бензилгидрил, 4-фенилбензил, фенэтил, фенилпропил, 4-метилкарбониламинобензил, 3,4-дихлорбензил, 4-хлор-2-фторбензил, 3,5-дигидроксибензил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 34]

[0111]

и т.д.

Примеры «карбоцикл-низшего алкиле, возможно содержащего заместитель F» включают циклопропилметил, 4-гидроксибензил, циклопентилметил, бензил, 2-аминобензил, 2-цианобензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 1,3,5-трифторбензил, 3,4,5-трифторбензил, 4-метоксибензил, 2,4-дифторбензил, 2-фтор-3-хлорбензил, бензилгидрил, 4-фенилбензил, фенэтил, фенилпропил, 4-метилкарбониламинобензил, 3,4-дихлорбензил, 4-хлор-2-фторбензил, 3,5-дигидроксибензил и т.д.

[0112]

Примеры «карбоциклокси-низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают 4-гидроксифенилоксиметил, 4-гидроксифенилоксиэтил, циклопропилоксиметил, циклопентилоксиметил, 4-фторфенилоксиметил, 4-фторфенилоксиэтил, 4-трифторметилфенилоксиметил, 4-трифторметилфенилоксиэтил, 4-метоксифенилоксиметил, 4-метоксифенилоксиэтил и т.д.

Примеры «карбоцикл - карбонила, возможно содержащего заместитель C» включают фенилкарбонил, 4-фторфенилкарбонил, 4-трифторметилфенилкарбонил, 4-метоксифенилкарбонил, циклопропилкарбонил и т.д.

Примеры «карбоциклокси, -, возможно содержащего заместитель C» включают фенилокси, циклопропилокси, циклопентилокси, 4-фторфенилокси, 4-трифторметилфенилокси, 4-метоксифенилокси и т.д.

Примеры «карбоциклокси-карбонила, возможно содержащего заместитель C» включают фенилоксикарбонил, циклопропилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, 4-фторфенилоксикарбонил, 4-трифторметилфенилоксикарбонил, 4-метоксифенилоксикарбонил и т.д.

Примеры «гетероциклической группы, возможно содержащей заместитель C» включают пиримидинил, пиридил, бензоксазолил, морфолинил, тетрагидропиранил, фурил, тиофенил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, метилпирролидинил, изопропилпирролидинил, метилсульфонилпирролидинил, гидроксиэтилпирролидинил, метилпиперидинил, метилпиперазинил, тетрагидрофурил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 35]

[0113]

(где RE6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп RE6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

Примеры «гетероциклической группы, возможно содержащей заместитель F» включают морфолинил, пиридил, метил-1,3-диоксол-2-он, триметил-2-оксабицикло[2,2,1]гептан-3-он, пирролидинил, метил-пирролидин-2-карбоксилат, тетрагидропиранил, гидроксиметилпирролидинил и т.д.

[0114]

Примеры «гетероцикл-низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилметил, пиридилметил, изоксазолилметил, 5-метил-изоксазолилметил, 3-метил-оксадиазолилметил, индолилметил, бензотиофенилметил, 5-хлор-бензотиофенилметил, тиазолилметил, 2-метилтиазолилметил, пиразолилметил, 2-метилпиразолилметил, дитиофенилметил, тетразолилметил, хиназолилметил, морфолинилметил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 36]

[0115]

и т.д.

Примеры «гетероцикл-низшего алкила, возможно содержащего заместитель F» включают тетрагидропиранилметил, пиридилметил, изоксазолилметил, 5-метил-изоксазолилметил, 3-метил-оксадиазолилметил, индолилметил, бензотиофенилметил, 5-хлор-бензотиофенилметил, тиазолилметил, 2-метилтиазолилметил, пиразолилметил, 2-метилпиразолилметил, дитиофенилметил, тетразолилметил, хиназолилметил, морфолинилметил и т.д.

[0116]

Примеры «гетероциклокси-низшего алкила, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилоксиметил, пиридилоксиметил, изоксазолилоксиметил, 5-метил-изоксазолилоксиметил, индолилоксиметил, бензотиофенилоксиметил, 5-хлорбензотиофенилоксиметил, тиазолилоксиметил, 2-метилтиазолилоксиметил, пиразолилоксиметил, 2-метилпиразолилоксиметил и т.д.

Примеры «гетероцикл - карбонила, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилкарбонил, пиридилкарбонил, изоксазолилкарбонил, 5-метил-изоксазолилкарбонил, индолилкарбонил, бензотиофенилкарбонил, 5-хлорбензотиофенилкарбонил, тиазолилкарбонил, 2-метилтиазолилкарбонил, пиразолилкарбонил, 2-метилпиразолилкарбонил и т.д.

Примеры «гетероциклокси, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилокси, пиридилокси, изоксазолилокси, 5-метил-изоксазолилокси, индолилокси, бензотиофенилокси, 5-хлорбензотиофенилокси, тиазолилокси, 2-метилтиазолилокси, пиразолилокси, 2-метилпиразолилокси и т.д.

Примеры «гетероциклоксикарбонила, возможно содержащего заместитель C» включают тетрагидропиранилоксикарбонил, пиридилоксикарбонил, изоксазолилоксикарбонил, 5-метил-изоксазолилоксикарбонил, индолилоксикарбонил, бензотиофенилоксикарбонил, 5-хлорбензотиофенилоксикарбонил, тиазолилоксикарбонил, 2-метилтиазолилоксикарбонил, пиразолилоксикарбонил, 2-метилпиразолилоксикарбонил и т.д.

[0117]

Примеры «низшего алкиламино, возможно содержащего заместитель F» включают метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино и т.д.

Примеры «низшего алкилтио, возможно содержащего заместитель F» включают метилтио, этилтио и т.д.

Примеры «низшего алкилсилила, возможно содержащего заместитель F» включают триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т.д.

[0118]

PR в группе -OPR предпочтительно представляет собой группу, превращенную в группу -OH под действием метаболизирующих лекарственные средства ферментов, гидролаз, желудочных кислот и/или энтеробактерий, после введения in vivo (например, перорального введения).

[0119]

Примеры более предпочтительного варианта реализации Р" включают группу, выбранную из следующих формул: b)-x).

b) -C(=O)-PR1,

c) -C(=O)-L-PR1,

d) -C(=O)-L-O-PR1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1,

f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1,

g) -C(=O)-O-PR2,

h) -C(=O)-N(PR2)2,

i) -C(=O)-O-L-O-PR2,

j) -CH2-O-PR3,

k) -CH2-O-L-O-PR3,

l) -CH2-O-C(=O)-PR3,

m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,

n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,

o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3,

p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,

q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2,

r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3,

s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2,

t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3,

u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3,

v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,

w) -CH2-O-P(=P)(-OBn)2,

x) -CH2-PR4

(где L представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен,

K представляет собой водород или линейный или разветвленный низший алкилен или линейный или разветвленный низший алкилен,

PR1 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, или низший алкилтио, возможно содержащий заместитель F,

PR2 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F,

PR3 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, или низший алкилсилил,

PR4 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, и

группа-заместитель F: оксо, низший алкил, низший гидроксиалкил, амино, низший алкиламино, карбоцикл - низший алкил, низший алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкилкарбониламино, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкокси, циано и нитро).

[0120]

Примеры дополнительно предпочтительных вариантов реализации PR включают: b), k), l) и m).

b) -C(=O)-PR1,

l) -CH2-О-C(=O)-PR3,

n) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,

n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше).

[0121]

Примеры других вариантов реализации предпочтительных заместителей PR включают группы P-1-P-83 в приведенных ниже Таблицах 1-9.

[0122]

[Таблица 1]
P-1 P-6
P-2 P-7
P-3 P-8
P-4 P-9
P-5 P-10

[0123]

[Таблица 2]
P-11 P-16
P-12 P-17
P-13 P-18
P-14 P19
P-15 P-20

[0124]

[Таблица 3]
P-21 P-26
P-22 P-27
P-23 P-28
P-24 P-29
P-25 P-30

[0125]

[Таблица 4]
P-31 P-36
P-32 P-37
P-33 P-38
P-34 P-39
P-35 P-40

[0126]

[Таблица 5]
P-41 P-46
P-42 P-47
P-43 P-48
P-44 P-49
P-45 P-50

[0127]

[Таблица 6]
P-51 P-56
P-52 P-57
P-53 P-58
P-54 P-59
P-55 P-60

[0128]

[Таблица 7]
P-61 P-66
P-62 P-67
P-63 P-68
P-64 P-69
P-65 P-70

[0129]

[Таблица 8]
P-71 P-76
P-72 P-77
P-73
P-74
P-75

[0130]

[Таблица 9]
P-78 P-83
P-79
P-80
P-81
P-82

[0131]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя PR включают следующие группы.

[Химическая формула 37]

[0132]

Примеры предпочтительных заместителей в R1a включают водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель С, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель С, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл- карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(RA1),

-Z-N(RA3)-SO2-(RA4),

-Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6),

-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,

-Z-S-RA9,

-Z-SO2-RA10,

-Z-S(=O)-RA11,

-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,

-Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16),

-Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19),

-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21 или

-Z-B(-ORA22)(-ORA23)

(группы-заместители C, RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, RA8, RA9, RA10, RA11, RA12, RA13, RA14, RA15, RA16, RA17, RA18, RA19, RA20, RA21, RA22, RA23 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0133]

Примеры более предпочтительного заместителя в R1a включают водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C,

-Z-N(RA1)(RA2),

-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,

-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13 или

-Z-B(-ORA22)(-ORA23)

(группы-заместители C, RA1, RA2, RA7, RA8, RA12, RA13, RA22, RA23 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0134]

Примеры предпочтительного заместителя в R1a включают водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или

-Z-N(RA1)(RA2)

(группы-заместители C, RA1, RA2 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0135]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя в R1a включают водород, карбокси, гидроксиметил, метокси, атом хлора, атом брома, этоксиметил, диметиламино, гидрокси, -C(=O)-NH-S(=O)2-Me, амино, метиламино, метиламинометил, -NH-C(=O)-CF3, пиразолил, -NH-C(=O)-Me, -C(=O)N-Me2, тетразолил, -NH-C(=O)-Ph, -C(=O)NH-Me, -C(=O)NH-Et, -C(=O)NH-циклопропил, метоксикарбонил, метил, пропенил, пропил, изопропил, фторметил, дифторметил, циано, -C(=O)-Me, -CH(-OH)-Me, -B(-OH)2,

[Химическая формула 38]

(Me обозначает метальную группу, Ph обозначает фенильную группу, и Et обозначает этильную группу) и т.д.

[0136]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя в R1a включают водород, карбокси, гидроксиметил, метокси, атом брома, этоксиметил, диметиламино, гидрокси, -C(=O)-NH-S(=O)2-Me, амино, метиламино, метил, пропенил, -C(=O)-Me, -B(-OH)2 (Me обозначает метальную группу) и т.д.

[0137]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя R1a включают водород, карбокси и -C(=O)-Me.

[0138]

Примеры наиболее предпочтительного заместителя в R1a включают водород.

[0139]

Примеры предпочтительного заместителя в R2a представляет собой водород, галоген, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(RB1)-SO2-RB2,

-Z-N(RB3)-C(=O)-RB4

-Z-N(RB5)-C(=O)-O-RB6,

-Z-C(=O)-N(RB7)(RB8),

-Z-N(RB9)(RB10) или

-Z-SO2-RB11+

(группы-заместители C, RB1, RB2, RB3, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9, RB10, RB11 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0140]

Примеры более предпочтительного заместителя в R2a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C или -Z-N(RB9)(RB10)

(группы-заместители C, RB9, RB10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0141]

Примеры более предпочтительного заместителя в R2a включают водород или низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0142]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя в R2a включают водород, гидроксиметил, амино, метоксиметил, метоксиметилциклопропилметилоксиметил, цианометил, аминометил, пропилоксиметил, -CH2-NH-C(=O)-Me, метиламинометил, имидазолил, диметиламинометил, пирролидинил, фторметил, -CH2-NH-C(=O)H

(Me обозначает метальную группу) и т.д.

[0143]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя в R2a включают водород, гидроксиметил, метоксиметилциклопропилметилоксиметил, аминометил, пропилоксиметил и т.д.

[0144]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя R2a включают водород.

[0145]

Примеры предпочтительного заместителя в R3a включают

водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(RC1)-SO2-RC2,

-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4,

-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,

-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8),

-Z-N(RC9)(RC10) или

-Z-SO2-RC11

(группы-заместители C, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10, RC11 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0146]

Примеры более предпочтительного заместителя в R3a представляет собой водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(RC1)-SO2-RC2,

-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4,

-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,

-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8) или

-Z-N(RC9)(RC10)

(группы-заместители C, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0147]

Примеры более предпочтительного заместителя в R3a включают водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0148]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя в R3a включают водород, этоксиэтил, метил, этил, пропил, 2,4-дифторбензил, метоксиэтил, цианометил, цианоэтил, 3-хлор-2-фторбензил, 1-метоксипропил, пиридилметил, изопропил, тетрагидропиранилметил, циклопропилметил, бензил, метилизоксазолилметил, метилоксадиазолил, изопропилоксиэтил, гидроксиэтил, 4-фторбензил, циклопропил, этоксикарбонилэтил, -CH(Me)CH2OMe, карбоксиэтил, -CH2CH2C(=O)-N(Me)2, -CH2CH2H(Me)-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-N(Me)-S(=O)2-Me, -CH2CH2-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH2-OMe, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH(Me)2, -CH2CH2-C(=O)-NH-Ph, -CH2CH2-N(Me)C(=O)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-Me, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Me, аминоэтил, -CH2CH2-N(Me)-C(=O)-Me, -CH2CH2-C(=O)-N(Me)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-O-tBu, пиперидинилкарбонилэтил, диметиламиноэтил, циклопропилметил, метиламиноэтил, фуранилметил, морфолинилкарбонилэтил, сек-бутил, пентан-2-ил, карбоксипропил, этоксикарбонилпропил, фенилпропил, пропилоксиэтил, аминопропил, диметиламинометил, диметиламиноэтил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, диметиламинопропил, метиламинокарбонилэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил, 1,1-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, 1,1,1-трифторпропил, трифторметилоксиэтил, трифторметилкарбониламинометил, метилсульфонилэтил, метилкарбонилоксиэтил, метилкарбонилоксипропил, 1-фторпропил, фторциклопропил, дифторциклопропил, 3,3-диметилбутан-2-ил, 1-фторэтил, 1-метоксипропан-2-ил, амино, тиазолилметил, метилсульфонилэтил, 4-фторфенилоксиэтил, пиридил, пентан-2-ил, бутан-2-ил, 3-метилбутен-2-ил, а также показанные ниже группы:

[Химическая формула 39]

[0149]

[Химическая формула 40]

[0150]

и [Химическая формула 41]

[0151]

(Me обозначает метильную группу, Ph обозначает фенильную группу, и tBu обозначает трет-бутильную группу) и т.д.

[0152]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя в R3a включают этоксиэтил, метил, этил, 2,4-дифторбензил, метоксиэтил, цианометил, 3-хлор-2-фторбензил, метоксипропил, пиридилметил, изопропил, тетрагидропиранилметил, циклопропилметил, бензил, метилизоксазолилметил, 4-фторбензил, циклопропил, этоксикарбонилэтил, -CH(Me)CH2OMe, карбоксиэтил, -CH2CH2C(=O)-N(Me)2, -CH2CH2H(Me)-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-N(Me)-S(=O)2-Me, -CH2CH2-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH2-OMe, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH(Me)2, -CH2CH2-C(=O)-NH-Ph, -CH2CH2-N(Me)C(=O)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-Me, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Me, аминоэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил, пропил, метилтиометил, водород, фторциклопропил, трифторметоксиэтил, 1-фторпропил, 1-фторэтил, метилкарбонилоксиметил, 1,1-дифторметил и группы, показанные ниже

[Химическая формула 42]

[0153]

(Me обозначает метильную группу, и Ph обозначает фенильную группу) и т.д.

[0154]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя Ra включают этоксиэтил, метил, этил, 2,4-дифторбензил, метоксиэтил, цианометил, 3-хлор-2-фторбензил, метоксипропил, пиридилметил, изопропил, тетрагидропиранилметил, циклопропилметил, бензил, 4-фторбензил, циклопропил, этоксикарбонилэтил, -CH(Me)CH2OMe, карбоксиэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил, гидроксиэтил, 1-фторэтил

(Me обозначает метильную группу) и т.д.

[0155]

Примеры другого предпочтительного варианта заместителя в R3a включают 1,1,1-трифторпропан-2-ил.

[0156]

Примеры предпочтительного заместителя в R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a и R11a включают водород, карбокси, циано, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно. содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-RD1,

-Z-S(=O)-RD2,

-Z-SO2-RD3,

-C(=O)-C(=O)-RD4,

-C(=O)-N(RD5)(RD6),

-Z-C(RD7)(RD8)(RD9) или

-Z-CH2-RD10

(группы-заместители C, RD1, RD2, RD3, RD4, RD5, RD6, RD7, RD8, RD9, RD10 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0157]

Примеры более предпочтительного заместителя в R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a и R11a включают водород, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C,

-Y-S-RD, или

-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)

(группы-заместители C, RD1, RD7, RD8, RD9, Y и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0158]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя в R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a и R11a включают водород, бензилгидрил, бензил, индолилметил, циклогексилметил, фенэтил, бензилтиометил, 3,5-диметилизоксазолил, 5-хлор-3-этилбензотиофенил, 4-фторбензил, метилтиазолилметил, циклопентилметил, 4-метоксибензил, 3-фторбензил, нафтилметил, метил, 3-трифторметилбензил, пиридилметил, 4-метилкарбониламинобензил, пиримидинил, изобутил, феноксиэтил, метоксипропил, фенилпропил, а также трициклическую или тетрациклическую конденсированную гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, такие, как показанные ниже группы

[Химическая формула 43]

[0159]

и [Химическая формула 44]

[0160]

(где RE6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп RE6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

[0161]

Примеры другого более предпочтительного варианта реализации заместителя в R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a и R11a включают водород, бензилгидрил, бензил, индолилметил, циклогексилметил, фенэтил, 3,5-диметилизоксазолил, 5-хлор-3-этилбензотиофенил, бифенилметил, 4-фторбензил, метилтиазолилметил, циклопентилметил, 4-метоксибензил, 3-фторбензил, нафтилметил, метил, 3-трифторметилбензил, пиридилметил, 4-метилкарбониламинобензил, пиримидинил и следующие группы

[Химическая формула 45]

[0162]

(где RE6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп RE6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

[0163]

и т.д.

[0164]

1) Примеры предпочтительных вариантов реализации в случае, если B1 представляет собой CR5aR6a, и B2 представляет собой NR7a включают

случай, когда R3a и R7a вместе с соседним атомом образуют гетероцикл, возможно, содержащий заместитель D.

2) Примеры предпочтительных вариантов реализации в случае, если B1 представляет собой NR7a, и B2 представляет собой CR5aR6a, включают

случай, когда R3a и R6a вместе с соседним атомом образуют гетероцикл, возможно, содержащий заместитель D.

3) Примеры предпочтительных вариантов реализации в случае, если B1 представляет собой CR8aR9a, и B2 представляет собой CR10aR11a, включают

случай, когда R8a и R10a вместе с соседним атомом образуют карбоцикл или гетероцикл, возможно, содержащий заместитель D.

4) Примеры другого предпочтительного варианта реализации случая, когда B1 представляет собой CR8aR9a, и B2 представляет собой CR10aR11a, включают

случай, когда R3a и R11a вместе с соседним атомом образуют гетероцикл, возможно, содержащий заместитель D.

[0165]

случай, когда один из B1 и B2 представляет собой CR5aR6a, и а другой представляет собой NR7a,

случай, когда B1 представляет собой NR7a и B2 представляет собой CR5aR6a, более предпочтителен.

[0166]

В случае, когда один из B1 и B2 представляет собой CR5aR6a, а другой представляет собой NR7a,

предпочтителен вариант, когда по меньшей мере один из R5a и R6a представляет собой водород. В более предпочтительном варианте реализации R5a представляет собой водород и R6a представляет собой водород. В этом случае R7a не является атомом углерода.

[0167]

В особенно предпочтительном варианте реализации B1 и B2, B1 представляет собой NR7a, и B2 представляет собой CR5aR6a.

[0168]

В наиболее предпочтительном варианте реализации B1 и B2, B1 представляет собой NR7a, и B2 представляет собой CH2.

[0169]

Предпочтительный вариант реализации R7a представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C.

[0170]

Более предпочтительный вариант реализации R7a представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, неароматическую конденсированную карбоциклическую группу, гетероарил, неароматическую гетероциклическую группу, бициклическую конденсированную гетероциклическую группа, трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, низший алкил, замещенный одной или двумя карбоциклическими группами, и низший алкил, замещенный одной или двумя гетероциклическими группами.

[0171]

Более предпочтительный вариант реализации R7a представляет собой бензил, бензилгидрил, 4-фторбензил, p-метоксибензил и следующие группы

[Химическая формула 46]

или

[0172]

(где RE6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0173]

Особенно предпочтительными вариантами реализации R7a являются следующие группы

[Химическая формула 47]

или

[0174]

(где RE6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0175]

Особенно предпочтительным вариантами реализации R7a является следующие группы

[Химическая формула 48]

[0176]

(где RE6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0177]

Если B1 представляет собой CR8aR9a, и B2 представляет собой CR10aR11a, то в предпочтительном случае R9a и R11a являются атомами водорода. В предпочтительном варианте реализации R8a и R10a любой один из них представляет собой водород.

Если R9a и R11a представляют собой атомы водорода, и любой из R8a и R10a представляет собой водород, в предпочтительном варианте реализации другой из R8a и R10a представляет собой следующую группу

-Z-C(RE1)(RE2)(RE3)

или

[Химическая формула 49]

или

[0178]

(где Z, RE1, RE2, RE3, RE6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0179]

Если R9a и R11a представляют собой атомы водорода, и любой из R8a и R10a представляет собой водород, то в более предпочтительном варианте реализации другой из R8a и R10a представляет собой следующие группы

[Химическая формула 50]

[0180]

(где RE6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0181]

Если R9a и R11a представляют собой атомы водорода, и любой из R8a и R10a представляет собой водород, то в наиболее предпочтительном варианте реализации другой из R8a и R10a представляет собой следующие группы

[Химическая формула 51]

или

[0182]

(где RE6 и m имеют те же значения, что и в п.1).

[0183]

Примеры предпочтительного заместителя в группе-заместителе D включают карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C.

[0184]

Примеры другого особенного предпочтительного варианта реализации заместителя D включают бензил, бензилгидрил, 4-фторбензил, p-метоксибензил,

[Химическая формула 52]

или

[0185]

(где RE6 представляет группу, выбранную из значений для группы-заместителя C, и m групп RE6 могут быть одинаковыми или разными) и т.д.

[0186]

Примеры предпочтительного заместителя RE6 включают галоген, циано, гидрокси, карбокси, формил, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкокси, низший алкил-амино, низший гелоген-алкокси, карбоциклическую группу и т.д.

Примеры более предпочтительного заместителя RE6 включают атом фтора, атом хлора, атом брома, циано, гидрокси, метил, этил, этинил, гидроксиметил, изопропил, метокси, этокси, метоксиметил, циклопропил, диметиламино, трифторметил, оксо, карбокси и т.д.

Примеры особенно предпочтительных заместителей RE6 включают атом фтора, атом хлора, атом брома, метил, метокси, и трифторметил.

Предпочтительный вариант реализации m представляет собой целое число от 0 до 6, более предпочтительно целое число от 0 до 3, и наиболее предпочтительно, целое число от 0 до 2.

[0187]

Одним из признаков соединения согласно настоящему изобретению является то, что пролекарственная форма полициклического производного карбамоилпиридона, в которой два или более колец конденсированы, как показано в формуле (I) в п.1, и/или композиция, включающая такие соединения, обладают высокой ингибиторной активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы и обладает эффектом лечения и/или предотвращения заболевания инфекционным гриппом.

[0188]

Свойством соединения согласно настоящему изобретению является улучшенная ингибиторная активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, обусловленная применением функциональных групп, таких как показаны ниже для R1a в формуле (I).

Функциональная группа: водород, галоген, гидрокси, карбокси, циано, формил, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкинил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкенилокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклическая группа, возможно содержащая заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл-карбонил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-группа, возможно содержащая заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероцикл - карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси-группа, возможно содержащая заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C,

-Z-N(RA1)(RA2),

-Z-N(RA3)-SO2-(RA4),

-Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6),

-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,

-Z-S-RA9,

-Z-SO2-RA10,

-Z-S(=O)-RA11,

-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,

-Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16),

-Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19) или

-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21

(группы-заместители C, RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, RA8, RA9, RA12, RA13, RA14, RA15, RA16, RA17, RA18, RA19, RA20 и RA21 имеют те же значения, что и в п.1)

[0189]

Свойством предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению является улучшенная ингибиторная активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, обусловленная применением функциональных групп, таких как показаны ниже для R1a в формуле (I).

Функциональная: водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C,

-Z-N(RA1)(RA2),

-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8, или

-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13

(группы-заместители C, RA1, RA2, RA7, RA8, RA12, RA13 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0190]

Свойством более предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению является улучшенная ингибиторная активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, обусловленная применением функциональных групп, таких как показаны ниже для R1a в формуле (I).

Функциональная: водород, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкил, возможно содержащий заместитель C, низший алкенил, возможно содержащий заместитель C, низший алкокси, возможно содержащий заместитель C, низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C, низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, или -Z-N(RA1)(RA2)

(группы-заместители C, RA1, RA2 и Z имеют те же значения, что и в п.1).

[0191]

Свойством особенно предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению является улучшенная ингибиторная активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, обусловленная применением функциональных групп, таких как показаны ниже для R1a в формуле (I).

Функциональная группа: водород, ацетил или карбокси

[0192]

Другим свойством соединения согласно настоящему изобретению является улучшение ингибиторной активности в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы за счет введения одной, двух или более водорастворимых функциональных групп, показанных ниже на атоме углерода или атоме азота в B1 и/или B2 в формуле (I).

Водорастворимые функциональные группы: карбоциклическая группа, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси-карбонил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0193]

Другим свойством предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является улучшение ингибиторной активности в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы за счет введения одной, двух или более водорастворимых функциональных групп, показанных ниже на атоме углерода или атоме азота в B1 или B2 в формуле (I).

Водорастворимые функциональные группы: карбоциклическая группа, возможно содержащий заместитель C, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, карбоциклокси - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C

(группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0194]

Другим свойством особенно предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является улучшение ингибиторной активности в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы за счет введения одной, двух или более водорастворимых функциональных групп, показанных ниже на атоме углерода или атоме азота в B1 или B2 в формуле (I).

Водорастворимые функциональные группы: карбоциклическая группа, возможно содержащий заместитель C, гетероциклическая группа, возможно содержащая заместитель C (группы-заместители C имеют те же значения, что и в пункте 1).

[0195]

Другим свойством предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является эффективное поглощение/всасывание организмом после введения in vivo (например, перорального введения) и высокая лекарственная эффективность, достигаемая за счет введения группы, образующей пролекарство, в часть PR в формуле (I).

[0196]

Другим свойством более предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является эффективное поглощение/всасывание организмом после введения in vivo (например, перорального введения) и высокая лекарственная эффективность, достигаемая за счет введения группы, выбранной из формул a)-v) в часть PR в формуле (I).

a) -C(=O)-PR0,

b) -C(=O)-PR1,

c) -C(=O)-L-O-PR1,

d) -C(=O)-L-O-L-O-PR1,

e) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1,

f) -C(=O)-O-PR2,

g) -C(=O)-N(PR2)2,

h) -C(=O)-O-L-O-PR2,

i) -CH2-O-PR3,

j) -CH2-O-L-O-PR3,

k) -CH2-O-C(=O)-PR3,

l) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,

m) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,

n) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3,

o) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,

p) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2,

q) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3,

r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2,

s) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3,

t) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,

u) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,

v) -CH2-PR4

(где L представляет собой линейный или разветвленный низший алкилен,

K представляет собой водород или линейный или разветвленный низший алкилен,

PR0 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F,

PR1 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F или низший алкилтио, возможно содержащий заместитель F,

PR2 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F,

PR3 представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель F, карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, гетероциклическую группу возможно содержащую заместитель F, низший алкиламино, возможно содержащий заместитель F, карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F, гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель F или низший алкилсилил,

PR4 представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель F, или гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель F.

Группа-заместитель F: оксо, низший алкил, гидроксил - низший алкил, амино, низший алкиламино, карбоцикл - низший алкил, низший алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, низший алкилкарбониламино, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, низший алкокси, циано и нитро).

[0197]

Другим свойством более предпочтительного соединения согласно настоящему изобретению является эффективное поглощение/всасывание организмом после введения in vivo (например, перорального введения) и высокая лекарственная эффективность, достигаемая за счет введения групп P-1-P-77 из Таблиц 1-8 в часть PR в формуле (I).

[0198]

Пример предпочтительного варианта реализации настоящего изобретения приведен ниже. В формуле (III), формуле (III’), формуле (III’’), формуле (III’’’), формуле (III’’’’), формуле (III’’’’’):

[Химическая формула 53]

[0199]

[0200]

1)

соединение, в котором R1a представляет собой водород (здесь и ниже, R1a представляет собой R1-1),

соединение, в котором R1a представляет собой карбокси (здесь и ниже, R1a представляет собой R1-2),

соединение, в котором R1a представляет собой галоген (здесь и ниже, R1a представляет собой R1-3),

соединение, в котором R1a представляет собой гидрокси (здесь и ниже, R1a представляет собой R1-4),

соединение, в котором R1a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R1a представляет собой R1-5),

соединение, в котором R1a представляет собой низший алкилкарбонил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R1a представляет собой R1-6),

соединение, в котором R1a представляет собой низший алкоксикарбонил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R1a представляет собой R1-7),

соединение, в котором R1a представляет собой амино (здесь и ниже, R1a представляет собой R1-8),

[0201]

2)

соединение, в котором R2a представляет собой водород (здесь и ниже, R2a представляет собой R2-1),

соединение, в котором R2a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R2a представляет собой R2-2),

[0202]

3)

соединение, в котором R3a представляет собой низший алкил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R3a представляет собой R3-1),

соединение, в котором R3a представляет собой карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C (здесь и ниже, R3a представляет собой R3-2),

соединение, в котором R3a представляет собой гетероцикл - низший алкил, возможно содержащий в качестве заместителя группу C (здесь и ниже, R3a представляет собой R3-3),

соединение, в котором R3a представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C (здесь и ниже, R3a представляет собой R3-4),

соединение, в котором R3a представляет собой гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C (здесь и ниже, R3a представляет собой R3-5),

[0203]

4)

соединение, в котором PR представляет собой -C(=O)-PR1 (здесь и ниже, PR представляет собой Pr-1),

соединение, в котором PR представляет собой -CH2-O-C(=O)-PR3 (здесь и ниже, PR представляет собой Pr-2),

соединение, в котором PR представляет собой -CH2-O-C(O)-O-PR3 (здесь и ниже, PR представляет собой Pr-3),

соединение, в котором PR представляет собой -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3 (здесь и ниже, PR представляет собой Pr-4),

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

[0204]

в формуле (III’),

[0205]

соединение, в котором R7a представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, и R5a и R6a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R7-1),

соединение, в котором R7a представляет собой гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C, и R5a и R6a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R7-2),

соединение, в котором R7a представляет собой карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C, и R5a и R6a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R7-3),

[0206]

в формуле (III),

[0207]

соединение, в котором R9a представляет собой карбоциклическую группу, возможно содержащую заместитель C и R8a, R10a и R11a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R9-1),

соединение, в котором R9a представляет собой гетероциклическую группу, возможно содержащую заместитель C и R8a, R10a и R11a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R9-2),

соединение, в котором R9a представляет собой карбоцикл - низший алкил, возможно содержащий заместитель C и R8a, R10a и R11a представляют собой атомы водорода (здесь и ниже, R9-3)

[0208]

В настоящем описании группа-заместитель C представляет собой по меньшей мере одну группу, выбранную из следующих групп-заместителей: состоящей из следующего: галоген, циано, гидрокси, карбокси, формил, амино, оксо, нитро, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкокси, карбоциклическая группа, гетероциклическая группа, карбоцикл-низший алкокси, гетероцикл - низший алкокси, низший гелоген-алкокси, низший алкокси - низший алкил, низший алкокси - низший алкокси, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбониламино, низший алкил - аминокарбонил, низший алкилсульфонил, и низший алкилсульфониламино.

[0209]

Соединения, в которых в формуле (III’), комбинация R1a, R2a, R3a, PR, а также (R5a, R6a и R7a) является следующей: (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0210]

(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0211]

(R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0212]

(R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0213]

(R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (Rl-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0214]

(R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0215]

(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0216]

(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3).

[0217]

Соединения, которых в формуле (III), комбинация R1a, R2a, R3a, PR, а также (R8a, R9a, R10a и R11a) является следующей.

(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0218]

(R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1),

(R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (Rl-2, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0219]

(R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0220]

(R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, Ю-4, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0221]

(R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R, 9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (Rl-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0222]

(R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0223]

(R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0224]

(R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, Pr-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, Pr-4, R9-3).

[0225]

(Способ получения соединений согласно настоящему изобретению) Ниже приведен пример общего способа получения соединений согласно настоящему изобретению. Что касается экстракции и очистки, обработку можно осуществлять как обычно в экспериментальных процедурах в области органической химии.

Синтез соединения согласно настоящему изобретению может быть осуществлен а основе процедур, известных в данной области.

[0226]

В качестве исходного материала можно применять коммерчески доступные соединения, соединения, описанные в настоящей заявке, соединения, описанные в источниках, цитируемых в настоящей заявке и другие известные соединения.

Среди соединений согласно настоящему изобретению есть соединения, которые могут существовать в форме таутомеров, настоящее изобретение включает все возможные изомеры и включающие их смеси.

Если желательно получить соль соединения согласно настоящему изобретению, в случае, когда настоящее изобретение получают в форме соли, оно может быть выделено как есть, и в случае, когда соединение согласно настоящему изобретению получают в свободной форме, соль может быть получена отдельным способом путем растворения или суспендирования соединения в подходящем органическом растворителе и добавления кислоты или основания.

Дополнительно, соединения согласно настоящему изобретению в некоторых случаях могут существовать в виде продуктов присоединения, образованных с водой или различными растворителями (гидратов или сольватов), и эти продукты присоединения также включены в настоящее изобретение.

[0227]

В описании общего способа синтеза, Примерах, и Примерах промежуточного синтеза, сокращения имеют следующие значения.

ДМФ: N,N-диметилформамид

DMA: N,N-диметилацетамид,

NMP: N-метилпирролидон

DMI: диметилимидазолидинон

ТГФ: тетрагидрофуран

Ms: метансульфонил

Ts: паратолуолсульфонил

Boc: трет-бутоксикарбонил

DIBALH: диизобутилалюминия гидрид

WSC или EDCI: N-этил-N’-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

HOBt: 1-гидроксибензотриазол

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилуроний гексафторфосфат

NBS: N-бромсукцинимид

NCS: N-хлорсукцинимид

TEMPO: 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил радикал

PDC: пиридиний дихлоромат

DEAD: диэтил азодикарбоксилат

DIAD: диизопропил азодикарбокислат

DMAP: 4-диметиламинопиридин

mCPBA: m-хлорпербензойная кислота

DBU: 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен

DIPEA: диизопропилэтиламин

TBAF: тетрабутиламмония фторид

IBX: 2-иодооксибензойная кислота

ДМСО: диметилсульфоксид

NaHMDS: гексаметилдисилазид натрия

ТФУ: трифторуксусная кислота

Ас: ацетил

TBS: трет-бутилдиметилсилил

PEPPSI™-IPr: (1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорипиридил)палладия(II) дихлорид

ВЕМР: 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин

[0228]

Синтез соединения aj из Справочного примера (см.: Справочный пример 1)

[Химическая формула 54]

[0229]

(где R представляет собой защитную группу карбоксила, P1 представляет собой защитную группу гидроксила, R2, R3, R8, R9, R10 и R11 имеют те же значения, что и R2a, R3a, R8a, R9a, R10a и R11a в п.1, соответственно, R и P1 возможно представляет собой группу, которая может быть замещена и/или с которой защита может быть удалена способом, описанным в книге Protective Groups in Organic Synthesis («Защитные группы в органическом синтезе»), Theodora W Green (John Wiley & Sons) и др., и, например, R представляет собой низший алкил и т.д., и P1 представляет собой арилалкил и т.д.)

Первый этап

Соединение ab может быть получено путем осуществления реакции соединения aa, которое можно приобрести или которое может быть получено известным способом, при температуре от -20°C до 30°C, предпочтительно от 0°C до 20°C, в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов в растворителе, таком как дихлорметан, толуол, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, путем добавления по каплям третичного амина, такого как пиридин, триметиламин, N-метилморфолин, 4-диметиламинопиридин и т.д. и бензилоксиацетилхлорида.

Второй этап

Соединение ac может быть получено путем добавления органометаллического основания, такого как гексаметилдисилазан лития, диизопропиламид лития, бутиллитий, трет-бутиллитий и т.д., к соединению ab в растворителе, таком как эфир, дихлорметан, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, в присутствии циннамоил хлорида, и осуществления реакции при температуре от -80°C до 0°C, предпочтительно от -80°C до -40°C в течение от 1 минуты до 2 часов, предпочтительно от 10 минут до 1 часа.

Третий этап

Соединение ad может быть получено путем добавления каталитического количества окислителя, такого как хлорид рутения и периодат натрия, TEMPO, диоксид мания, а также PDC и т.д., к соединению ас в растворителе, таком как эфир, дихлорметан, ТГФ, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -40°C до 80°C, предпочтительно от 0°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно 0,2 часа до 3 часов.

Четвертый этап

Концентрированную серную кислоту и водный раствор амидосульфоновой кислоты добавляют к соединению ad при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в присутствии растворителя, такого как эфир, дихлорметан, ТГФ, ацетонитрил, ацетон, вода и т.д., или в смеси указанных растворителей. Водный раствор хлорита натрия добавляют по каплям к полученной смеси при той же температуре и проводят реакцию в течение от 1 минуты до 3 часов, предпочтительно от 5 минут до 1 часа, после чего получают соединение.

Пятый этап

Соединение af может быть получено путем добавления соединения R3-NH2, несущего заместитель, соответствующий целевому соединению, к соединению ae в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.д. в присутствии реагента дегидратации-конденсации такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси-1,3,5,-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, гексафторфосфорной кислоты 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний, WSC⋅HCl, HATU и т.д., и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Шестой этап

Соединение ah может быть получено путем добавления соединения ag к соединению af в присутствии растворителя, такого как толуол, кислен, ТГФ, диоксан и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов в условиях нагревания с обратным холодильником.

Седьмой этап

Соединение ai может быть получено путем добавления трифенидфосфина и агента конденсации, такого как DEAD, DIAD и т.д. к соединению ah в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, этилацетат, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

Восьмой этап

Путем осуществления с соединением ai известной общей операции удаления защиты для удаления защитной группы карбоксила можно получить соединение aj.

[0230]

Синтез соединения bk из Справочного примера (см.: Справочный пример 12)

[Химическая формула 55]

[0231]

(где P2 представляет собой защитную группу амина, P2 возможно представляет собой группу, которая может быть замещена и/или с которой защита может быть удалена способом, описанным в Protective Groups в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д., и, например, P2 представляет собой арилалкилоксикарбонил, низший алкоксикарбонил и т.д. Все другие символы имеют значения, описанные выше.) Первый этап

Соединение bb может быть получено путем добавления основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия и т.д., и соединения P2-L (где L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д.), несущего заместитель, соответствующий целевому соединению, к соединению ba в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 80°C, предпочтительно от 0°C до 50°C в течение от 0,1 часа до 6 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

Второй этап

Соединение bc может быть получено путем добавления трифенидфосфина и фталамида к соединению bb в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления агента дегидратации-конденсации, такого как DIAD, DEAD и т.д., и осуществления реакции при температуре от -10°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 50°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно 0,2 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение bd может быть получено путем добавления гидрата гидразина или метилгидразина к соединению bc в присутствии растворителя, такого как метанол, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно от 10°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Четвертый этап

Соединение be может быть получено путем добавления Boc2O к соединению bd в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно от 10°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Пятый этап

Соединение bf может быть получено путем проведения с соединением be известной общей реакции удаления защиты для удаления защитной группы амина.

Шестой этап

Соединение bh может быть получено путем добавления соединения bg к соединению bf в присутствии растворителя, такого как толуол, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 20°C до 110°C, предпочтительно от 40°C до температуры рефлюкса, в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Седьмой этап

HCl-этилацетат, HCl-диоксан, муравьиную кислоту и т.д. добавляют к соединению bh, и проводят их реакцию друг с другом при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 20°C, в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов. После отгонки растворителей при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивают смесь, что позволяет получить в результате соединение bi.

Восьмой этап

Соединение bj может быть получено путем добавления основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат цезия и т.д. и соединения R3-L (L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д.) к соединению bi в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, DMA, NMP и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Девятый этап

Соединение bk может быть получено путем проведения с соединением bj известной общей реакции удаления защитной группы с карбоксильной группы и гидроксильной группы.

[0232]

Синтез соединения cd из Справочного примера (см.: Справочные примеры 28 и 43)

[Химическая формула 56]

[0233]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Соединение cb может быть получено путем добавления третичного амина, такого как триэтиламин, DMAP, морфолин и т.д., или основания, такого как карбонат натрия, бикарбонат натрия и т.д., к соединению ca в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, ацетонитрил, вода и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления Boc2O, и осуществления реакции при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно от 10°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Второй этап

Соединение ее может быть получено путем добавления трифенидфосфина и фталимида к соединению cb в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления агента дегидратации-конденсации, такого как DIAD, DEAD и т.д., и осуществления реакции при температуре от -10°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 50°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно 0,2 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение cd может быть получено путем добавления гидрата гидразина к соединению ее в присутствии растворителя, такого как метанол, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно от 10°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

[0234]

Синтез соединения dg из Справочного примера (см.: Справочные примеры 36, 41 и 46)

[Химическая формула 57]

[0235]

(где B1 и B2 имеют те же значения, что и в п.1, а все другие символы имеют значения, описанные выше).

Первый этап

Соединение db может быть получено путем проведения с соединением da, полученное способом, описанным для синтеза соединения bi, известной общей реакции удаления защитной группы с карбоксила.

Второй этап

Декарбонизированное соединение dc может быть получено путем осуществления реакции соединения db в течение от 1 минуты до 2 часов при воздействии микроволновым излучением в растворителе, таком как дифениловый эфир и т.д. А декарбонизованное соединение d может быть получено путем добавления меди в хинолиновом растворителе, и осуществления реакции при 180°C в течение от 2 до 48 часов.

Третий этап

Соединение bd может быть получено путем добавления основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат цезия и т.д. и соединения R3-L (L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д.) к соединению da, полученному способом, описанным в Справочном примере 12, в присутствии растворителя, такого как ДМФ, ТГФ, DMA, NMP и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Четвертый этап

Соединение de может быть получено тем же способом, который описан в первом этапе.

Пятый этап

Соединение df может быть получено тем же способом, который описан для второго этапа.

Шестой этап

Соединение df может быть получено тем же способом, который описан для третьего этапа.

Седьмой этап

Соединение dg может быть получено путем проведения с соединением df известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0236]

Синтез соединения ec из Справочного примера (см.: Справочный пример 48)

[Химическая формула 58]

[0237]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Основание, такое как триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и т.д. и этилхлорформат, добавляют к соединению ea в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, толуол и т.д., или в смеси указанных растворителей. В эту смесь добавляют восстанавливающий агент с низкой восстанавливающей силой, такой как борогидрид натрия и т.д. добавляют, и осуществляют реакцию при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 20°C, в течение от 0,2 часа до 12 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 6 часов, что позволяет получить в результате соединение eb.

Второй этап

Соединение ее может быть получено путем проведения с соединением eb известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0238]

Синтез соединения fh из Справочного примера (см.: Справочный пример 50)

[Химическая формула 59]

[0239]

(где R1 представляет собой группу, соответствующую R1a в п.1, и все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение fb и трифенилфосфин добавляют к соединению fa в присутствии растворителя, такого как ТГФ, дихлорметан, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей. В эту смесь добавляют DIAD и проводят реакцию при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов, что позволяет получить в результате соединение fc.

Второй этап

Соединение fd может быть получено путем добавления основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат цезия и т.д. и тиола, такого как бензотиол и т.д. к соединению fc в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 30° в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение ff может быть получено путем добавления соединения fe, несущего заместитель, соответствующий целевому соединению, к соединению fd в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., в присутствии реагента дегидратации-конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол,4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, гексафторфосфорной кислоты 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний, WSC⋅HCl и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 1 часа до 48 часов, предпочтительно от 2 часов до 24 часов.

Четвертый этап

Соединение fd может быть получено путем проведения с соединением ff известной общей реакции удаления защиты для группы P2 на аминогруппе, и последующего добавления основания, такого как водный раствор карбоната натрия, водный раствор карбоната калия и т.д. в растворителе, таком как вода, этанол, метанол, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 20°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 70°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Пятый этап

Соединение fh может быть получено путем проведения с соединением fg известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0240]

Синтез соединения ga из Справочного примера (см.: Справочный пример 51)

[Химическая формула 60]

[0241]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Соединение ga может быть получено путем проведения с соединением dd известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0242]

Синтез соединения hh из Справочного примера (см.: Справочный пример 52)

[Химическая формула 61]

[0243]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Соединение hb может быть получено путем добавления 0,М-диметилгидроксиамина гидрохлорида к соединению ha в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., в присутствии реагента дегидратации-конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, гексафторфосфорной кислоты 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний, WSC⋅HCl, HATU и т.д., добавления третичного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение he может быть получено путем добавления реагента Гринарда (R-MgBr) к соединению hb при температуре -80°C до -40°C в присутствии растворителя, такого как ТГФ, эфир, дихлорметан, диоксан и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре -80°C до 0°C, предпочтительно -60°C до -20°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 6 часов.

Третий этап

Соединение hd может быть получено путем добавления mCPBA к соединению he в присутствии растворителя, такого как хлороформ и дихлорметан, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 30°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 6 часов.

Четвертый этап

Соединение he может быть получено путем добавления водного раствора гидроксида натрия к соединению hd в присутствии растворителя, такого как этанол и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 120°C, предпочтительно от 30°C до 90°C в течение от 1 минуты до 10 часов, предпочтительно от 30 минут до 120 минут.

Пятый этап

Соединение hf может быть получено путем проведения с соединением he известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Шестой этап

Соединение hg может быть получено путем добавления соединения R-Br и т.д., соответствующего целевому соединению, к соединению he в присутствии растворителя, такого как хлороформ, дихлорметан, ТГФ, толуол и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления металлического основания, такого как гидрид натрия, метилат натрия, n-бутиллитий и т.д., и осуществления реакции при температуре от -20°C до 120°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Седьмой этап

Соединение hh может быть получено путем проведения с соединением hg известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0244]

Синтез соединения ic из Справочного примера (см.: Справочный пример 53)

[Химическая формула 62]

[0245]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Третичный амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и хлорирующий реагент, такой как этилхлоркарбонат и этилхлорформат добавляют к соединению ia в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и перемешивают смесь при температуре от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 1 часа. К смеси добавляют Соединение R-SO2-NH2 (например, метансульфониламид), соответствующее целевому веществу, и DMAP и проводят реакцию при температуре от 40°C до 100°C, предпочтительно от 40°C до 80°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов, что позволяет получить в результате соединение ib.

Второй этап

Соединение ic может быть получено путем проведения с соединением ib известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0246]

Синтез соединения je из Справочного примера (см.: Справочный пример 54)

[Химическая формула 63]

[0247]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Третичный амин, такой как триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и т.д. и этилхлорформат или этилхлоркарбонат добавляют к соединению ja в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, толуол, ДМФ и т.д., или в смеси указанных растворителей. К смеси добавляют восстанавливающий реагент, обладающий низкой восстанавливающей силой, такой как борогидрид натрия, и проводят реакцию при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от -10°C до 20°C в течение от 0,2 часа до 12 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 6 часов с получением промежуточного спиртового соединения. Это промежуточное соединение растворяют в дихлорметане, хлороформе и т.д., добавляют окисляющий агент, такой как TEMPO, диоксид магния, PDC и т.д. и проводят реакцию при температуре от -40°C до 30°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 часа до 12 часов, что позволяет получить в результате соединение jb.

Второй этап

Соединение jc может быть получено путем добавления 28% водного раствора аммония и иода к соединению jb в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Третий этап

Соединение jd может быть получено путем добавления азида натрия и третичного амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., к соединению jc в присутствии растворителя, такого как толуол, кислен, ТГФ, диоксан и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Четвертый этап

Соединение je может быть получено путем проведения с соединением jd известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0248]

Синтез соединении kd и kf из Справочного примера (см.: Справочный пример 56 и соответствующие производные)

[Химическая формула 64]

[0249]

(где Rm представляет собой низший алкил, R представляет собой заместитель, соответствующий целевому соединению, W представляет собой -C(=O)- или -SO2, и все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Третичный амин, такой как триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и т.д. и этилхлорформат или этилхлоркарбонат, добавляют к соединению ka в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, толуол, ДМФ и т.д., или в смеси указанных растворителей. К этой смеси добавляют азид натрия и проводят реакцию при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 10°C до 30°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов. Затем добавляют спирт (Rm-OH) и проводят реакцию при температуре от 20°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 50°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов, что позволяет получить в результате соединение kb.

Второй этап

Соединение kc может быть получено путем добавления основания, такого как водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия и т.д. к соединению kb в растворителе, таком как этанол, метанол, вода и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 20°C до 80°C, предпочтительно от 40°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение kd может быть получено путем проведения с соединением kc известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Четвертый этап

Соединение ke может быть получено путем добавления хлорида кислоты (R-CO-Cl) или сульфонилхлорида (R-SO2-Cl), соответствующего целевому веществу, к соединению kc в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол, дихлорметан и т.д., добавления третичного амина, такого ka пиридин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.д., при необходимости, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

Пятый этап

Соединение kf может быть получено путем проведения с соединением ke известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0250]

Синтез соединения lc из Справочного примера (см.: Справочный пример 60)

[Химическая формула 65]

[0251]

(где R представляет собой заместитель, соответствующий целевому соединению, и все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Гидрид натрия добавляют к соединению 1а в растворителе, таком как ТГФ, дихлорметан, ДМФ и т.д., к этому добавляют R-L (L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д., соответствующий целевому веществу, и проводят реакцию при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов, что позволяет получить в результате соединение lb.

В альтернативном варианте соединение lb может быть получено путем добавления формальдегида к соединению lа в растворителе - муравьиной кислоте, и осуществления реакции при температуре от 70°C до 110°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение lc может быть получено путем проведения с соединением lb известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0252]

Синтез соединения md из Справочного примера (см.: Справочный пример 61)

[Химическая формула 66]

[0253]

(где R представляет собой заместитель, соответствующий целевому соединению, а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Амино-защищенная форма mb может быть получена путем добавления Boc2O и т.д., к соединению та в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ацетонитрил, вода и т.д., или в смеси указанных растворителей, и проведения реакции зашиты амина с этим соединением.

Второй этап

Гидрид натрия добавляют к соединению mb в растворителе, таком как ТГФ, дихлорметан, ДМФ и т.д., к этому добавляют R-L (L представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs и т.д., соответствующий целевому веществу, и проводят реакцию при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 30°C, в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов, что позволяет получить в результате соединение mc.

Третий этап

Соединение md может быть получено путем проведения с соединением те известной реакции снятия защиты с аминогруппы и гидроксильной группы.

[0254]

Синтез соединения nc и соединения ne из Справочного примера (см.: Справочные примеры 63 и 64)

[Химическая формула 67]

[0255]

(где X представляет собой галоген, M представляет собой эфир бороновой кислоты, такой как B(O-фенил)3 и т.д., а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение nb может быть получено путем добавления галогенирующего реагента (например, NBS, NCS, бром и т.д.) к соединению па в растворителе, таком как дихлорметан, толуол, ТГФ, диоксан и т.д., и осуществления реакции в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов в условиях перегревания с обратным холодильником.

Второй этап

Соединение nc может быть получено путем проведения с соединением nb известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Третий этап

Эфир бороновой кислоты (R-M), соответствующий целевому соединению, добавляют к соединению nb в растворителе, таком как толуол, ТГФ, ДМФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и добавляют основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.д. К этому добавляют 0-валентный палладиевый катализатор (например, Pd(PPh3)4) при продувании азотом и проводят реакцию при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C в течение от 1 часа до 48 часов, предпочтительно от 2 часов до 24 часов, что позволяет получить в результате соединение nd.

Четвертый этап

Соединение ne может быть получено путем проведения с соединением nd известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0256]

Синтез соединения oh из Справочного примера (см.: Справочный пример 65)

[Химическая формула 68]

[0257]

(где R представляет собой карбоксил-защитную группу, такую как низший алкил и т.д., R7 представляет собой то же самое, что R7a в п. 1, L1 представляет собой уходящую группу, такую как галоген, OMs, OTs и т.д., а другие символы имеют такие же значения, как выше)

Первый этап

Соединение ob может быть получено путем добавления хлорита натрия и амидосерной кислоты к соединению oa в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение oc может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению ob в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., добавления амина (R3-NH2), соответствующего целевому веществу, и третичного амина, такого как триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение od может быть получено путем добавления карбоната калия, карбоната натрия и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению ос в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Четвертый этап

Соединение oe может быть получено путем добавления R5-C(=O)-R6 и уксусной кислоты к соединению od в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Пятый этап

Соединение of может быть получено путем добавления соединения R7-L1, соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д. к соединению oe в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Шестой этап

Соединение og может быть получено путем проведения с соединением известной общей реакции снятия защиты с карбоксильной группы.

Седьмой этап

Соединение oh может быть получено путем проведения с соединением og известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0258]

Синтез соединения pg из Справочного примера (см.: Справочный пример 95)

[Химическая формула 69]

[0259]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Первый этап

Соединение pb может быть получено путем добавления водного раствора аммония к соединению pa и осуществления реакции при температуре от 0°C до 30°C, предпочтительно от 10°C до 30°C, в течение от 0,5 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Второй этап

Соединение pc может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д. к соединению pb в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления амина (R3-NH2), соответствующего целевому соединению, и, в случае необходимости, третичного амина, такого как триэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение pd может быть получено путем добавления карбоната калия, карбоната натрия и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению pc в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Четвертый этап

Соединение ре может быть получено путем добавления R5-C(=O)-R6 и уксусной кислоты к соединению pd в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

Пятый этап

Соединение pf может быть получено путем добавления соединения R7-L1, соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д., к соединению pe в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Шестой этап

Соединение pg может быть получено путем проведения с соединением pf известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0260]

Синтез соединения qg, соединения qi и соединения qk из Справочного примера (см.: Справочный пример 128)

[Химическая формула 70]

[0261]

(где R представляет защитную группу гидроксила, n представляет целое число от 0 до 6, RZ7 и RZ8 имеют те же значения, что и RC7 и RC8 в п.1, а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение qc может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению qa в присутствии растворителя, такого как пиридин, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления соединения qb и, в случае необходимости, третичного амина, такого как триэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C, в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение qd может быть получено путем добавления карбоната калия, карбоната натрия и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению qc в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C, в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Третий этап

Соединение ре может быть получено путем добавления R5-C(=O)-R6 и уксусной кислоты к соединению qd в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C, в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

В альтернативном варианте соединение qe может быть получено путем проведения реакции при 100°C to 200°C в течение 5 минут до 1 часа при воздействии микроволнового излучения в растворителе, таком как этанол, изопропиловый спирт и т.д.

Четвертый этап

Соединение qf может быть получено путем добавления соединения R7-L1 , соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д. к соединению qe в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C, в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Пятый этап

Соединение qg может быть получено путем проведения с соединением qf известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Шестой этап

Соединение qh может быть получено путем проведения с соединением qf известной общей реакции снятия защиты с карбоксильной группы.

Седьмой этап

Соединение qi может быть получено путем проведения с соединением qh известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Восьмой этап

Соединение qj может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению qh в присутствии растворителя, такого как пиридин, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления соединения HNRZ7RZ8 и, в случае необходимости, третичного амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Девятый этап

Соединение qk может быть получено путем проведения с соединением qj известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0262]

Синтез соединения qq из Справочного примера, соединения qs из Справочного примера, соединения qu из Справочного примера и соединения qw из Справочного примера (см.: Справочный пример 128)

[Химическая формула 71]

[0263]

(где RZ2, RZ4, RZ9, RZ10 и RZ13 имеют те же значения, что и RC2, RC4, RC9, RC10 и RC13 в п.1, а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение qm может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению qa в присутствии растворителя, такого как пиридин, ДМФ, DMA, NMP и т.д., или в смеси указанных растворителей, добавления соединения ql и, в случае необходимости, третичного амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение qn может быть получено путем добавления карбоната калия, карбоната натрия и O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламина к соединению qm в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Третий этап

Соединение ре может быть получено путем добавления R5-C(=O)-R6 и уксусной кислоты к соединению qn в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 110°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов.

В альтернативном варианте соединение qo может быть получено путем проведения реакции при температуре от 100°C до 200°C в течение от 5 минут до 1 часа при воздействии микроволнового излучения в растворителе, таком как этанол и т.д.

Четвертый этап

Соединение qp может быть получено путем добавления соединения R7-L1, соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д. к соединению qo в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Пятый этап

Соединение qq может быть получено путем проведения с соединением qp известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Шестой этап

Соединение qr может быть получено путем проведения с соединением qp известной общей реакции снятия защиты с аминогруппы.

Седьмой этап

Соединение qs может быть получено путем проведения с соединением qr известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Восьмой этап

Соединение qt может быть получено путем добавления соединения RZ10-L1, соответствующего целевому соединению, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д., к соединению qr в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ТГФ и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от 0°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Девятый этап

Соединение qu может быть получено путем проведения с соединением qt известной общей реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Десятый этап

Основание, такое как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д. добавляют к соединению qr в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ацетонитрил и т.д. С этой смеси медленно добавляют соединение (RZ4COCl, RZ2SO2Cl, or RZ13OCOCl), соответствующий целевому соединению, и проводят реакцию при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 30°C в течение от 0,1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов, что позволяет получить в результате соединение qv.

Одиннадцатый этап

Соединение qw может быть получено путем проведения с соединением qv известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0264]

Синтез соединения rb из Справочного примера (см.: Справочный пример 155)

[Химическая формула 72]

[0265]

(где каждый символ имеет то же значение, что и выше)

Соединение rb может быть получено путем добавления соединения R3NH2, несущего заместитель, соответствующий целевому соединению, к соединению га в присутствии реагента дегидратации-конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимидо-N-гидроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, гексафторфосфорной кислоты 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний, WSC⋅HCl, HATU и т.д. в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

В альтернативном варианте соединение rb может быть получено путем добавления алкилирующего реагента, такого как дифенилхлорофосфат, тионил хлорид, оксалилхлорид и т.д., к соединению га в присутствии в отсутствие основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1-метилимидазол и т.д. в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, дихлорметан, ДМФ и т.д. с получения хлорангидрида, добавления соединения R3-NH2, содержащего заместитель, соответствующий целевому соединению, и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от -10°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

[0266]

Синтез соединения sl из Справочного примера (см.: Справочный пример 49)

[Химическая формула 73]

[0267]

(где P3 представляет собой амино-защитную группу, и возможно представляет собой группу, которая может быть замещена и/или с которой защита может быть удалена способом, описанным в Protective Groups в Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д., и, например, P3 представляет собой арил, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил и т.д., В представляет собой то же самое, что и замещенная группа D в п.1, а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение sb может быть получено путем добавления окислителя, такого как периодинан Десс-Мартин, PDC и т.д., к соединению sa в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, ТГФ, диоксан, толуол и т.д., и осуществления реакции при температуре от -20°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

Второй этап

Соединение sd может быть получено путем добавления сульфата натрия и аминоспирта sc, соответствующего целевому веществу, к соединению sb в присутствии в отсутствие растворителя, такого как толуол, ТГФ и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 60°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.

Третий этап

Соединение se может быть получено путем проведения с соединением sd известной общей реакции снятия защиты с аминогруппы.

Четвертый этап

Соединение sg может быть получено путем добавления соединения sf к соединению se в присутствии растворителя, такого как толуол, ТГФ, диоксан и т.д., и осуществления реакции при температуре от 40°C до 110°C, предпочтительно от 60°C до 100°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Пятый этап

Соединение sh может быть получено путем проведения с соединением sg известной общей реакции снятия защиты с аминогруппы с последующим проведением реакции при температуре от 40°C до 110°C, предпочтительно от 60°C до 100°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно 0,2 часа до 6 часов в присутствии растворителя, такого как толуол, ТГФ, диоксан и т.д.

Шестой этап

Соединение si может быть получено путем проведения с соединением sh известной общей реакции снятия защиты с карбоксильной группы.

Седьмой этап

Соединение sj может быть получено путем проведения с соединением si известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

Восьмой этап

Декарбонизированное соединение sk может быть получено путем осуществления реакции соединения si в течение от 1 минуты до 2 часов при воздействии микроволнового излучения в растворителе, таком как дифениловый эфир и т.д.

Девятый этап

Соединение si может быть получено путем проведения с соединением sk известной реакции снятия защиты с гидроксильной группы.

[0268]

Синтез соединения un из Справочного примера (см.: Справочный пример 177)

[Химическая формула 74]

[0269]

(где L1 представляет уходящую группу, такую как галоген, OMs, OTs и т.д., а все другие символы имеют значения, описанные выше)

Первый этап

Соединение ub может быть получено путем проведения с соединением ua вторичной реакции аминозащиты.

Второй этап

Соединение uc может быть получено путем проведения с соединением ub общей реакции защиты аминогруппы.

Третий этап

Соединение ue может быть получено путем добавления соединения R7-L1, соответствующего целевому соединению, к соединению uc в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP и т.д., и основания, такого как NaH и т.д., и осуществления реакции при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно от 20°C до 60°C в течение от 0,5 часа до 12 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

Четвертый этап, Пятый этап

(где R3 и R7 возможно связаны в соседних положениях, в этом случае четвертый этап и пятый этап осуществляют одновременно)

Соединение ue может быть получено путем осуществления реакции соединения ud последовательно с соответствующими целевому соединению соединениями R3-L1 и R7-L1 в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP и т.д. и основание, такое как NaH и т.д.

Шестой этап

Соединение ug может быть получено путем проведения с соединением uf реакции защиты вторичной аминогруппы.

Седьмой этап

Соединение uh может быть получено путем проведения с соединением ug реакции защиты вторичной аминогруппы. Восьмой этап

Соединение ue может быть получено путем добавления основания, такого как NaH и т.д., к соединению uh в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, NMP, ацетонитрил и т.д., или в смеси указанных растворителей, и осуществления реакции с соединением R3-L1, соответствующим целевому соединению. Девятый этап

Соединение uj может быть получено путем проведения с соединением ue общей реакции снятия защиты со вторичного амина.

Десятый этап

Соединение ul может быть получено путем добавления агента конденсации, такого как HATU, WSC⋅HCl и т.д., к соединению uk в присутствии растворителя, такого как ДМФ, DMA, ТГФ и т.д., добавления amine uj, соответствующего целевому соединению, и третичного амина, такого как пиридин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и осуществления реакции при температуре от 10°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C в течение от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.

Одиннадцатый этап

Соединение um может быть получено путем проведения с соединением ul общей реакции защиты аминогруппы.

Двенадцатый этап

Соединение un может быть получено путем добавления R5-C(=O)-R6, третичного амина, такого как, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.д., и уксусной кислоты, к соединению um в присутствии растворителя, такого как толуол, ДМФ, DMA, NMP и т.д., и осуществления реакции при температуре 60°C до 120°C, предпочтительно от 80°C до 100°C в течени