Способ получения 2,2-дизаме1ценных циклоалкан-1,3-

 

О П

ИЗОБРЕТЕЫИЯ

К ПАТЕНТУ

376933

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 49/27

Заявлено 05Л11.1971 (№ 1628609 23-4)

Приоритет 04.IV.1970, № P 2016750.4, ФРГ

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547.442.07 (088.8) Опубликовано 05ЛЧ.1973. Бюллетень № 17

Дата опубликования описания 25.IX.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Ульрих Эдер и Герхард Зауер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Шеринг АГ.> (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,2-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ЦИКЛОАЛКАН-1,3ДИОНОВ

15

О

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе 2,2-дизамещенных циклоалкан-1,3-дионов, которые могут 1найти применение в качестве промежуточных продуктов для синтеза фармакологически активных веществ.

Известно присоединение винилкетонов к

2-алкилциклоалкан-1,3-дионам в присутствии спиртового раствора основного катализатора при кипении.

Однако реакция в присутствии основных катализаторов не останавливается на стадии получения 2,2-дизамещенных циклоалкан-1,3дионов, а приводит к образованию норстероидов.

С целью расширения ассортимента полупродуктов для синтеза стероидов предложен способ получения 2,2-дизамещенных циклоалкан-1,3-дионов общей формулы

CH,)„

0 СН,О

Rg где R< — разветвленный или неразветвленный, насыщенный или ненасыщенный низший C — С -алкил;

R2 — водород, содержащий 1 — 15 атомов углерода, насыщенный или ненасыщенный алифатический или циклоалифатический радикал, который может содержать гетероатомы, а также иметь такие заместители, как галоид, свободные или превращенные в функциональные производные окси-, амино-, кето- или карбоксигруппы; и — 1 или 2, путем взаимодействия 2-алкилциклоалкан-1,3диона общей формулы где R> и и имеют вышеприведенные значения, с винилкетоном общей формулы

RgCHgCOCH = СНг, где R2 имеет значения, приведенные выше, в среде растворителя, например воды, низших спиртов, циклических эфиров, например тетрагидрофурана, ароматических углеводородов, 30 или их смеси, или их rìåñè с водой. Реакцию

376933

io

40

1. . можно проводить в гомогенной среде, в суспензии или эмульсии.

Температура реакции 20 — 80 С, продолжительность реакции зависит от температуры и используемого растворителя, обычно она составляет 1 — 30 час.

Полученную реакционную смесь обрабатывают известным способом, например после экстракции водного раствора реакционной смеси такими органическими растворителями, как метиленхлорид, хлороформ, эфир, бензол, растворитель отгоняют в вакууме и остаток фракционируют или перекристаллизовывают.

Наиболее ценные продукты получают при использовании винилкетона, в котором R>— группа — (СН ) m R3> где m — 0 — 2.

Ra — водород, свободный или этерифицированный кар боксил, свободный или превращенный в простой или сложный эфир, содержащий

2 — 4 атома углерода а-оксиалкил, галоидалкилен с 2 — 5 атомам и углерода, превращенный в кеталь и содержащий в цепи 2 — 4 атома углерода оксоалкил, а также замещенный желательно на галоид, амино-, алкиламино-, ациламино-, оксиалкокси-, ацилоксигруппы фенил.

Предложенный способ позволяет сократить до минимума побочные реакции, получить конечные продукты с выходом, близким к количественному, и получить дикетоны, замещенные высшими алкилами.

Пример 1. К 30 г 2-м етилциклопентан-1,3диона приливают 300 мл воды, добавляют

25 мл метилвинилкетона, перемешивают 2—

3 час при 50 С, охлаждают, насыщают хлористым натрием и многократно экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают над сульфатом натрия, фракционируют и получают 45,2 г 2-метил-2- (3 -оксобутил) -циклопентан-1,3-диона, светло-желтое масло, т. кип.

90 — 98 С/0,1 мм.

В ИК-спектре обнаружены полосы поглощения при 5,75 мк (кетогруппа кольца) и 5,83мк (кетогруппа боковой цепи).

Пример 2. Смесь 5 г-2-этилциклопентан1,3-диона и 5 мл метилвинилкетона в 50 мл этанола нагревают 5 час при 60 С.

После разгонки смеси получают 7,2г 2-этил2-(3 -оксобутил)-циклопентан-1,3-диона, бесцветное масло, т. кип. 98 †1 С/0,15 мм. В

ИК-спектре обнаружены полосы поглощения при 5,76 и 5,83 мк.

Пример 3. 5 г 2-метилциклогексан-1,3-диона и 5 мл метилвинилкетона кипятят 10 час с обратным холодильником в присутствии

100 мл диоксана.

После фракционированной перегонки получают 7,5 г 2-метил-2-(3 -оксобутил)-циклогексан-1,3-диона, слабо-желтое масло, т. кип.

100 С/0,1 мм. В ИК-спектре присутствуют полосы поглощения при 5,78 и 5,88 мк (карбонил).

Пример 4. 5 г 2-метилциклогексан-1,3-диона и 5 мл метилвинилкето на нагревают в

100 мл воды в течение 2 час при 70 С.

После обработки реакционной смеси, как указано в примере 1, получают 7 г 2-этил-2(3 -оксобутил) -циклогексан-1,3-диона, слабожелтое масло, т. кип. 115 C/0,1 мм. В ИКспектре обнаружены полосы поглощения при

5,78 и 5,88 мк (карбонил).

Пример 5. 5 г 2-бутилциклогексан-1,3-диона и 5 мл метилвинилкетона перемешивают

5 час при 70 С в смеси 20мл метанола и 40мл воды.

После обработки, как в примере 1, получают 7,3 г 2-бутил-2- (3 -оксобутил) -циклогексан1,3-диона, масло, т. кип. 115 С/0,1 мм. В ИКспектре присутствуют полосы поглощения при

5,78 и 5,88 мк (карбонил).

Пример 6. 5 г 2-метилциклопентан-1,3диона и 10 г метилового эфира 5-оксо-Л -гептенкарбоновой кислоты нагревают 3 час при

70 С в присутствии 50 мл воды.

После обработки, как в примере 1, получают 9,8 г метилового эфира 5-оксо-7-(1 -метилциклопентан — 2,5 - дион-1 -ил) - гептанкарбоновой кислоты, почти бесцветное масло, т. кип.

141 — 145 С/0,01 мм. В ИК-спектре присутствуют полосы поглощения при 5,72 мк (эфирный карбонил), 5,75 мк (карбонил кольца) и

5,82 мк (карбонил боковой цепи).

При мер 7. 5 г 5-этилциклопентан-1,3-диона и 10 г метилового эфира 5-оксо-Л -гептанкарбоновой кислоты кипятят 6 час с обратным холодильником в 50 мл метанола.

После фракционированной разгонки получают 8,9 г метилового эфира 5-оксо-7-(Г-этилциклопентан-2,5 -дион-1 -ил) - гептанкарбоновой кислоты, желтое масло, т. кип. 144—

148 С/0,01 мм. В ИК-спектре обнаружены полосы поглощения при 5,72 и 5,75 мк (карбонил) с плечом при 5,82 мк.

Пример 8. К суспензии 10 г 2-метилциклопентан-1,3-диона в 100 мл воды добавляют

10 мл этилвинилкетона, нагревают 4 час при

65 С, охлаждают, экстрагируют хлороформом, промывают органическую фазу водой и фракционируют.

Получают 16,1 г 2-метил-2-(3 -оксопентил)циклопентан-1,3-диона, бесцветное масло, т. кип. 103 — 105 С/0,2 мм. В ИК-спектре присутствует полоса поглощения при 5,77 мк (карбо нил) с плечом при 5,82 мк.

Пример 9. 6,0 г 6-(м-метоксифенил)-гекс1-ен-3-она и 3,5 г 2-метилциклопентан-1,3-диона перемешивают 15 час при 70 С в 15 мл смеси вода — этанол (1: 1).

Реакционную смесь разбавляют 10 мл воды и многократно экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают и упаривают в вакууме. Маслообразный остаток хроматографируют на силикагеле и получают 6,6 г 2-метил376933

2- (3 -оксо-6 - (м-метоксифенил) -гексил) - циклопентан-1,3-диона, бесцветное масло.

Пример 10. К раствору 171 г этилового эфира 5-кетогексанкарбоновой кислоты в 1 л толуола добавляют 132 г катехина и 2,5 г п-толуолсульфокислоты и кипятят 20 час с насадкой для отделения воды. После охлаждения смесь экстрагируют ЗХ1 л 1 н. едкого натра, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток перегоняют в высо,ком вакууме и получают 210 г этилового эфира 5,5- (о-фенилендиокси) - гексанкарбоновой кислоты.

Раствор 161 г этилового эфира 5,5-(о-фенилендиокси)-гексанкарбоновой кислоты в lл абсолютного тетрагидрофурана добавляют к суспензии 20 г алюмогидрида лития в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы тетрагидрофуран равномерно кипел. Затем реакционную смесь кипятят

1 час с обратным холодильником, охлаждают до — 10 С, разлагают последовательно 20 мл воды, 20 мл 15%-ного едкого натра и 60 мл воды. Выделившийся осадок отсасывают, фильтрат упаривают в вакууме и остаток перегоняют в высоком вакууме. Получают 142 г

5,5-(о-фенилендиокси)-гексан-1- ола, т. кип.

95 С/0,06 мм.

К охлажденному до 0 С раствору 375 г комплекса пиридина с хромовой кислотой (реактив Коллинза) в 3,7 л абсолютного метиленхлорида в течение 15 мин добавляют раствор

75 г 5,5-(о-фенилендиокси) - гексан-1-ола в

700 мл метиленхлорида, выдерживают 20 мин при 0 С, фильтруют через колонку с 200 г нейтральной окиси алюминия, упаривают в вакууме и полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле. Получают 51 г 5,5-(офенилендиокси) -гекса наля.

Раствор реактива Гриньяра (получен из

60 г магния и винилхлорида в 1,2 л тетрагидрофурана) добавляют за 1 час к охлажденном у до — 10 С раствору 80 г 5,5-(о-фенилендиокси) -гексаналя в 800 мл тетрагидрофурана при перем ешивании, перемешивают 1 час при

0 С и разлагают насыщенным водяным раствором хлористого алюминия, После упаривания в вакууме разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, упаривают экстракт в вакууме и получают 96 г сырого продукта, который растворяют в 900 мл ацетона, охлаждают до — 20 С, при перемешивании в течение 20 мин прикапывают 120 мл реагента Джонса (8 н. раствор хромовой кислоты в 20%-ной серной кислоте), перемешивают 30 мин при — 20 С, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле и получают 85 г

7,7- (о-фениле ндиокси) -1-октен-З-она, бесцветное масло. 85 г 7,7- (о-фенилендиокси) -1-октен3-она и 50 г циклопентан-1,3-диона кипятят

7 час с обратным холодильником в смеси

300 мл диоксана и 300 мл воды.

60 6

После охлаждения реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлороформом, высушивают экстракт над сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют на колонне с силикагелем и получают l16 г 2-метил-2- (3 -оксо7,7 - (о-фенилендиокси) -октил) - циклопентан1,3-диона, бесцветное масло.

Пр и мер 11. К горячему раствору этилата натрия (получен из 12 г натрия и 250 мл абсолютного этилового спирта) добавляют 76мл диэтилмалонового эфира и затем 66 г 1,3-дихлор-2-бутена. Смесь кипятят 30 мин, с обратным холодильником, отгоняют этанол в вакуум е, остаток выливают в 2 н. серную кислоту, водную фазу экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают водой и затем упаривают в вакууме. Полученный сырой продукт перегоняют в высоком вакууме и получают 95 г диэтилового эфира 4-хлор-3-пентен-1,1-дикарбоновой кислоты, т. кип. 105—

108 С/1,5 мм.

92 г диэтилового эфира 4-хлор-З-пентен-l,lдикарбоновой кислоты добавляют в раствор

70 г гидроокиси калия в смеси 200 мл этанола и 100 мл воды, кипятят 5 час с обратным холодильником при перемешива нии. Затем cMiecb упаривают в вакууме, к остатку добавляют ледяную воду, раствор подкисляют соляной кислотой до рН 1 и экстрагируют эфиром.

Экстракт упаривают в вакууме, остаток нагревают 90 мин при 160 — 170"С и перегоняют в вакууме. Получают 23,5 г 5-хлор-4-гексенкарбоновой кислоты, т. кип. 133 — 135 С/14 мм.

Раствор 8,3г 5-хлор-4-гексенкарбоновойкислоты в 50 мл тетрагидрофурана добавляют в течение 20 мин при перемешивании к суспензии 1 г алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана, кипятят 1 час с обратным холодильником, охлаждают до 0 С и разлагают последовательно 1 мл воды, 1 мл

15%-ного едкого натра и 3 мл воды, отфильтровывают и полученный раствор упаривают в вакууме. Получают 5 3 г 5-хлор-4-гексен-l-ола, бесцветное масло.

Раствор 3,8 г 5-хлор-4-гексен-1-ола в 35 мл абсолютного метиленхлорида добавляют к охлажденному до 0 С раствору 20 г комплекса пиридина с хромовой кислотой (реактив

Коллинза) в 200 мл метиленхлорида, выдерживают 20 мин при 0 С, пропускают через колонку с окисью алюминия и полученный раствор упаривают в вакууме. Сырой продукт хром атографируют на колонке с силикагелем и получают 2,6 г 5-хлор-4-гексаналя, бесцветное масло.

Раствор 2 г 5-хлор-4-гексаналя в 10 мл тетрагидрофурана прикапывают в течение 5 мин к охлажденному до — 10 С раствору винилмагнийхлорида (получен из 1 г магния и винилхлорида в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана), выдерживают 1 час при 0 С, разлагают 10 мл iHBcbIIIJенного водного раствора хлористого алюминия, выливают в ледяную воду, экстрагируют водную фазу хлорофор376933 где R — разветвленный или неразветвленный, насыщенный или ненасыщенный низший С вЂ” Сз-алкил;

R — водород, содержащий 1 — 15 ато5 мов углерода, насыщенный или ненасыщенный алифатический или циклоалифатический радикал, который может содержать гетероатомы, а также иметь такие заме10 стители, как галоид, свободные или превращенные в функциональные производные окси-, амино-, кето- или карбоксигруппы; п — 1или2, 15 отличающийся тем, что, с целью расширения ассортимента полупродуктов- для синтеза стероидов, 2-алкилциклоалкан-1,3-дион общей формулы

20

Предмет изобретения

CH<)„

Способ получения 2,2-дизамещенных циклоалкан-1,3-дионов общей формулы 25

30 где R имеет вышеприведенные значения, в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

О СНО дп (сн

Rg

Составитель М. Меркулова

Техред Т. Курилко

Корректоры: О. Тюрина и E. Михеева

Редактор T. Шарганова

Заказ 2436/7 Изд. № 614 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 мом и отгоняют хлороформ в вакууме. Полученный сырой продукт растворяют в 30 мл ацетона, охлаждают до — 20 С и обрабатывают 2,1 мл реагента Джонса (8 н. хромовая кислота в 20%-ной серной кислоте). Реакционную см|есь выдерживают 20 мин при — 20 С, выливают в ледяную воду, экстрагируют водную фазу хлороформом и упаривают экстракт в вакууме. Полученный сырой продукт хроматографируют на колонне с силикагелем и получают 1,6 г 7-хлор-1,6-октадиен-3-она, бесцветное масло.

17 г 7-хлор-1,6-октадиен-3-она и 13,5 г 2-метилциклопентан-1,3-диона растворяют в смеси

75 мл воды и 75 мл диоксана и кипятят 7 час с обратным холодильником.

После обработки, как в примере 10, получают 24,8 г 2-метил-2-(3 -оксо-7 -хлор-6 -октенил) -циклопентан-1,3-диона, бесцветное масло. где R> и п имеют вышеуказанные значения, обрабатывают винилкеTQHQMI общей форм ул ы

02СН2СОСН вЂ” СН