Способ получения производных имидазола

 

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союа Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕИТУ ф -

Зависимый от патента ¹

M. Кл. С 07d 49/36

Заявлено 02.V11.1970 (№ 1455093/23-4)

Приоритет ОЗАРИ.1969, № P 1720/69, СФРЮ

Конитет по делан

УДК 547.781.5,07(088.8) Опублпковано 29,Ч.1973. Бюллетень ¹ 25 изобретений и открытий при Совете Министров

Дата опубликования описания 29.VI I I. 1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Миха Япелю, Татьяна Файдига и Витомир Шунич (Социалистическая Федеративная Республика Югославт1т1).

Иностранная фирма

«КРКА ToBRpHR Здравил» (Социалистическая Федеративная Республика Югославии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА

О,М, M

Н71 1 С Н

1 (сн7) соон

1 (СН7) СООН

Изобретение относится к способу получения производных имидазола, обладающих лекарствепными свойствами и применяющихся в фармацевтической промышленности.

Основанный на известной реакции аминирования гетероциклических соединений гидроксиламином предлагаемый способ получения

1-карбоксиалкил-2-метил - 4-нитро-5-аминоимидазолов общей формулы где п — целое число от 1 до 3, заключается в том, что соединения общей формулы где п .имеет значения, указанные выше, обрабатывают гидроксиламином или его солями в среде органического растворителя, например этанола, предпочтительно при 35 — 65 С в присутствин акцептора кислоты, например гндрата окиси щелочного металла, с последующим выделением целевых соединений известными приема ми.

П р и м e p 1. 1-Карбоксимeтил-2-метил-4нитро-5-аминоимидазол.

Смесь 2,8 г (0,015 мо гь) 1-карбоксиметил-2метил-4-ннтроимидазола, т. пл. 247,0 — 248,0 С, 6,5 г (0,093 лтоль) гпдрохлорида гидрокснл10 амина и 100 льг аосолютного спирта нагревают при 45 C и размешивании до полного растворения, затем в течение 45 лгин добавляют по каплям раствор 13 г КОН в 40 лгл метилового спирта, причем температура реакцнонцой сме1> си 40 — 45 С. Реакционную смесь перемешивают 1 час при этой температуре, охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кисло гой до рН 3. Осадок отфильтровывают, растворяют в -30 лгл воды, охлаждают до 0 — 5 С, 20 выделившиеся желтые иглообразные кристаллы отделяют и получают 2,9 г (96%) конечного продукта, т. пл. 248 — 250 C. После перекристаллизации из смеси этилового спирта с водой (2: 1) т. пл. 252 — 254 С.

25 Пример 2. I-Карбоксиэтил-2-метил-4-нитро-5-аминоимидазол.

Смесь 30 г (0,015 моль) 1-карбоксиэтил-2метил-4-нитроимкдазола, т. пл. 219,5 — 221,0 С, 6,5 г (0,093 мо гь) гидрохлорида гидрокснл30 амина и 120 лгл абсолютного спирта пагрева385445

Предмет изобретения

1 (СН2)НСООН го

Составитель Ф. Михайлицын

Редактор Т. Шарганова Техред А. Камышникова

Корректор И. Божко

Заказ 2287/!2 Изд. М 721 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 ют при 40 С и перемешивании до полного растворения, при 40 С в течение 1 час добавляют по каплям раствор 13 г КОН в 40 мл метилоиого спирта, перемешивают 1 «ас при этой температуре, охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 5.

Осадок отфильтровывают и выдерживают фильтрат в течение ночи при 0 — 5 С. Получают 1,9 г (59 /о) желтого кристаллического вещества, т. пл. 252 — 258 С. После перекристаллизации из смеси этилового спирта с водой (3: 1) т. пл. 259 — 2б4 С.

Пример 3. 1-Карбоксипропил-2-метил-4нитро-5-аминоимидазол.

Смесь 3,2 г (0,015 лоль) 1-карбоксипропил2-метил-4-нитр онм идазол а, т. пл. 143,0—

144,0 С, и 6,5 г (0,093 моль) гидрохлорида гидроксиламина в 40 мл абсолютного этилового спирта нагревают при 40 С и перемешивании до полного растворения. В течение 1 час при

40 С к полученному раствору добавляют по каплям раствор 13 г КОН в 40 л л метилового спирта, перемешивают 1 час, охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 5. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха и полученный желтый маслянистый остаток кристаллизуют из 3 мл смеси эфира и воды (3: 1) и получают чистый лродукт, т. пл. 218 — 220 С.

Для синтеза исходного 1-карбоксипропил-2метил-4-нитроимидазола в смеси 30 мл метанола и 40 мл диметилформамида растворяют

3,08 г (0,055 моль) гидрата окиси калия, охлаждают до 0 С и .прибавляют 5 01 г (0,08 моль) 4-броммасляной кислоты и 3,15 г (0,025 моль) 2-метил-4- (5) -нитроимидазола.

Из смеси отгоняют метиловый спирт .до тех пор, пока температура реакционной смеси не будет 140 С, затем кипятят 20 час при интенсивном перемешивании с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, неорганические продукты отфильтровывают, диметилформамид упаривают в вакууме досуха, прибавляют к остатку 5 мл смеси спирта и воды (1: 1) и напревают до кипен|ия. После охлаждения получают 3,9 г (73 /о) продукта, т. пл. 138 — 140 С. После перекристаллизации из воды т. пл. 143 — 144 С, 10

1. Способ получения производных имидазола общей формулы

15 где n — целое число от 1 до 3, отличающийся тем, что соединения общей формулы

1i

I (сн, )„с 10H где п,имеет указанное выше значение, обрабатывают гидроксиламином .или его солями:в среде органического растворителя, с последующим выделением целевых соединений извест35 ными пр.иемами.

2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс, проводят в этаноле при 35 — 60 С;в присутствии акцептора кислоты,,например ги драта окиси щелочного металла.