Патент ссср 372816

 

3728l6

ОПИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союэ Соеетскик

Сонналистнческнх

Реслублик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07С1 49/36

Заявлено 18Л.1971 (№ 1610465 2!3-4)

Приоритет 19.1.1970, № P 138251, ПНР

Опубликовано 01.lll.1973. Бюллетень № 13

Комитет sa делам

УДК 547.781.5,07(088.8) нэооретений и открытий нрн Совете Мнннстрое

СССР

Дата опубликования описания 6Л П.1973

Автор изобретения

Иностранец

Ян Мюльброд (Польская Народная Республика) Иностранное предприятие

«Старогардская фармацевтическая фабрика «Польфа»» (Польская Народная Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2 -ОКСИЭТИЛ)-2-МЕТИЛ-5НИТРОИМИДАЗОЛА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-(2 -оксиэтил)-2-метил-5-нитромидазола, который находит широкое применение как лекарственное соединение.

Среди известных методов получения 1-(2 оксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазола в промышленности применяется главным образом метод, основанный на воздействии окисью этилена на 2-метил-5-нитроимидазол. В качестве реакционной среды применяются органические кислоты (муравьиная или ее смесь с уксусной) или же смесь ортофосфорной и уксусной кислот. Выход целевого продукта составляет 63,7%.

Недостатком всех применяемых до сих пор методов является использование большого количества органических кислот, что требует специальных приемов по их удалению в процессе выделения конечного продукта реакции (например, путем вакуумной дистилляции) .

Применение большого количества органических кислот вызвано тем, что растворимость в них 2-метил-5-нитроимидазола ограничена, а процесс конденсации необходимо проводить в присутствии окиси этилена в растворе.

По предлагаемому способу 1-(2 -оксиэтил)2-метил-5-нитроимидазол можно получить с выходом около 80% путем обработки неорганической соли 2-метил - 5 - нитроимидазола окисью этилена в присутствии серной кислоты, разбавленной органическими соединениями или их смесью, причем реакцию проводят в безводных условиях, поддерживая продукты и субстраты в растворенном виде путем добавления чередующихся доз окиси этилена и серной кислоты.

Соль 2-метил-5-нитроимидазола получают путем введения его в смесь серной кислоты с органическим соединением, причем соблюдение стехиометрического соотношения не является обязательньп|, так как по ходу реакции добавляется серная кислота. В качестве органических веществ, служащих для разбавления можно применять как насыщенные алифатические соединения с функциональной группой, содержащей не менее одного атома кислорода, так и алифатический спирт одноили многоатомный (например, метанол, гликоль, глицерин), низшие кетоны, карбоновые кислоты (например, монохлоруксусная, муравьиная, уксусная кислота) или их ангидриды, а также гетероциклические соединения, имеющие в кольце хотя бы один атом кислорода (например, диоксан, тетрагидрофуран и т. п.). Эти соединения могут быть как в твер372816 дом, так и в жидком состоянии, но они должны смешиваться с серной кислотой и образовывать однородную смесь.

Важным элементом настоящего процесса является отсутствие несвязанной воды, причем если применяется гидратированное органическое вещество, то роль обезвоживающего средства выполняет концентрированная серная кислота, взятая в избытке, или же ангидрид этой кислоты. Реакция должна проходить в однородной смеси, хотя полное растворение

2-метил-5-нитроимидазола в начале реакции необязательно, однако необходимо, чтобы оно достигалось после добавления первой дозы окиси этилена. Однородность смеси постоянно поддерживается путем добавления чередующихся доз серной кислоты и окиси этилена.

Чередование доз серной кислоты и окиси этилена дает возможность проводить реакцию конденсации 2-метил-5-нитроимидазола с окисью этилена в небольшом количестве реакционной смеси, а следовательно, при большей концентрации реактивов, что также положительно влияет на течение процесса и его производительность. Температура реакции может колебаться в пределах 10 — 50 С, желательно 45 — 50 С.

По завершении процесса конденсации путем добавления воды осаждают непрореагировавший 2-метил-5-нитроимидазол, затем его отфильтровывают, фильтрат подщелачивают водным раствором едкого патра, после чего отфильтровывают осажденный 1- (2 -оксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазол. Осадок подвергают очистке известными способами.

Пример 1. В 140 мл ацетона и 23 мл этиленгликоля при температуре до 40 С капельной воронкой вводят 158 г серной кислоты и засыпают 200 г 2-метил-5-нитроимидазола.

Затем при температуре 45 — 50 С в течение

100 мин при охлаждении и перемешивании вводят попеременно окись этилена и серную кислоту в следующих дозах: 90 г окиси этилена, 23 г серной кислоты, 80 г окиси этилена, 23 г серной кислоты, 70 г окиси этилена, 20 г серной кислоты, 80 г окиси этилена.

После прикапывания последней порции окиси этилена к реакционной массе приливают

450 мл воды, непрореагировавший 2-метил-5нитроимидазол выпадает в осадок, его отфильтровывают и промывают 150 мл воды. К фильтрату прибавляют 35 /О-ный раствор едкого натра при температуре до 35 С до появления щелочной реакции. Выделившийся осадок фильтруют и промывают 200 лл воды, получая 205 г сухого технического продукта.

Этот препарат подвергают очистке путем кристаллизации из воды, добавляя активированный уголь. После высушивания получают

63 г непрореагировавшего исходного сырья, которое можно использовать повторно и 141 г истого 1- (2 -оксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазола с т. пл. 160 С.

Выход продукта с учетом регенерированно4 го 2-метил-5-нитроимидазола 77,6 /О. Вместо этиленгликоля можно применять глицерин или метанол.

П р имер 2. В 117 г серной кислоты при температуре до 50 С растворяют 176 г монохлоруксусной кислоты, а затем 200 г 2-метил5-нитроимидазола. В полученный раствор при температуре 45 — 50 С, постоянно перемешивая и охлаждая его, вводят в течение 100 мак окись этилена и серную кислоту в следующих дозах: 117 г окиси этилена, 23 г серной кисло10 ты, 32 г окиси этилена, 23 г серной кислоты, 105 г окиси этилена.

Поступая далее как в примере 1, получают

70 г непрореагировавшего исходного сырья, 15 которое повторно подвергают такому же процессу, и 139 г чистого 1-(2 -оксиэтил)-2-метил5-нитроимидазола ст. пл. 160 С. Выход 79,4 /о.

Пример 3. В 76 г 85 -ной муравьиной кислоты при температуре до 40 С, постоянно

63 г непрореагировавшего исходного сырья, повторно направляемого в процесс, и 130 г чистого 1- (2 -оксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазола с т. пл. 160 С. Выход 70,5 /о.

Предмет изобретения

1. Способ получения 1- (2 -оксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазола взаимодействием 2-метил-5-нитроимидазола с окисью этилена в присутствии кислоты с последующим выделением целевого продукта известным способом, отличаюи ийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода продукта, в качестве кислоты используют серную кислоту, разбавленную органическим соединением, и процесс ведут в безводной среде, причем

65 перемешивая и охлаждая, вводят поочередно

95 г ангидрида уксусной кислоты, 59 г серной кислоты и 200 г 2-метил-5-нитроимидазола. В образовавшуюся взвесь при температуре 45—

25 50"С в течение около 90 мин добавляют, охлаждая и перемешивая ее, попеременно окись этилена и серную кислоту в следующих дозах:

47 г окиси этилена, 64 г серной кислоты, 59 г окиси этилена, 23 г серной кислоты, 59 г оки30 си этилена, 23 г серной кислоты, 82 г окиси этилена.

Поступая далее как в примере 1, получают

60 г пепрореагировавшего исходного сырья, повторно направляемого в процесс, а также

35 148 г чистого 1- (2 -оксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазола с т. пл. 160 С. Производительность процесса 78,5o

Пример 4. В 120 мл диоксана вводят

20 мл тетрагидрофурана, 40 лл ацетона, 20 мл

40 бутанола, а затем капельной воронкой прикапывают 158 г серной кислоты при температуре до 45 С и засыпают 200 г 2-метил-5-нитроимидазола. Далее при температуре 45 — 50 С, охлаждая и перемешивая смесь, в нее вводят

45 попеременно окись этилена и серную кислоту в следующих дозах: 120 г окиси этилена, 20 г серной, кислоты, 90 г окиси этилена, 20 г серной кислоты, 90 г окиси этилена.

Поступая далее как в примере 1, получают

372816

Составитель Ф. Михайлицын

Техред 3, Тараненко

Редактор Л. Ушаковг1

Корректоры: Н. Прокурагова и М. Гарцевич

Заказ 1849/19 Изд. № 294 Тираж 523 Подписное

Ц11ИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 окись этилена и серную кислоту вводят в реакционную массу чередующимися дозами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического соединения используют алифатические или гетероциклические соединения, содержащие не менее одного атома кислорода, или их смеси, смешивающиеся с серной кислотой.