Способ получения (6)-аралкиладенозина

 

1и1 469253

О ° М-""И И Е

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 51/54 (22) Заявлено 30.11.71 (21) 1723201/23-4 (32) Приоритет 05.12.70 (31) P 2059922.8 (33) ФРГ

Опубликовано 30.04.75. Бюллетень ¹ 16

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК, 547.857.7.07 (088.8) Дата опубликования описания 06.02.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфганг Камне (ФРГ), Эрих Фауланд (Австрия), Харальд Шторк, Вольфганг Юран и Карл Дитманн (ФРГ) Иностранная фирма

«Берингер Маннхайм, ГМбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N(6)-АРАЛКИЛАДЕНОЗИНА

ВЛ, .à — .СΠ— Ц

HN — — y

H0 — Н

ОН ОН

ОН OH

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения вторичных аминов, заключающийся в том, что первичный амин подвергают взаимодействию с соединением, содержащим реакционноспособную группу, например галоген или меркаптогруппу.

Использование известного способа привело к получению новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, общей формулы 1 где К вЂ” водород, галоген или гидрокспльная группа;

Кз — водород, галоген, алкильная, алкоксильная или гидроксильная группа;

Кз — гидрокспльная, алкоксильная, аминоалкиламино- или диалкиламиногруппа;

Х вЂ” алкиленовый радикал с прямой или разветвленной цепью с 1 — 3 атомами углерода, 10 или солей этих соединений.

Описываемый в изобретении способ получения N (6) -аралкиладенозина 1 заключается в том, что пуринрибозид общей формулы II

z где R< имеет вышеуказанные значения, а

Z означает галоген или реакционноспособную меркаптановую группу, 469253

СО- 11

11Р— Х

l0

З0

65 подвергают взаимодействию с амином оощей формулы III где X, Rz и Кз имеют вышеуказанные значения, с промежуточной защитой гидроксильных групп радикала сахара, после чего в случае необходимости соединение общей формулы I, в котором R3 означает алкоксильную группу, переводят известным способом в соединение, где R3 означает окси-, амино- или алкиламиногруппу, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.

1(ак правило, в качестве алкильных плп алкоксильных остатков используют низшие алкильные или алкоксильные остатки.

Реакционноспособной меркаптогр ппой обычно является метил- или бензилмеркаптогруппа.

В качестве промежуточных защитных групп преимущественно используют производные ацила, циклические ацетали или кетали.

Обычно защитную ацильную группу омыляют щелочами, а циклические ацетали или кетали отщепляют, обрабатывая кислотами — муравьиной или разбавленными минеральными.

Реакцию между производным пуринового рпбозида II и бепзпламина III проводят обычно при нагревании в растворителе.

Перевод соединений общей формулы I, в котором R> означает алкоксиостаток в соединение, где Rg — гидроксильный остаток, проводят щелочным омылением, в то время как соединение, где Кз — амино- или алкиламиноостаток, получают реакцией с аммиаком или алкиламином.

Фармакологически совместимые соли получают преимущественно обработкой соединения I нетоксичными неорганическими или органическими кислотами, например соляной, серной, фосфорной, бромистоводородной, уксусной, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малоновой, малеиновой или янтарной.

Пример 1. N (6) - (3-Этоксикарбонилбензил)-аденозин.

2,86 г 6-хлор-9-(р-В-рибофуранозил)-пурина, 2,35 г 3-этоксикарбонилбензиламипгпдрохлорида и 5,5 мл триэтиламина нагревают в

75 мл спирта 4 час с обратным холодильником. Осажденный выдержкой в течение ночи кристаллизат отсасывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 3,8 г (77% от теории) N (6) - (3-этоксикарбонилбензил) -аденозпна с т. пл. 130 — 135 С.

Пример 2. N (6) - (3-этоксикарбонил-2-метилбепзил)-адепозин.

2,86 г 6-хлор-9-(13-D-рпбофуранозил)-пурипа и 2,80 г 3-этоксикарбонил-2-метилбензиламингидрохлорида нагревают в 100 мл воды до 60 С. B эту смесь добавляют по каплям

3,3 мл триэтиламина, так что раствор все время остается слабощелочным около 8 рН.

Приблизительно через 1,5 час добавляют

20 мл этанола и оставляют раствор на ночь.

Осажденный осадок отсасывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 1,6 г (36% от теории) N (б) - (3-этоксикарбонил-2метилбензил) -адепозина с т. пл. 138 — 139 С; из маточного раствора можно выделить остальные 2 г соединения.

Пример 3. N (6) - (4-метоксикарбонилфенэтил) -аденозин.

8,5 г триацетил-6-хлор-9- (р-D-рибофуранозил) -пурина, 4,95 r 4-метоксикарбонилфенэтиламингидрохлорида и 5,0 r триэтиламина нагревают в 100 мл изопропанола 2 час с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют 300 мл эфира, осажденный осадок отсасывают. Фильтрат промывают 100 мл воды, сушат и упаривают. Остаток от выпаривания растворяют в 150 мл метанола и разбавляют 1 мл 1 н. раствора метилата натрия.

Осажденный через 2 час осадок отсасывают и перекристаллизовывают из метанола добавкой небольшого количества диметилформамида. Получают 4,0 r (53% от теории) N(6)-(4метоксикарбонилфенэтил) -аденозина с т. пл.

183 †1 С.

Пример 4. N (6) - (4-этоксикарбонилбензил)-2-хлораденозин.

3,2 г 2,6-дихлор-9-(P-D-рибофуранозил)-пурина, 2,4 г 4-этоксикарбонилбензиламингидрохлорида и 4,0 г триэтиламина нагревают в

40 мл спирта 3 час с обратным холодильником. Затем концентрируют в вакууме и остаток растворяют в бензоле. Бензольную фазу промывают водой, сушат и упарпвают. Остаток дважды перекристаллизовывают из спирта — воды. Полу. чают 22% (от теории) N (6)(4-этоксикарбонилбензил) -2-хлораденозина с т. пл. 188 — 190 С.

Аналогичным образом получают: а) из б-хлор-9- (P-D-рибофуранозил) -пурина и 3-метоксикарбонилбензиламингидрохлорида

Х (б) - (3-метоксикарбонилбензил) -аденозин с т. пл. 95 — 97 С; 85% (от теории); б) из 6-хлор-9-(P-D-рибофуранозил)-пурина п 2-этоксикарбонилбензиламингидрохлорида

N (б)-(2 - этоксикарбонилбензил)-аденозин с т. пл. 105 †1 С; 47% (от теории); в) из 6-хлор-9-(P-0-рибофуранозил)-пурина и 4-этоксикарбонилбепзилампнгидрохлорида

N (б)-(4 - этоксикарбонилбензил)-аденозин с т. пл. 151 †1 С; 70% (от теории); г) из 6-хлор-9- ф-0-рибофуранозил) -пурина и 3 - изопропоксикарбонилбензиламингидрохлорида N (6) -3-изопропоксикарбонилбензиладенозин с т. пл. 81 — 83 С; 64% (от теории);

469253

65 д) из триацетил-6-хлор-9-($-D-рибофуранозил)-пурина и 5-этоксикарбонил-2-метилбензиламингидрохлорида N(6) †(5-этоксикарбонил-2-метилбензи.п)-аденозин с т. пл. 164—

165 С; 59О/о (от теории); е) из 6-хлор-9- (P-D-рибофуранозил) -пурина и 3-этоксикарбонилфенэтиламингидрохлорида

N (6) - (3-этоксикарбонилфенэтил) -аденозин с т. пл. 137 — 138 С; 65 /о (от теории); ж) из триацетил-6-хлор-9- (P-D-рибофуранозил) -пурина и 4-этоксикарбонилфенэтиламннгидрохлорида N (6) - (4 - этоксикарбонилфенэтил)-аденозин с т. пл. 176 — 177 С; 62О/о (от теории); з) из триацетил-6-хлор-9- (P-D-рибофуранозил) -пурина и 4-этоксикарбонил-2-метилбензиламингидрохлорида N (6) - (4-этоксикарбонил-2-метилбензил) -аденозин с т. пл. 150—

151 С; 65 (от теории); и) из триацетил-2,6-дихлор-9-(р-0-рибофуранозил)-пурина и 3-этоксикарбонилбензиламингидрохлорида N(6)-(3-этоксикарбонилбензил)-2-хлораденозин с т. пл. 167 †1 С;

30О/о (от теории); к) из триацетил-2,6-дихлор-9- ($-D-рибофуранозил)-пурина и 4-метоксикарбонилфенэтиламин гидрохлорида N (6) — (4-метоксикарбонилфенил)-2-хлораденозин с т. пл. 197—

198 С; 74 /о (от теории); л) из триацетил-2-бром-6-хлор-9-($-D-рибофуранозил)-пурина и 3-этоксикарбонилбензиламингидрохлорида N(6) †(3-этоксикарбонилбензил)-2-бромаденозин с т. пл. 163—

165 С; 68 /о (от теории); м) из триацетил-2-бром-6-хлор-9-($-D-рибофуранозил)-пурина и 4-этоксикарбонилфенэтиламингидрохлорида N (6) - (4-этоксикарбонилфенэтил) -2-бромаденозин с т. пл. 174—

176 С; 65О/р (от теории); н) из 2-гидрокси-6-бензилмеркапто-9- (P-Dрибофуранозил) -пурина и 3-этоксикарбонилбензиламингидрохлорида N (6) - (3-этоксикарбонилбензил) -2-гидроксиаденозин с т. пл.

168 — 170 С; 18О/, (от теории); о) из триацетил-6-хлор-9- (f-D-рибофуранозил) -,пурина и 2-этоксикарбонилфенэтиламингидрохлорида М (6) - (2 — этоксикарбонилфенэтил)-аденозин с т. пл. 107 — 109 С; 23 Д (от теории).

Пример 5. N(6) — (4-карбоксибензил) -аденозин.

2,0 r N (6) - (4-этоксикарбонилбензил) -аденозина, полученного по примеру 4, растворяют в 10 мл метанола.

Добавляют раствор пз 0,52 г гидроокисп калия в 1 мл воды. Смесь выдерживают два дня при комнатной температуре и затем еще

1/2 час нагревают с обратным холодильником. Потом концентрируют в вакууме и остаток растворяют в воде. Водньш раствор фильтруют и подкпсляют разбавленной соляной кислотой. Осажденный осадок слабого желтого цвета отфильтровывают и очищают дальше растворением в разбавленном аммиаке и осаждением уксусной кис,чотой. Получа5

1О

Зо

40 ют 1,6 г (85 /о от теории) N(6)-(4-карбокспбензил) -аденозпна с т. пл. 250 — 251 С.

Пример 6. N (6) - (3-карбонил-2-метплбензил) -аденозин.

2,0 г N (6) - (3-этокспкарбонил-2-метилбензил) -аденозина, полученного по примеру 2, нагревают в 50 мл воды с 0,5 г гидроокиси калия 1 час с обратным холоди,чьнпком. После этого производят подкисление 2 н. соляной кислотой и осажденный осадок отсасывают. После перекрпсталлпзацип пз 100 мл метанола получают 1,5 г (80 /, от теории)

М (6) - (3-карбоксп-2-метплбензпл) -адепозпна с т. пл. 204 — 206 С.

Аналогичным образом получают омылением:

N (6) - (2 - этоксикарбонилбензил) -аденозина (см. пример 4, б) N (6) - (2-карбокспбензил)аденозин с т. пл. 150 — 151 С; 17,5О/о (от теории);

N (6) - (3-метоксикарбонилбензил) - аденозпна (см. пример 4,а) N (6) - (3-карбоксибензил)аденозин с т. п.ч. 240 С (разложение); 84 /о (от теории);

К (6) - (5-этоксикарбонил-2 — метилбензпл)аденозина (см. пример 4,д) N (6) - (5-карбокси2-метплбензил) -аденозин с т. пл. 274 С (разложение); 95 % (от теории);

N (6) — (3 - этоксикарбонилфенэтил) -аденозпна (см. пример 4, е) N(6)-(3-карбокспфенэтил)-аденозин с т. пл. 205 С (разложение);

70 /о (от теории);

N(6) - (4 - метоксикарбонилфенэтил) -аденозин (см. пример 3) М (6) - (4-карбоксифенэтил)-аденозин с т. пл. 207 — 208 С; 85О/о (от теории);

N (6) - (4 - этоксикарбонплметилбензпл) -аденозина (см. пример 4, з)) N(6)-(4-карбокси-2метилбензил) -аденозин с т. пл. 263 С (разложение); 86О/о (от теории);

N (6) - (3 - этоксикарбонилбензил) - 2 - хлораденозина N (6) - (3-карбоксибензил) -2 - хлораденозин с т. пл. 250 С (разложенне); 40 О/о (от теории) .

7. N (6) - (3-карбоксплбензил)Пример аденозпн.

8,2 r трпацетил-6 - хлор-9- (P-D-рибофуранозил) -пурпна, 4,1 г 3-карбамоилбензнламингидрохлорида и 5,5 мл триэтплампна нагревают в 100 мл пзопропанола 3 час с обратным холодильником. После добавки остальных

3 мл трпэтплампна еще 2 час кипятят. Затем концентрируют в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и раствор многократно промывают водой.

После сушки хлороформ упаривают в вакууме и остаток растворяют в метаноле. После добавки 5 мл 1 н. раствора метилата натрия нагревают 30 iMIIII с обратным iîlo, ölëüником. Осажденный прп этом осадок отсасывают и перекрпсталлизовывают пз небольшого количества метанола. Получают 5,9 г (74О/о от теории) N (6) - (3-карбамоилбензил) -адено..нна с т. пл. 225 С.

Пример 8. N (6) - (3-карбамоилфенэтил)аденозин.

2,0 г N (6) - (3-этокси-карбонилфенэтил) -аденозина, полученного по примеру 4, е, растворяют в 200 мл метанола и нагревают в автоклаве после добавки 50 г аммиака 15 час до

120 С. После этого раствор концентрируют до объема около 100 мл. Продукт выкристаллизовывают и отсасывают. Получают 1,2 г (64 /, от теории) N (6) - (3-карбамоилфенэтил) -аденозина с т. пл. 162 — 164 С.

Аналогичным образом получают из N (6)(2 - этоксикарбонилбензил) - аденозина (см. пример 4, б) и аммиака N (6) - (2-карбамоилбензил)-аденозин с т. пл. 180 С (разложение);

22,5 / (от теории).

Пример 9. N(6)-(4-карбамоилбензил) -2хлораденозин.

4,5 г триацетил-2,6-дихлор — 9-(P D ðèáîôóранозил)-пурина, 2,8 г 4-карбамоилбензиламингидрохлорида и 4 r триэтиламина выдерживают в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана 24 час при комнатной температуре и затем еще 2 час нагревают с обратным холодильником. Обычным образом производят переработку и остаток смешивают с метанолом, который насыщен аммиаком. После выдержки в течение ночи производят концентрирование и перекристаллизацию из метанола — воды.

Получают 1,0 г (25 / от теории) N(6)-(4-карбамоилбензил)-2-хлораденозина с т. пл. 190—

192 С.

Аналогичным образом получают: из триацетил - 6 - хлор-9-фд - рибофуранозил)-пурина и 4-карбамоилбензиламингидрохлорида N(6)-(4-карбамоилбензил)-аденозин с т. пл. 181 †1 С; 80 /ц (от теории); из триацетил-6-хлор-9-(P-D-рибофуранозил)пурина и 5-карбамоил-2-метилбензиламингидрохлорида N (6) - (5-карбамоил - 2 - метилбензил)-аденозин с т. пл. 220 — 222 С; 59 / (от теории); из триацетил-6-хлор-9- (P-0-рибофуранозил)пурина и 4-карбамоилфенэтиламингидрохлорида N (6) — (4-карбамоилфенэтил) -аденозин с т. пл. 203 — 204 С; 44 /ц (от теории); из триацетил-6-хлор-9-(P-D-рибофуранозил)пурина и 3-карбамоил-2-метилбензиламингидрохлорида N (6) - (3 - карбамоил-2 - метилбензил)-аденозин с т. пл. 235 — 237 С; 40 / (от теории); из триацетил-6-хлор-9- (P-D-рибофуранозил)пурина и 4-карбамоил-2-метилбензиламингидрохлорида N (6) — (4 - карбамоил-2 - метилбензил)-аденозин с т. пл. 14 — 146 С; 71 / (от теории); из триацетил-2,6- дихлор-9-(P-0-рибофуранозил) -пурина и 4-карбамоилфенэтиламингидрохлорида N (6) - (4 — карбамоилфенэтил) - 2хлор-аденозин с т. пл. 135 †1 С; 27 /р (от теории); из триацетил-2-бром-6-хлор-9- (р-.0-рибофуранозил) -пурнна и 4-карбамоилбензиламингидрохлорида N (6) - (4-карбамоилбензил) -2469253

8 бромаденозин с т. пл. 210 — 212 С; 64 / (от теории); из 2-гидрокси-6-бензилмеркапто-9- (I1-D-рибофуранозил) -пурина и 4 - карбамоилбензиламингидрохлорида N (6) - (4-карбамоилбензил)2-гидроксиаденозин с т. пл. 185 — 188 С; 14фр (от теории) .

Пример 10. N(6) -(2-метиламинокарбонилбензил)-аденозин.

Раствор из 2,0 г N (6)-(2-этоксикарбонилбензил)-аденозина, полученного по примеру

4,б, в 50 мл 30 / -ного водного раствора метиламина выдерживают 3 час при 40 С. После этого производят концентрирование в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 15 мл воды при добавлении 3 капель 1 н. натрневой щелочи. Получают после обработки маточного раствора всего 1,45 r (75 / от теории)

N (6) — (2 - метиламинокарбонилбензил) -аденозина с т. пл. 114 — 115 С.

Пример 11. N(6) - (4-метиламинокарбонилфенэтил) -аденозин.

2,0 r N (6) - (3-этоксикарбонилфенэтил) -аденозина, полученного по примеру 4,е, растворяют в 50 мл 30 /ю-ного раствора метиламина в метаноле. Смесь выдерживают 6 дней при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 100 мл метанола. Получают 1,5 г (73 Д от теории) N(6) - (3- метиламинокарбонилфенэтил)-аденозина с т. пл. 130 †1 С.

Аналогичным образом получают из метиламина и веществ, приведенных ниже:

З N(6) — (3 — метоксикарбонилбензил) - аденозина (см. пример 4, а) N (6) - (3-метиламинокарбонилбензил)-аденозин с т. пл. 158 — 160 С;

90", > (от теории);

N (6) - (4 - этоксикарбонилбензил) -аденозина

4О (см. пример 4,в) N (6) - (4-метиламинокарбонилбензил)-аденозин с т. пл. 165 — 167 С; 83 /д (от теории);

N(6)-(3 - этоксикарбонил-2- метилбензил)аденозина (см. пример 2) N(6)-(3-метиламинокарбонил-2-метилбензил) -аденозин с т. пл.

192 — 194 С; 30 / (от теории);

N (6) — (4 — этокси кар бонилфенэтил) -аденозина (см. пример 4, и) N(6)-(4-метиламинокарбонилфенэтил)-аденозин с т. пл. 110 †1 С; О 53 /р (от теории);

N (6) - (4 — этоксикарбонилфенэтил) -2 - бромаденозина (см. пример 4, и) N (6) - (4-метиламинокарбонилфенэтил) -2 - бромаденозин с т. пл. 186 — 187 С; 40 / (от теории). б Примененные в качестве исходного вещества алкоксикарбонилбензиламингидрохлориды получают из соответствующих алкоксикарбониланилинов введением группы нитрила по

3 андмейеру и последующим гидрированием

60 на катализаторе палладий — уголь. Производные карбамоила или алкилкарбамоила получаются гидрированием соответствующих карбамоил- или алкилкарбамоилбензонитрилов, или обработкой алкоксикарбонилбензиламин65 гидрохлоридов аммиаком или аминами.

469253

226 †2

221 †2

300 (разложение1

215 †2

10 (5

СΠ— 11

В

H0--H, 1

СΠ— В, Иl

Н Х вЂ” - — X

Rn

Но 1-12

ОН ОН

Алкоксикарбонилфенэтиламингидрохлориды получают каталитическим гидрированием алкоксикарбонилбензилцианидов, изготовленных из алкоксикарбонилбензплгалогенидов и цианида натрия или калия. Соответствующие производные карбамоила получаются одним из описанных методов.

Ниже приведены аминогидрохлориды, примененные в качестве исходных соединений формулы III.

Соединение Т. пл., С (гидрохлорид)

2-Этоксикарбонилбензиламин 186 †1

3-Этоксикарбонилбензиламин 158 †1

3-Метоксикарбонилбензиламин 177 †1

3-Изопропоксикарбонилбензиламин 150 †1

4-Этоксикарбонилбензиламин 251 †2

3-Карбамоилбензиламин 205 †2

4-Карбамоилбензиламин 255 †2

3-Этоксикарбонил-2-метилбензила мин 192 †1 где R — водород, галоген или гидроксильная группа;

R — водород, галоген, алкильная, алкоксильная или гидроксильная группа;

Rs — гидроксильная, алкоксильная, ампно-алкиламино- или диалкиламиногруппа;

Х вЂ” алкиленовый радикал с прямой или разветвленной цепью с 1 — 3 атомами углерода или солей этих соединений, о т л и ч а ю ц и и с я тем, что пуринрибозид общей формулы II

4-Этоксикарбонил-2-метилбензиламин

5-Этоксикарбонил-2-метилбензиламин

3-Карбамоил-2-метилбензиламин

4-Карбамоил-2-метилбензиламин

5-Карбамоил-2-метилбензилампн

260 (разложение)

3-Этоксикарбонилфенэтиламин 113 — 115

4-Метоксикарбонилфенэтиламин 228 — 229

4-Этоксикарбонилфенэтиламин 195 — 196

4-Карбоксифенэтиламин 298 †2

4-Карбамоилфенэтиламин 262 †2

П редм ет изобретения

Способ получения N (6) -аралкиладенозина общей формулы I где R имеет вышеуказанные значения, à Z означает галоген илп реакционноспособную меркаптановую группу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III

50 где Х, R и R3 имеют вышеуказанные значения в случае необходимости с промежуточной защитой гидроксильных групп радикала сахара, после чего в случае необходимости соединение общей формулы I, в котором R3 означает

55 алкоксильную группу, переводят известным способом в соединение, где R3 означает окси-, амино- или алкиламиногруппу, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде

60 соли.