Способ получения производных дигалоген-симм-триазина
во стж-. -: -- уу .. .КМ
О П Н ГЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
<>474988
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патепта— (22) Заявлено 14.04.71 (21) 1652118 30-15/
/! 793200/23-4 (51) Л!. Кл. С 07d 55/48 (32) Приоритет 17.04.70 (31) 18569/70
25.06.70 30883/70 (33) Великобритания
Опубликовано 25.06.75. Бюллетень ¹ 23
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам нзабретений н открытий (53) УДК 547.491.8..07(088.8) Дата опубликования описания 10.05.76 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Джибан Кумар Чакрабарти (Индия) и Алек Тодд (Великобритания) Иностранная фирма
«Лилли Индастриз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ДИ ГАЛО ГЕН-СОЛ1М-ТРИАЗ И HA
М И
М
НХ Жн
Предлагается способ получения новых производных дигалоген-симм-триазина, обладающих высокой биологической активностью.
Способ получения производных галогенсимм-триазина галоидированием соответствующих оксо-симл-триазинов известен в литературе. ,Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных дигалоген-симм-триазина общей формулы 1 где Х вЂ” атом галогена;
R — гетероароматическая группа, связанная через атом углерода с триазиновым кольцом, фурильная, замешенная одной или несколькими низшей алкоксильной, низшей ацильной, нитро-, аминогруппами или галоидами, тиенильная, замещенная одной или несколькими низшей алкоксильной, низшей ацильной, нитро-, аминогруппами, галоидом или 2-хлортиенильной группой, бепзотиенильная или бензофурильная неаамещенная или замещенная одной или несколькими низшей алкильной, низшей алкоксильной, низшей ацильной, нптро-, ампногруппами илп галоидамп. пирролильная нлп нндолильная, незамещенная или замещеппая по азоту низшей алкильной, низшей алкенильной, низшей алкоксильной, низшей карбоксиалкильной илп фенилалкильной группой, замещенная по одному илп нескольким атомам углерода ядра низшей алкильной, низшей алкоксильной, низшей ацильной. фенильной, нитро-, амишогруппами или галондами.
Под термином «низшие» подразумеваются группы, содержащие до 6 атомов углерода. !
5 Способ заключается в том, что соединение общей формулы 2 где R имеет указанные значения, подвергают галопдированию с последующим выделением целевого продукта плп нитрованием, или замещением атомов галогена другимн галогенами известными приемами.
Галоиднрование проводят хлорпрующим з0 или бромпру|ощим агентом, таким как пяти474988
20 хлористы и фосфор, треххлористый фосфор, трехбромнстый фосфор, бром, хлористый тноннл, бромнстый тноннл, трехйоднстый фосфор и нх соответствующие смеси.
Исходные дноксотриазины формулы 2 можlIo получить взапмодействием соответствуlOщего кислотного производного гетероцнклнческого соединения формулы R — Н с бигуанидом с образованием соответствующего гуанамина, который гидролизуют кислотой до дпоксосоедн.пения.
Диоксосоедннение можно образовать также цпклизацней под действием щелочи соответствующего ацилбиурета формулы
Р— СОЯ1СОМНСОХнз, которыи, В сво!О Очередь, получают или непосредственным ацплированием бнурета или реакцией хлорянгндрндя формулы К СОС1 с дицняндиямидом с последу!О!ц!! м кисе!Отцы ъ! Гидрол пзоз! Оорс!Зовя вшегося ацилцнангуянид!ша. Целевые продукты выделяют известными приемами.
В случае, когда получают соединения формулы 1, где Я вЂ” нитрозамегцеьзный гетероциклический остаток, нитрогруппу можно ввести обычным образом, непосредственным нитрованнем соответствующего дигалоген-симм-триязина. В некоторых случаях нитрование может привести к гидролизу до соответствующего диoI Гидро 7из производного дигалоген-силлтриазнна до соответствующего диоксо-симмтриазина и последующее галоидирование можно также использовать для замещения в соединениях формулы одних атомов галогеня другими. Пример 1. 2- (5 -Нитрофу рил-2 ) -4,6-дихлор-силл-трназин. 0,13 г 2- (5 -нитрофурнл-2 ) -4,6-диоксо-силлтриазина нагревают 24 час с обратным холодильником с 0,3 г нятихлористого фосфора н 0,6 г хлорокпси фосфора. Полученную жидкость охлаждают до комняTIIoH температуры, выливают на 10 г измельченного льда и перемешивают 30 мин. Твердое всгцество о»фильтровывают. сушат н экстрагнруют эфиром. Эфир упаривают и твердое вещество перекристаллпзовывают нз четыреххлористого углерода/петролейпого эфира (1: 2), получают целевой продукт, т. пл. 166 -!68 С. Про>!е>к1 то !О(7ио! .сосое" II!fell!Ic си;!тезируют следующим образом. Смесь 22.6 г (0,27 моль) дициандиамида и 28г (0,425 моль, . чешуйчатого едкого кали (85",„.—.юй чистоты) энер! и н!о перемешивают;. 200 мл ацето:.я при 15 — -20 С в течение 1 час, зате;l ен;е 1 час нри 0 — 5 С. К этой холодной суспенз; "! приливают по каплям 27,4 г (0,21 люль) 2-фуроилхлорпда в 50 мл ацетона. Смесь Ioстеne!нно густеет, для облегчения перемешивания добавляют в течение 3 час 150 мл ацето .!а, смесь оставляют на ночь в холодильнике, темно-желтую суспензию разбавляют 750 мл воды, прозрачный раствор подкисляют 20 л!л ле 2 1О 2:2 4,2 50 .2!2 G5 дяной уксусной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают, нромывя!от водой и сушат под вакуумом. Получают около 19 г продукта, который нагревают при температуре кипения в 500 мл воды, содержащей 25 мл концентрированной соляной кислоты, в течение 1 час и оставляют на ночь. Выпавшие игольчатые кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат под вакуумом, перекристаллизовывают из воды в гход 16 г, т. пл. 204 — 206 С. 12,5 г полученного кристаллического вещества нагревают в 200 мл воды, содержашей 16 г едкого кали, в течение 16 «ас при 60 — 65 С, охлаждают, фильтруют и подкисля!от 20 мл ледяной уксусной кислоты. Выпавший белый осадок охлаждают в кристалл изяторе, отфильтровывают, промывают 100 мл 5,,2-ной водной уксусной кислоты, 400 мл воды, сушат под вакуумом, получают 9 г 2-(фурил2 ) -4,6-диоксо-симм-триазина, перекристаллизовывают из воды, т. пл. выше 300 С. Найдено, %: С 46,0; Н 2,74; N 23,28. С-НАзОзВ!э!числено, % . С 46,91; Н 2,81; М 26,44. 5 г полученного диоксосоединения нагревают с обратным холодильником с 11,5 г пятихлористого фосфора и 30 ял хлорокиси фосфора в течение 3 час, затем смесь охлаждают, выливают на 400 г измельченного льда, перемешивают 30 мин, светло-коричневый осадок фильтруют, промывают водой, сушат, получают около 4,7 г 2- (фурил-2 ) -4,6-дихлорси2!!2и-триазина, который после перекристаллизации из ацетона имеет т. пл. 104 С. Найдено, %: С 39;0; Н 1,59; N 19,63; О 7,65; С1 32,50. С7нзм ОС1 Вычислено, %: С 38,92; Н 1,40; N 19,44; О 7,41; С1 32,82. Образовавшийся 2- (фурил-2 ) -4,6-дихлорсимл-триазин в количестве 0,5 г вносят частями в 3 мл смеси концентрированной серной и концентрированной азотной кислот (3: 1) прн 0 — 5 С. Реакционную массу перемешивают 5 мин и выливают на 10 г изме7ьче!нного льда, получают 2- (5 -нитрофурил-2 ) -4,6-диоксосилл-триазип, который отфильтровывают, сушат под вакуумом, выход 0,13 г. Это вещество можно также получить гидролизом дихлорпроизводного при температуре кипения с этанолом и концентрированной серной кислотой с последующим нитровапием образу!Ощегос I 2- (фурил-2 ) -4,б-диоксо-симм-трназина. Пример 2. 2- (4-Нитротиенил-2 ) -4,6-дихлор-симм-триазин. Описанны.! в примере 1 способом хлорируют О, 5 г 2- (4 -нитротиенил-2 ) -4,6-диоксосилл-триазин и получают целевой продукт, т. пл. 186 — 187 С после перекристаллизации из смеси гексап/хлороформ в соотношении 10: 1. Промежуточное диоксосоединение синтезируют следующим образом. Раствор метилата натрия, поиготовленного из 1 г (0,04 г ат) 474988 натрия в 20 мл абсолютного метанола, пр;.. I". вают к суспензии 6,2 г (0,02 моль) бигуанидсульфата (C H Nq)q H>SO4 в 30 мл метанола, затем 4,02 г (0,02 люль) 4-питротиенпл-2-карбоксилата при перемешивании, смесь перемешивают 48 час, разбавляют водой, отфильтровывают твердое вещество, промывают водой, сушат под вакуумом при 110 С, получатот 4,8 г (после перекрнсталлизации из днметилформампда) 2- (4 -ттитротиенил-2 ) -4,6-диампно-симл-триазипа. Последний при гндролизе 90О< -ной серпой кислотой образует соответствующее промежуточное диоксосоединение. Пример 3. Описанным в примере 1 илп 2 «по«обом получают следующие соеднпештя: 2- l 5 -оро.;и пенял-2 ) -4,6-дихлор-симм-триазт т, т. нл. 104 — 106 С; 2- (беттзо(д) т ттеттигт-2 ) --4,6-днхлор-сияя-три.:зин, т. пл. 236 — 238 С: 2- (беттзо(Ь)тиенил-3 ) -4,6-дихлор-сияя-трназин, т. пл. 198 — 200 С; 2- (1 -метилпирролил-2 ) - 4,6 — дихлор-сияятриазин, т. пл. 157 С; 2-(пирролил-2 ) - 4,6- дихлор-силл-триазпн, т. пл. 138 — 140 С; 2- (5 -метокситиенил-2 ) - 4,6 - дихлор — сиялтриазин, т. пл. 107 С; 2- (3 -метокситиенил-2 ) - 4,6 - дихлор - симятриазин, т. пл. 208 — 2!0 С; 2- (5 -ацетилтиенил - 2 ) - 4,6 - дихлор - симятриазин, т. пл. 152 С; 2-(1 -этилпирролил - 2 ) - 4,6 - дихлор - cu,i.ëтриазин, т. пл. 115 С; 2- (1 -и-бутилпиррол ил-2 ) -4,6-дихлор-силлтриазин, т. пл. 44 — 46 С; 2-(1,5 - диметилпирролил - 2 ) - 4,6- дихлорсимм-триазин, т. пл. 170 C; 2- (1 -бензилпирролил-2 ) -4,6-дихлор — cuмятриазин, т. пл. 125 — 127 С; 2- (5 -метилпирролил-2 ) — 4,6 — дихлор-силfëтриазин, т. пл. 208 — 209 С; ,2-(индолил-3 ) - 4,6 — дихлор — силтя - триазин, т. пл. 250 — 252 С; 2- (5 -этил4 - нитротиенил - 2 ) - 4,6 - дихлорсимм-триазин, т. пл. 150 — 155 С; 2- (1 -метил4 - нитропирролил - 2 ) - 4 6 - днхлор-симм-триазин, т. пл. 179 С; 2- (5 -нитропирролил-2 ) - 4,6 - дихлор-силлтриазин, т. пл. 170 — 173 С; 2- (1 -трет-бутплпирролил - 2 ) - 4,6 - дихлорсимл-триазитт, т. пл. 155 — 156 С: 2- (1 - изопропилпнрролнл - 2 ) - 4,6 - дихлорсимм-триазин, т. пл. 118 — 119 С; 2-(1 -метил-4,о -дтттттттропттрролттл - 2 ) - 4,6дихлор-симм-триазин, т. пл. 2!6 С; 2- (1 -фенил-2,5 -диметилпирролттл - 2 ) - 4,5дихлор-силглг-триазин, т. пл. 174 †1 С; 2- (1 -метил-4,5 -дибромпирролил-2 ) --4,6-тибром-силл-трназин, т. пл. 214 — 215 С; 2 - (2,5 - дибромпирролил-3 )-4,6-дихлорсимл-триазин, т. пл. 161 — 165 С; 2- (1 -метил-4,5 - дибромпирролил - 2 ) - 4,6дихлор-симм-триазин, т. пл. 181 — 83 С; 2- (1,2,5 -триметилпирролил-3 ) 4,6-дихлорсилгм-триазин, т, пл. 203 — 206 С; 2- (! ìåòíëïèрролил-2 ) - 4,6 - дифтор-сиямтриазин, т. пл. 112 — 113 С; 2- (1 -метил-5 -этилпирролил-2 ) -4,6-дихлор;uття-триазин, т. пл. 118 — 120 С; з 2- (1 -метил пир ролил - 2 ) - 4,6 - дийод - силлтриазин, т. пл. 182 — 184 С; 2- (! -этил-3,5 -диметилпирролил-2 ) -4,6-дихлор-сияя-триазин, т. пл. 115 — 117 С; 2- (1 -аллплпирролил-2 ) - 4,6 — дпхлор-сиям10 -,риазнн, т. пл. 95 — 97 С; 2- (1 — метилиндолил — 3 ) - 4,6 — дихлор-сиямтриазин, т, пл. 252-255 С; 2- (!,3,5 -три метилпирролил-2 ) -4,6-дихлорси.ям-триазит:, т. пл. 170 — 173 С. ! 5 Пример 4. Кроме описанных в примерах 1 н 2 методов получения ннтропродуктов, можно использовать следующий метод для непосредственного (прямого) нитрованпя дихлорпроизводного (для некоторых нз предлагае 0;i ых соединений) . В охлажденную на ледяной бане суспензню 2.15 г 3- (пирролил-2 ) -4,6-дихлор-симмтриазина в 12,5 мл ледяной уксусной кислоты приливают по каплям прн перемешивании 2 смесь 0,8 г дымящей азотной кислоты в 2 мл уксусного ангидрида при 5 — 10 С. Смесь перемешивают 5 мии, выливают»а измельченный лед и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт дает 1.8 г твердого вещества, из которо00 г пeрeкpттстaллизации из чстыреххлористого углерода получают 2- (5нитропирролил — 2 ) - 4,6- дпхлор-симм-триазин, т. пл. !70 — 173 С. Предмет изобретения 1. Способ получения производных дига Ioген-симл-триазина общей формулы 1 Я 45 где Х вЂ” атом галогена; R — гетероароматическая группа, связатная через атом углерода с трназиновым кольцом, фурпльная, замещенная одной илп несколь50 кими низшей алкоксильной, низшей ацильной, нптро-, аминогруппами или галондамн, тиеннльная, замещетшая одной нли неcêîëüêèìн низшей алкоксилbHой, низшей ацильной, нитро-, амнногруппамн, галоидамн или 2-хлортненильттой группой. бензотиенпльная плп бензофурильная, неза. тещенная или замещенная одной пли несколькими низшей алкильной. низшей алко.:.::: льной, тптзшей аппльттой, нитро-, амгптоь0 группами плп галондами, пирролнлытая плн индолпльная, незаме:.пештая или захтетценнзя по азоту низшей алк т 7bтюй, низшей а,iêåíèëbíîé, низшей алкоксттльттот1, низшей карбоксналкильной или фе05 нилалкнльной группой, замещенная по одно474988 Ф -Ф Составитель А. Орлов Техред E. Подурушина Редактор О. Кузнецова Корректор И. Симкина Заказ 237/455 Изд. № 972 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5 Тип. Харьк. Фил. пред. «Патент» му или нескольким атомам углерода ядра низшей алкильной, низшей алкоксильной, низшей ацильной, фенильной, нитро-, аминогруппами или галоидами, отличающийся тем, что соединение общей формулы Н1 NH 0 где R имеет указанные значения, подвергают галоидированию с последующим выделением целевого продукта или нитрованием, или замещением атомов галогена другими галогенами известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что галоидирование проводят хлорирующим или бромирующим агентом. Приоритет по признакам: 17.04.70 при Я вЂ” гетероароматическая группа, связанная через атом углерода с триазиновым кольцом, фурильная, замещенная одной или несколькими,нитрогруппами или бромом, -тиенильная, замещенная одной или несколькими нитрогруппами, атомами брома или хлора, 2-хлортиенильной группой, бензотиенильная незамещенная, пирролильная, замещенная по азоту метильной или фенильной группой, замещенная по ядру одной или несколькими нитрогруппами; индолильная, незалещенная или замещенная по азоту фенилом; 25.06.70 при R — гетероароматическая группа, связанная через атом углерода с триазиНОВЫМ КОЛЬЦОМ, фурильная, замещенная одной или не10 сколькими низшей алкоксильной, низшей ацильной, аминогруппами, тиенильная, замещенная одной или несколькими низшей алкоксильной, низшей ацильной, аминогруппами, 15 бензотиенильная, замещенная одной или несколькими низшей алкильной, низшей алкоксильной, низшей ацильной, нитрогруппами или галоидами, бензофурильная, незамещенная или заме20:щенная одной или несколькими низшей алкильной, низшей алкоксилыной, низшей ацильной, нитрогруппами, галоидами; пирролильная или индолильная, замещенная по азоту низшей алкильной, низшей алке25 нильной, низшей алкоксильной, низшей карбоксиалкильной или фенилалкильной группой, замещенная по одному или нескольким атомам углерода ядра низшей алкильной, низшей алкоксильной, низшей ацильной, нигро-, аминогруппами или галоидами.
