Способ получения производных оксазоло(4,5- ) азепина

 

О Л И CМ-йИЗОБРЕТЕН ИЯ

4)47499О

Сои!з Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлсцо 31.01.73 (21) 1878315/23-4

I ! (32) Приоритет 10.02.72 (31) ¹ Р2206385.0

;,51) !1. Кл. С 07!I 95/00

С 07г! 41/08

С 07! 85/44

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий! !ЗЗ) ФРГ

Опубликова.!о 25.06.75. Бюллетень ¹ 23

Дата опубликования описания 24.03.76! 55) У;1, 547.787.31. .547.891.2 (088.8) (72) Авторы изобретения

И«острая«1>!

Герхард Грисс„Зигфрид Пюшманн, Вольфганг Грелль и Рудол ьф Гури аус (ФРГ) (71) Заявитель

I 1I!oñTpяп11ая (!)lip. 1ÿ

«Др. Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧ ЕН ИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ОКСАЗОЛО (4,5-d) АЗЕПИНА! 2!

О!

1I —, (11 I

11а1

Изобретение касается способа получения новых соединений — производных оксазоло (4,5-d) азспииа формулы где R — атом водорода, замещенный окси-, карбокси- или карбалкокспгруппой алки ibHbIH радикал с 1 — 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный оксигруппой насыщенный или иеиась1щен11ый алифатический ацильный радикал с 1 — 6 атомами углерода, иезамещеииый или замещенный метильными или метоксигруппами или атомами галогсца бепзоильиый радикал, пиридинкарбоНильklûé или феиилацильный ра;!икал, или их солей с неорганическими или органическими кислотами.

R.может означать, .напри.мер,,2-оксиэтпльцый, 2-оксипропильиый, З-оксипропильный, 2окси-и-бутильпый- (2), 2-оксиизобутильный, карбоксиметиловый, карбоксиэтиловый, этоксикарбонилметиловый, этоксикарбонилэтиловый, формильпый, ацетильный, аксиацстильный, бутаиоильный, изобутанопльпый, гексаиои IbHblH, кротоноильныи, бензоильный, 4-хлорбепзоильиый, 2 - метоксп-5-хлорбспзоильиый

З-метилбензоильный, никотиноильиый, изоиикот!!!1опль!11!й, плп фснилацстпльцый радикал.

Новb .с сосдп1!с!1ия форх11. 11 1 об iадают

«с«1! ы з;11 фар! а ко,1оги !сcli!1%Iii с !ойства ми.

11звестеи способ получсиця 2-амп:!ооксазолив конденсацией и-галоидкстоцов с мочсВ Ц: i OI"I, Предлагаемый способ ".ëêл!очастся в том, что сосдпцсция общей формулы в которой R имеет указанные значения; !

5 11 I1 — — !1том хлора, брома плц йода, илп его кис«!Отцов!ддитпв11у!о соль подвергают взаимодействшо с мочсвивой и выделяют продукт реакции обычными способами.

Реакци!о проводят предпо 1 титель!!о !! расплавс и при пеобходимости в присутствии каталитического количества кислоты, например ледяной уксусной кислоты. Fc можно проводить и в растворителе, как этанол, изопропанол, трет-б та!!ог1, ледяная уксусиая кислота, дпокса;, дпметилформамид, димстплацетамид или их смеси, предпочтительно при температурах до точки кипения !Ipiiiieiis!e»o! o растворителя. Реакцшо можно проводить 11 таким образом, что сначала получают соединение формулы II реакцией соотвстствующего азс3

474990 пинона-4 с эквивалентом хлора, брома или йода. Полученные соединения обычными методямп можно переводить в их кислотноаддитивные соли с неорганической Ifли органической кислотой. В качестве кислоты пригодны, например, соляная, бромнстоьодородная, серная, фосфорная, винная, янтарная, лимонная, адипиновая, метилсн-бис-(2-оксинафтойная), фумаровая или мелиновая кислота. ,Применяемые в качеств. исходных веществ соединения общей формулы II получают галогенированием соответствующих гексагидроазепинонов-4 эквивалентным количеством хлора, брома или йода в ледяной уксусной кислоте или хлороформе. Полученные таким образом соединения общей формулы

II не требуют очистки.

Пример 1. 2-Амино-4,5,7,8-тетрагидро6Н-оксазоло (4,5-d) азепиндигидрохлорид.

22,8 г (! 00 ммолей) 5-бромгексагидроазенинон- (4) -гидрохлорнда, полученного бромированием !4,9 г (100 ммолей) гексагидроазспинон (4) гидрохлорнда с 16 г (100 ммолей) брома в 300 мл ледяной уксусной кислоты, с 30 г (500 ммолей) мочевины смешивают и нагревают приблизительно до 65 С. Охлажденный раствор растворгпот в воде, с помощью едкого натра, подщелачивают п экстрягируют хлороформом. Полученное после сушки и отгонки хлороформа сырое основание очищают на колонне с силикагелсм (диаметр 3 см, высота 40 см, растворитель — метанол), с помощью изопропанольной соляной кислоты переводят в днгидрохлорид, который перекристаллизовывают из метанола. Выход продукта 11 г (48,7 о от теории); т. пл. 248 С (разложение) .

Найдено, "/о С 37,40; H 5,88; N 18,45

С-,HiiNpO 2НС1 (иол. в. 226.11)

Вычислено, /о. С 37,18; Н 5,80; N 18,58.

Реакцию можно проводить также в таких растворителях, как диметилфориамид,:н.дяная уксусная кислота, трет-бутяпол или изопропанол.

П р и и с р 2. 2-Амино-6-ацетил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-оксазоло (4,5-d) азепингидрохлорид.

14,3 г (61 ммоль) 1-ацетил-5-бромгексагидроазепинона- (4), полученного бромированием 1-ацетилгексагидроазепина- (4) бромом в хлороформе, тщательно смешивают с 18,5 г (308 ммолей) мочевины и в течение 6 час нагревают до 60 — 70 С. Охлажденный расплав растворяют в воде, с помощью карбонята калия подщелачивают и экстрагируют хлороформом. После сушки и отгонки экстрагирующего агента сырое основание растворяют в ацетоне, переводят в гидрохлорид и перекристаллизовывают из нзопропанола с добавлением активированного угля. Выход продукта

8 г (67,2Я> от теории); т. пл. 178 С

Найдено, . С 55,40; Н 6,71; N 21,40

CgH»N,",О, (мол. в 195,22) .

Вычислено, о/о. С 55,38; Н 6,71; N 21,53

Т. пл. гидрохлорида 222 С (разложение).

П р и и е р 3. 2-Амино-6-ацетил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-оксазоло (4,5-d) азепии.

14,3 г (61 ммоль) 1-ацетил-5-бромгексагидроазепинона- (4) и 18,5 г (308 ммолей) мочевины в 60 мл изопропанола в течение 2—

3 час нагревают до кипения. После отгонки растворителя полученный остаток растворяют в воде, с помощью едкого патра устанавли1О вают значение рН 10 и экстрагируют хлороформом. Полученное сырое основание перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход продукта 4 г (33% от теории); т, пл. 178 С, Гидрохлорид получают прибавлением к спиртовому раствору основания изопропанольной соляной кислоты. Т. пл. 222 С (разложение) .

Пример 4. 2-Амино-б-бутирил-4,5,7,8-тет20 рагидро -6Н - оксазоло (4,5-d) азепингидрохлорид.

Получают из 1-бутирил-5-бромгексагидроазепинона-(4) и мочевины согласно примеру 2.

Выход продукта 41P р от теории; т. пл.

132 — 138 С. Т. пл. гидрохлорида 182 — 184 С.

Найдено, jp. .С 59,20; Н 7,66; N 18,92.

С»Нд7КзО (мол. в. 223,28) НС1 (мол. в

259,74) .

Вычислено, jp . С 59,17; Н 7,67; Х 18,92

П р и и е р 5. 2-Амино-б-изобутирил-4,5,7,8тетрагидро-6 Н-оксазоло (4,5-d) азепин.

Получают из 1-изобутнрил-5-бромгексагидроазепинона-(4) и мочевины согласно примеру 2. Т. пл. основания 180 С.

Найдено о/о. С 59,40; Н 7,68; N 18,62

С, Н,7NpOq (мол. г>. 223,28).

Вычислено, j,: С 59,17; Н 7,6i ; Х 18,82

П р и и е р 6. 2-Амино-6-кротоноил-4,5,7,8тетрагидро-6Н-оксазоло (4,5-d) азепин. ,Получают из 1-KpOTQHOH;I-5-бромгексагидроазепинона-(4) и мочевпны согласно примсру 2. Т. пл. основания 168 С.

Найдено, /о.. С 60,00; Н 6,68; М 19,00

С„Н»М.-О, (мол. вес. 221,26). .Вычислено, !О. С 59,71; Н 6,83; N 18,99.

П р и и е р 7. 2-Амино-б-фснилацетил-4,5,7,8тетрагидро-6Н-оксазоло (4,5-d) азепин.

Получают из 1-фениляцетил-5-оромгексагидроазепинона-(4) и мочевины согласно при50 меру 2. Т. пл. основания 214 C.

Найдено, Я>.. 6590 Н 6,30; N 15,40

C»H»N>O (мол. в. 271,32)

Вычислено, /о. С 66,40; Н 6,31; М 15,40.

П р и и е р 8. 2-Амино-6-бензоил-4,5,7,855 тетрагидро-6Н-оксазоло (4,5 с1) азепингидрохлорид.

Получают из 1-бензоил-5-бромгсксагидроязепинона-(4) и мочевины согласно примеру

2. Т. пл. гидрохлорида 210 С, 00 Найдено, /p., С 57.20; Н 5,61; Х 14,06

С,4Н»Х,О . НС1 (мол. в. 293,75) .

Вычислено, оp.. С 57,20; H 5,50; 14,32.

П р и и е р 9. 2-Амино-6-(4-хлорбензоил)4,5,7,8-тетрагидро-6Н-оксазоло (4,5-d) азепингидрохорид.

474990

Получают из 1- (4-хлорбеизоил) -5-бромгексагидроазепинона-(4) и мочевины согласно примеру 2. Выход продукта 14% от теории, т. пл. основания 232, 233 С; т. Ил. гидрохлорида 233 — 240 С.

Найдено, %: С 57,60; Н 4,79; М 14,38

С14H!4CINq02 (мол. в. 291,74) Вычислено, /01 С 57,64; Н 4,84; N 14,40.

Пример 10. 2-Амино-6-(2-метокси-5-хлорбензоил) - 4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н - оксазоло (4,5-d) азепии.

Получают из 1- (2-метокси-5-хлорбензил)5-бромгексагидроазепинона- (4) и мочевины согласно примеру 2, Выход продукта 31 % от теории; т. пл. основания 235 С.

Найдено, %: С 55,80; Н 5,27; N 12,88.

С1зН1бС1 03 (мол. в. 321,73) .

Вычислено, % С 55,99; Н 5,02; 13,65.

Пример 11. 2-Амиио-б-никотиноил-4,5,7, 8-тетрагидро-6Н-оксазоло (4,5-d) азепиндигидрохлорид.

Получают из 1-никотиноил-5-бромгексагидроазепииона-(4)-гидробромида и мочевины согласно примеру 2. T. пл. дигидрохлорида

234 — 235 С.

Найдено, О/„.: С 47,20; Н 4,99; N 16,98

С1;1Н1,1N„Og 2HCI (мол. в. 331,20).

Вычислено, %: С 47,14; Н 4,87; М 16,91

Пример 12. 2(Амино-б-изоникотиноил-4, 5,7,8-тетрагидро - 6Н - оксазоло (4,5-d) азепиноксалат.

Получают из 1-изоиикотиноил-5-бромгексагидроазепииона- (4) -гидробромида и мочевины согласно примеру 2. Т. пл. оксалата 238 С.

Найдено, %. 51,55; Н 4,62; U 16,16

CI:.Н14М.10 (мол. в. 348,3) НООС вЂ” СООН.

Вычислено, %. С 51,72; Н 4.63; 16,08.

Пример 13. 2-Амино-б-формил-4,5,7,8тетрагидро-6 Н-оксазоло (4,5-d) азепин.

Получают из 1-формил-5-бромгексагидроазспиион".-(4) и мочсвины согласно примеру 2.

T. пл. основания 178 С.

Найде!IO %: С 52,70; H 6,13.

CI;H»XgOz (мол. в. 181,20)

Вы|1ислено, %: С 53.,03; Н 6,12.

Пример 14. 2-Амино-б-гексаноил4,5,7,8тетрагидро-6 Н-оксазоло (4,5-d) азепин.

Получают из 1-гексаноил-4-бромгексагидроазепинопа-(4) и мочевины согласно примеру 2. Т. пл. основания 142 С.

Найдено, i С 61,50; Н 8,17; N 16,98

С13Н,13qO> (мол. в. 2о1,33)

Вычислено, 1p . С 62,13; Н 8,41; N 16,73.

П р и и е р 15. 2-Амино-6-(2-оксиэтил)-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н - оксазо",о (4,5-d) азепиндигидоохлорид.

5,3 г (21 л1л1оль) 1-(2-оксиэтил)-5-бромгексагидроазепиион- (4) -гидрохлорида и 6,2 г мочевины нагревают в 30 лл диме;;,.1фор»амида в течение 6 .ас до 70 — 80 С, Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, с помощью едкого патра устанавливают значение рН 11 — 12 и тщательно экстрагируют хлороформом. Получечпое после сушки и отгонки экстрагирующего агента сырое основание метанолом очищают на колонне с силикагелем (величина зерен

0,05 — 0,2 л1л1) и в ацетоне с помощью изопроs панольной соляной кислоты и переводят в дигидрохлорид. Выход продукта 1,2 г (21% от теории); т. пл. 196 С.

Найдено, %: С 39,80; Н 6,49; 15,45

CgHIgNjOg 2НСI (мол. в. 270,17).

l0 Вычислено, %. С 39,80; Н 6,49; N 15,45.

Пример 16. 2-Амиио-6-(2-оксипропил)4,5,7,8-тетрагидро-6Н-оксазоло (4,5-d) азепиндигидрохлорид.

14,3 г (50 л1мо,гей) 1- (2-оксипропил) -5бромгексагндроазепинон - (4) - гидрохлорида, полученного бромированием 1-(2-оксипропил) - гексагидроазепинон-(4) - гидрохлорида (т. пл. 118 С) в ледяной уксусной кислоте, смешивают с 15 г мочевины и в течение 5—

6 час нагревают до 60 — 70 С. Охлажденный расплав растворяют в воде, с помощью едкого натра подщелачивают. Сырое основание экстрагируют хлорофором и хроматографируют на колонне с силикагелем с применением метанола в качестве растворителя. Очищенное основание с помощью изопропанольной соляной кислоты переводят в дигидрохлорид и перекристаллизовывают из смеси спирт/ацетон.

ЗО Выход продукта 16,, > от теории, т. пл.

210 С (разложение).

Найдено, %. С 42,00; Н 6,77; N 14,84.

С1ОН17М30 . 2HCI (мол. в. 284,17).

Вычислено, %. С 42,26; Н 6,74; N 14,79. з5 Пример 17. 2-Амино-6-(3-оксибутил-(2))4,5,7,8-тетр агидро-6 И-окса зол о (4,5-11) азепиндигидрохлорид.

Получают из 1-(3-оксибутил - (2))-5-бромгексагидроазепинон (4) -гидрохлорида и мо40 чевины аналогично примеру 16. Выход продукта 20% от теории; т. пл. 211 С.

Найдено, %: С -14,40; Н 7,12; Х 13,88

C»HIgNgOg 2НС1 (мол. в. 298.20)

Вычислено, 0<. С 44,31; Н 7,10; 14,09

Предмет изобретения

1. Способ получения производных оксазоло (4,5-d) азепина формулы

50 .Л - — К .е 1ч 1 1 (I)

Х ||1=

55 где P, — аaтTоo м водорода, замещенный окси-, кароокси- или е а р бал ко1 си группой алкил с

1 — 4 атомами углерода, иезамещенный или замещенный оксигруппой насыщенный или ненасыщенный a. ифатичpсеии ацильныи ра00 дикал с 1 — 6 aòoìàìï углерод":, незамещеиный или замещс:1иь1Й метильиь1:.In или метоксигруппами или атомами галогеиа бензоильный радикал, ииридщ1карбо илщ1ый или фенилацильиый радикал, или их кислотиоаддитивиых солей, огли474990

0 в- 1 fп1

Составитель Я. Возный

Текред Е. Подурушина

Редактор Н. Джарагетти

Корректор Л. Котова

Заказ 1114/1856 Изд. № 871 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» иающийся тем, что производное 5-галогеназепинона-4 формулы где R имеет указанное значение;

На1 — — атом хлора, брома или йода, или его кислотноаддитивную соль подвергают взаимодействию с мочевиной с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или его соли обычными способами.

2. Способ по п. 1, oTRLL LàfîLLLLLécÿ тем, что взаимодействие проводят в присутствии ката5 литического количества кислоты.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в расплавс.

4. Способ по п. 1, отлииа ощийся тем, что взаимодействие проводят в среде раствори10 геля.

5. Способ по пп. 1 и 4, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при температуре до точки кипения растворителя.