Способ получения производных 6- монохлорацетамидопенициллановой кислоты

 

ОП ИСА

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 05.09.74(21) 2057143/04 (23) Приоритет (32) 06.09 73 (31) 7332 1 51 (33) Франция (43) Опубликовано30 09 76 Бюллетень №3 (45) Дата опубликования описания 21 02

Кл.2

07 Б 499/10

07 Д 499/46//

07 0 501/10

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1% 547.789. .6.07 (088.8 ) Иностранцы

Жан Бушодон, Пьер Ле Руа и Майер Наум Мессер (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Рон-Пуленк С,А." (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ б-МОНОХЛОРАЦЕТАМИДОПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ

<Н

CH

С003

Cl,(H,CON

О в которой R имеет вышеприведенные значения.

Реакцию обычно проводят при температуре о в пределах от -5 до +20 С, в присутствии органического инертного растворителя, например диметилформамида.

Продукты формулы Л могут быть полу25 чены несколькими способами.

Сн ен

СООК йСн,Соя

Изобретение относится к способу получения новых промежуточных пенициллиновых продуктов, которые находят применение для получения 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-AQUK).

Известен способ получения промежуточных продуктов цефалоспоринового ряда для синтеза 7-АДИК, например действием цинка в уксусной кислоте на трихлорэтиловыеэфиры цефалоспориновых производных, в резуль- щ тате чего получают свободную кислоту.

Данный способ отличается от известного тем, что получают новые пенициллиновыепромежуточные продукты, причем восстанавливают цинком в уксусной кислоте трихлорацет-5 амидопенициллановые производные в положении 6 до соответствующих монохлорацетамидопроизводных формулы 1! и иатентно-7 ::.::ичсскем библио тс. 1а!1 !5A )

Н И Е 530645 где R представляет собой группу, защищающую кислотную функциональную группу, такую как метильную, трет-бутильную, бензильную или и -метоксибензильную, Соединения формулы 1 получают действием цинка в уксусной кислоте на соединение формулы Л

530645

Продукты формулы Ч получают этерификацией пенициллина формулы V l НЗ

Сн

СН3

СИЗ C13Ñ с ОМН

Е СОХН

00R

ОООН

О нз 3

К1CONH

ООЯ.

О

8 сн3

R1e03H

Сн

СООТГ, ® где R и К„имеют вышеприведенные значения, на трихлорацетильный радикал.

Данное замещение можно проводить либо при условиях, описанных выше для превра- И щения продукта формулы lV в продукт формулы ll либо посредством действия соли щелочного металла, такого как калия, трихлоруксусной кислоты на иминохлорид производного пенициллина формулы Ч Щ

I Окислением продукта формулы ill в которой R имеет вышеприведенные значения.

Окисление проводят обычным способом, применяемым для окисления производных 6-аминопенициллановой кислоты в сульфоксид.

Обычно применяют перекись водорода, органические перкислоты, такие как l1 -нитропербензойная кислота, или периодат калия.

II Замещением радикала R < СО в производном пенициллина формулы IV где R имеет вышеприведенные значения, а представляет собой бензильный или фе1 ноксиметильный радикал, 00 на трихлорацетильный радикал.

Данное замещение проводят действием трихлоруксусной кислоты в виде одного из ее реакционноспособных производных, таких как галоидангидрид или ангидрид. Преимущественно используют хлорангидрид трихлоруксусной кислоты, проводят реакцию в основном в органическом растворителе, таком как пивидин, при температуре между

-20 и +10 С. Ж

Продукты формулы могут быть получены замещением радикала Ц СО в произ1 водных пенициллина формулы Ч где R представляет собой бензильный радикал пенициллин Cl) или феноксиметильный радикал (пенициллин Y ) ..

Этерификацию проводят согласно обычным методам, используемым в органической химии для введения защитной группы, защищающей карбоксильную функциональную группу, без взаимодействия с остальными частями молекулы.

Продукты формулы М получают: а) окислением производного пенициллина формулы Ч в условиях, описанных выше для окисления продукта формулы il! в продукт формулы ll б) этерификацией производного пенициллина формулы Vll

0 С00Н где R< имеет вышеприведенные значения.

Этерификация может быть проведена в условиях, описанных выше для получения продукта формулы V из пенициллина формулы Vl, Продукты формулы Vi I получают окислением пенициллина формулы Vi в условиях, описанных выше для окисления продукта формулы 1 в продукт формулы Д.

Новые продукты согласно изобретению применяются в качестве промежуточных при получении 7-амино-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты или 7-AQUK, которая представляет собой первичное сырье для получения цефалоксина и полусинтетических производных цефалоспорина.

Перевод сульфоксида формулы I в производное 3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты проводят посредством нагрева в безводной кислой среде.

Сульфоксид формулы 1 нагревают в органическом инертном растворителе, таком как диметилацетамид, диоксан, бензол, или в их смесях в присутствии органической или минеральной кислоты или их кислых солей, таких как метансульфокислота, бензолсульфокислота, фосфорная кислота, или монофосфат пиридина при температуре кипения реакционной

530645 смеси, полностью удаляя образующуюся в ходе реакции воду.

Следующие примеры, котрыми не ограничивается применение, показывают, каким образом изобретение может быть применено практически.

В примерах полосы поглощения в инфракрасной области характеризуются их волновыми числами, выраженными в см о

Пример 1. К охлажденному до+3 Ср раствору 994 мг YL -метоксибензилового эфира 1Р -окиси-6 Р -трихлорацетамидопенициллановой кислоты в 25 мл диметилформамида и 1,5 мл уксусной кислоты добавляют сразу при перемешивании 1,16 г порош- g о ка цинка. Перемешивают 5 мин при 3 С, зао тем 2 час при 20 С. После фильтрования смесь выливают в 200 мл ледяной воды, доводят рН до 2 добавлением нормальной соля— ной кислоты и три раза экстрагируют 100мл3ф этилацетата. Органическую фазу затем промывают пять раз в 50 мл ледяной воды, су— шат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (12 мм рт.ст. ) при 30 С. о

Получают 700 мг -метоксибензилового эфира lP -окиси-6 Р -хлорацетамидопенициллановой кислоты в вице твердого бесцветного вещества, которое имеет следующие характе,", гики.

R f = 0,28 (силикагель, хлороформ— этилацетат, 80 — 20 по объему).

Удельное вращение: (А.) 20= +169,9о

Э (с = 1,24, хцороформ ) .

Спектр ПМР / CD С /;

1,10(5, ÇH) — СН, 1,70 (S,ÇH) — СН, 3 82 ($ ЗН) ОСН Ъ 4,08 (Ь, 2Н) С (СН1

4,68 (3, 1 Н) — Н в положении 3, 5,02 (Q, 3=

5,1Н) — Н в положении 5, 5,15 и 5,22 (AB 1 =1 1,2Н) — СООСН -, 6,0 (DQ J

=5, и 10, 1Н,) — Н в положении 6, 6,9—

7 3 (AA BB 9 4Н) Сь Н 8 15 (D,J = 1O,1H) — N Н вЂ”.

Инфракрасный спектр (в растворе бромо- Q форма):

3375, 1680, 1515 — амид, 2840, 1250, 1035, 822 — 1 -метоксифенил, 1800 — карбонил- ф -лактама, 1 747, 1 200 — сложный эфир, 1390, 1370 — гемдиметил, 945- ф сульфоксид.

Пример 2. 7-AQILK получают, исходя из 0 -метоксибензилового эфира 1 —

-окси-6 Q -хлорацетамидопенициллановой кис- Я лоты при проведении следующих операций. а) Раствор 428 мг A -метоксибензилового эфира 1 р -окиси-6 )3 -хлорацетамидопенициллановой кислоты и 0,09 мл метансульфокислоты в смеси 150 мл бензола и Щ

300 мл диметилацетамида кипятят с обратным холодильником в течение 12 час. Образуюшаяся в ходе реакции вода удаляется по мере ее образования при прохождении конденсата над хлористьчм кальцием перед его возвращением в реакционную среду. Охлаждденную реакционную смесь выливают в 100 мл ледяной BogbI, содержащей 100 г бикарбоната натрия, Смесь декантируют, промывают органическую фазу 4 раза по 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (12 мм рт.ст,) при 30 С.

Полученное твердое вещество растирают с

50 мл диэтплового эфира. После фильтрования собирают и высушивают 170 мг 7-хлорацетамидо-4- и -метоксибензилокспкарбонил-3 †мет-9-оксо †-тпа-1-аза-(4,2,0)—

-бициклооктана — 2, который имеет следующие характеристики.

R г = 0,45 (силикагель, хлороформ— этилацетат; 80 — 20 по объему).

2о

Удельное вращение: Lik 3 + 41,6о (с =

1,44, хлороформ) .

Спектр ПМР (С.D C 1 }:

2,15 (5, ЗН), -CH, 3,30 и 3,40 (ЛВ, J = 18, 2Н) — 5СН, —. 3,80 (5) ЗН) -0CH„

4,10 (5,2Н) С1СН вЂ”, 4-,95 (П, J = -4,5.

1Н), -H в положении 6: 5,20 (5, 2Н)-СООСН, —, 5,72 (DD, = 9, и 4.5.1Н)-Н в положении 7, 6,85 и 7,30 (ИР,4 == 9, 4Н) -С, Н -, 7,40 (0,1 =- О, 1H)

-NH — .

Инфракрасный спектр (в оастворе бромоформа):

3402, 1682, 1515 — амид, 2840,1242, 1 032, 820 — tl -метоксифенил, 1 7 80â карбонил Р -лактама, 1720, 1220 — сложный эфир, 1640 — этиленовая двойнаясвязь.

1 3 62 — метил.

Б. К 1 мл трифторуксусной кислоты, охо лажденной до 10 С, добавляют 41 мг 7-хлорацетамидо-4- П -метоксибензилоксикарбонил-3-метил-8 — оксо-5-тиа-1-аза-(4

2,0 )-бициклооктена-2. перемешивают до растворения и оставляют на 30 мин при о

+10 С. Смесь затем концентриоуют до сухого состояния при пониженном давлении (0,05 мм рт.ст.) без нагревания, остаток обрабатывают 20 мл этилацетата. Вещество вновь концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (1 2 мм рт. ст. ) о при 20 С и вновь обрабатывают остаток

10 мл диэтилового эфира. После фильтрования и сушки получают 24 мг 2-карбокси-7-хлорацетамидо-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-(4,2, О )-бициклооктана-4, обладающего следующими характеристиками:

530645

СВсн соын 5 СН, и CLHH5

C00R

О

M ан соки» сн сн

О

Г " ооой

Составитель Л, Трофимчук редактор Л. Герасимова Техред И. Ковач Корректор В. Куприянов

Заказ 5265/679 Тираж 575 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

R f = 0,64 (силикагель, ацетон — уксусная кислота; 95-5 по объему) .

Инфоракрасный спектр (в растворе бромоформа): 3315, 1675, 1540 — амид, 32002300, 1710 — карбоновая кислота, 1765- ф карбонил Р -лактама, 1620 — этиленовая двойная связь.

С. В суспензии 2Ь3,5 мг 2-карбокси-7 -хлорацетамидо-3-метил-8-оксо-5-тиа-l-аза-(4,2,0)-бициклооктена-4 в 8 мл во- g ды доводят рН до 7 добавлением 1 мл едкого натра. В полученный раствор добавляют 114 мг тиомочевины и перемешивают о смесь в течение 48 час при 30 С.

Затем реакционную смесь оставляют при Н о

4 С в течение 24 час для облегчения осаждения 7-AQIIK. После фильтрования и сушки собирают 150 мг 7-амино-4-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-(4, 2,0 ) -бициклооктена-2 в виде твердого белого вещества со следующими характеристиками:

Я т = 0,40 (силикагель, 0,5 М раствор хлорида натрия) .

Спектр ПМР (D Π— NаНСО ):

2,02 (S, ЗН) -CH 3,33 и 3,70 (АВ, 36

18, 2Н) — HACH, 516 (ll J = 45, 1Н) Н в положении 6; 5 53 (9, J = 4,5, 1Н) Н в положении 7.

Инфракрасный спектр (таблетка КВг ).

2850, — 1880, 1615 — амин (внутренняя соль), 1795 — карбонил P — лактама, 1645 — этиленовая двойная связь, 1530— карбоксил (внутренняя соль).

Данный продукт имеет спектральные характеристики (ИК вЂ” спектр; спектр ПМР), идентичные характеристикам заведомого образца 7-AQUK .

Формула изобретения

Способ получения производных 6-монохлорацетамидопенициллановой кислоты формулы 1 где R представляет собой группу, защищаю= щую кислотную функциональную группу, такую как метильную, трет-бутильную, бензильную или A -метоксибензильную, отличающийся тем, что продукт формулы И где R имеет вышеуказанное значение, обрабатывают цинком в- уксусной кислоте,