Способ получения производных 6- трихлорацетамидопенициллановой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ Iп 552903

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 05.09.74 (21) 2057510/04 (23) Приоритет — (32) 06.09.73 (31) 7332149 (33) Франция

Опубликовано 30.03.77. Бюллетень № 12

Дата опубликования описания 24.06.77 (51) М. Кл.е С 07D 499/04

С 07D 499/48//

С 07D 501/10

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР ао делам изаоретений и аткрытий (53) УДК 547.789.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Бушодон, Пьер Ле Руа и Майер Наум Мессер (Франция) (71) Заяьитель

Иностраннася фирма

«Рон-Пуленк С. А«» (Франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6-ТРIIХЛОРАЦЕТАМИДОПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ

С1 СС011п

COOR

В,СОЪН СН

C00R

C1zCCOXH

СНа

СН

COOERS

1

Изобретение относится к способу получения новых производных .сульфоксида 6 - трихлорацетамидопенициллановой кислоты, которые могут найти применение в синтезе цефалоспориновых антибиотиков.

Известны способы окисления сложных эфиров пенициллановых кислот органическими надкислотами, например м-перйодатом натрия (1). Например, окисление трихлорэтилового эфира 6 - фенилацетамидопенициллановой кислоты проводят м-хлорнадбензойной кислотой в хлороформе (2).

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что получают новые сложные эфиры сульфоксида 6 - трихлорацетамидопенициллановой кислоты.

Новые производные формулы I где R — метильный радикал, третичный бутильный радикал, 2,2,2-трихлорэтильный радикал, бензильный, и - метоксибензильный, n - нитробензильный или фенацильный радикалы, получают окислением продукта формулы II где R имеет указанные выше значения, орга10 нической надкислотой, и-нитронадбензойной кислотой, в среде органического растворителя.

Продукты формулы II могут быть получе.ны при замещении радикала R>CO трихлор15 ацетильным радикалом в производном пенициллина формулы III где R и R> имеют указанные ранее значения.

Продукты формулы III могут быть получе25 ны этерификацией соответствующего пенициллина.

Эта этерификация может быть проведена в соответствии с обычными способами, исполь552903 зуемымп в органической химии для введения группы, защищающей карбоксильную функцию, не затрагивая остальную часть молекулы.

Новые продукты согласно изобретению могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для получения 7-амино-3дезацетоксицефалоспорановой кислоты (7AQILK), которая является исходным материалом для получения цефалексина и полусинтетических производных цефалоспорина, обладающих значительной антибиотической активностью.

Предпочтительно сульфоксид формулы 1 нагревают в таком инертном органическом растворителе, как диметилацетамиддиоксан, бензол, или их смеси, в присутствии минеральной или органической кислоты или .солей этих кислот, например метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, фосфорной,кислоты или монофосфата, пиридина, при температуре кипения реакционной среды, постоянно удаляя воду, образующуюся во время реакции.

Следующие примеры, не имеющие ограничительного характера, показывают, как изобретение может быть осуществлено практически. В этих примерах основные полосы поглощения в инфракрасной области продуктов охарактеризованы волновыми числами, выраженными в см — .

Прим ер 1. Охлаждают до — 2 С раствор

4,9 г трихлорэтилового эфира 6 - трихлорацетамидопенициллановой кислоты в 50 мл хлороформа, прибавляют к нему по каплям при перемешивании раствор 2,02 г и-нитропербензойной кислоты (98 /о) в 180 мл хлороформа.

Перемешивают еще 2 час при 0 С, затем отфильтровывают выпавшую в осадок и-нитробензойную кислоту. Фильтрат два раза промывают 100 мл 5 "/о-ного раствора бикарбоната натрия, два раза 100 мл воды, потом сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст,) при 30 С остаток обрабатывают 100 мл диэтилового эфира. После фильтрования и сушки получают

2,5 г трихлорэтилового эфира 1р-окси-бр-трихлорацетамидопенициллановой кислоты, имеющей следующие характеристики: Ry 0,59 (силикагель, хлороформ — этилацетат 80 — 20 по объему). Вращение (к1 „о =143 (с=0,908, хлороформ) .

Вычислено, /о. С 28,32; Н 2,38; N 5,50;

S 6,30; Сl 41,79.

Найдено, /о. С 28,8; Н 2,45; N 5,30; S 5,8;

С1 41,1.

Спектр ПМР (СРС1 ): 1,36 (S, ЗН) — CH>, 1,85 (S, ЗН) — СН3, 4,7 и 5,05 (AB, J=

=192Н) — СООСН2СС1З; 4,85 (S, 1Н) — Н в положении 3; 5,15 (D,J=4,5; 1Е) — Н в положении 5; 5,95 (DD, J=4,5 и 10, 1Н) — Н в положении 6; 8,45 (D,J=10, 1Е) — NH —.

ИК-спектр (в растворе бромоформа):

3360, 1715, 1505 — амид, 1800 — карбонил

f -лактама, 176? 1275 815 — сложный эфир, 1035 — сульфокспд, 1390, 1270 — гемдиметил.

Трихлорэтиловый эфир 6 — трихлорацетамицопенициллановой кислоты может быть полу5 чен одним из следующих методов.

Л. К раствору, охлажденному до — 10 С, 4,65 г сложного трихлорэтилового эфира пенициллина G в 26 мл пиридина прибавляют по каплям в течение 4 мин при интенсивном

10 перемешивании 2,48 мл хлорангидрида трихлоруксусной кислоты. Перемешивают еще

- 1 час при температуре от — 4 до — 2 С, затем промывают реакционную смесь 50 мл воды (ледяной). Обрабатывают пастообразный про15 дукт, который выделяется, 50 мл этилацетата.

Органическую фазу промывают 3 раза 25 мл воды, сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при

30 С полученный остаток растворяют в 20 мл бензола и хроматографируют на колонке с

75 r силикагеля (0,05 — 0,20 мм, рН нейтральный, диаметр колонки 2,4 см, высота 14 см).

Элюируют 6 л бензола, собирая фракции по

50 мл. Объединяют фракции с 25-й по 75-ю и концентрируют досуха при пониженном давлении (12 мм рт, ст.) при 30 С. Получают

0,85 г трихлорэтилового эфира 6 - трихлорацетамидопеницнллановой кислоты.

Б. К раствору 54,6 r сложного трихлорэтилового эфира пенициллина G в 1300 мл толуола, выдер>киваемому при — 10 С, прибавляют 27 мл безводного пиридипа, потом в течение 40 мин по каплям при температуре между — 5 и — 2 С прибавляют раствор 18,2 г пятихлористого фосфора в 330 мл безводного толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при чемпературе около — 2 С, потом выливают в 500 мл ледяной воды при

4О перемешивании. После декантации органическую фазу последовательно и быстро промывают 250 мл ледяного насыщенного раствора хлористого натрия, потом 250 мл ледяного 5 /о-ного раствора бикарбоната натрия

4Б и 250 мл ледяного насыщенного раствора хлористого натрия. После сушки при 0 С над сульфатом магния и фильтрования к фильтрату прибавляют раствор 20 г трихлорацетата калия в 1 л ацетонитрида и 16 час переме50 шивают при температуре около 20 С. Полученную коричневую смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30 С и обрабатывают остаток 200 мл хлороформа. Фильтруют и хроматографируют на

55 колонке с 500 мл силикагеля (0,05 — 0,20 мм, рН нейтральный, диаметр колонки 5,5 см, высота 50 см) . Элюируют 10 л хлороформа и собирают ф1ракции по 250 мл с 7-й по 14-ю и выпаривают при пониженном давлении

60 (12 мм рт. ст.) при 30 С. Получают 6 г трихлорэтилового эфира 6 — трихлорацетамидопенициллановой кислоты в виде твердого светло-желтого вещества.

Ry 0,35 (силикагель, хлороформ — этилаце65 тат), 80 — 20 по объему, 552903

10

ИК-спектр (в растворе бромоформа): 3325, 1715, 1505 — амид, 178 — карбопил р-лактама, 1760, 1230, 810 — сложный эфир, 1395, 1367 — гемдиметил.

Действуя тем же самым способом, исходя из соответствующего сырья можно получить следующие продукты.

1 р-окись и-метоксибензилового эфира-6Ртрихлорацетамидопенициллановой кислоты в виде светло-желтого твердого продукта, который имеет следующие характеристики:

Ку 0,50 (силикагель, хлороформ — этилацетат), 80 — 20 по объему.

Вычислено, /о. С 43; Н 3,85; N 5,63; S 6,44;

Cl 21,37.

Найдено, /о. С 43,6; Н 3,80; N 6,0; S 6,35; Cl 21,5.

Вращение (cc) =162 (с= 1,04, хлороформ).

Спектр ПМР (CDCI ): 1,10 (S,ЗН) — СНз, 1970 (S, ЗН) — СНз, 3,80 (S, ЗН) — ОСНз, 4,63 (S, I Н) — Н в положении 3, 5,12 (D, J=

=4,5, IH) — Н в положении 5, 5,10 и 5,25 (АВ,J=12,2Н) — СООСНз —, 5,88 (DD, J=

=10 и 4,5, IН) — Н в положении 6, 6,90 и

7,30 (AB,J=9,4Н) — СзН4 —, 8,50 (D J=

= I0, I Н) — NH —.

ИК-спектр (в растворе бромоформа): 3350, 1720, 1515 — амид, 2838, 1245, 1030, 820

rr-метоксифенил, 1800 — карбонил Р-лактама, 1745, 1200 — сложный эфир, 1300, 1368— гемдиметил, 1030 — сульфоксил, 820 — трихлорметил.

1р-окись фенацилового эфира 6Р-трихлорацетамидопенициллановой кислоты получают в виде желтого твердого продукта, который имеет следующие характеристики:

R;=0,45 (силикагель, хлороформ — этилацетат), 80 — 20 по объему. Вращение (а), =+130+-2 С (с=1,25, хлороформ).

Спектр ПМР (CDCI>): 1,58 (S,ЗН) — СНз, 1,90 (S, 3Н) — СНз, 4,85 (S, IН) — Н в положении 3, 5,20 (D, J=4,5, IН) — Н в положении 5, 5,1 и 5,75 (АВ,J=18,2Í) — СОООСНзСΠ—, 5,92 (РР, J =4 5 и 10) — Н в положении 6, 7,4 — 7,80 (массив, 5Н) — СзНз, 8,50 (D,J=

= 10,1Н) — Н.

ИК-спектр (в растворе бромоформа): 3340, 1712, 1505 — амид, 1796 — карбонил р-лактама, 1752, 1195 — сложный эфир, 1697 — кетон, 1387, 1367 — гемдиметил, 960 — сульфоксил, 812 — трихлорметил.

Пример 2. 7-АДЦК может быть получена из 1 р-окиси треххлорэтилового эфира 61з-трихлорацетамидопенициллановой кислоты по следующей методике.

А. Нагревают до кипения с обратным холодильником и кипятят 18 час раствор 5,09 г

1-окись трихлорэтилового эфира 6-трихлорацетамидопенициллановой кислоты и 1,21 r метансульфокислоты в смеси 330 мл бензола и 60 мл диметилацетамида; воду, образующуюся во время реакции, отводят по мере ее образования, пропуская конденсат над хло15

65 рпстым ка.чьцием перед его возвратом в ре«кrrrrorrrryr0 ср<ду.

Разбавляют реакционную смесь коричневого цвета 400 мл бснзола и выливают в 1 л дистиллированной воды, содержащей 2 г оикарбоната натрия. После декантации промывают органическую фазу 3 раза 400 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 40 С до объема 10 мл. ПоС 29,35; H 2,05; N 5,71; лученный таким образом раствор хломатографируют на колонкс с 75 г силикагеля (0,05—

0,2 мм, рН нейтральный, диаметр колонки

2 см, высота 39 см). Элюируют бензолом, собирают фракции по 50 мл. Объединяют фракции с 37-й по 150-ю, выпаривают досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при

30 C, получают 2,33 г трихлорэтилового эфира

7-трихлорацетамидоцефалоспорановой кислоты в виде твердого светло-каштанового вещества, имеющего следующие характеристики:

Ry=0,63 (силикагель, хлороформ — этилацетат) 80 — 20 по объему.

Вращение (а) „ =+71 (с=0,5, хлороформ) .

Вычислено,о ..

S 6,53; С143,32.

Найдено, /о.. С 29,4; Н 2,2; М 5,65; S 6,45;

CI 43,3.

Спектр ПМР (СРС1з): 2,25 (S, ЗН) — СНз, 3,25 и 3,55 (ЛБ, J 0 18,2Н) — SCHWA, 4,80 и 4,95 (АВ, J =14,2H) — СООСНзСС1з, 5,12 (D, J=

=5,1H) — Н в положении 6, 5,70 (DD,J=5 и

8,1Н) — Н в положении 7, 7,85 (D,Л=

=8,1H) — ХН вЂ”.

ИК-спектр (в растворе бромоформа): 3400, 1720, 1510 — амид, 1782 — карбонил р-лактама, 1725, 1212, 820 — сложный эфир, 1635— двойная этиленовая связь.

Б. К раствору, охлажденному до +3 С, 0,982 г трихлорэтилового эфира 7-трихлорацетамидоцефалоспорановой кислоты в 25 мл диметилформамида и 1,5 мл уксусной кислоты прибавляют за один раз 1,16 г тонко измельченного цинкового порошка. Перемешивают 5 мин при 3 С и оставляют стоять на

2 час при температуре около 20 С.

Реакционную смесь фильтруют, осадок промывают 3 раза в 25 мл диметилформамида и фильтрат BbIJiHBBIoT B 200 MJI ледяной воды.

Подкисляют добавлением 12 мм 1 н. соляной кислоты и 3 раза экстрагируют 250 мл этилацетата. Органическую фазу 3 раза промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30 С.

Остаток 2 раза оорабатывают 50 мл петролейного эфира (т. кип. 40 — 60 С), он кристаллизуется в виде белых кристаллов. Фильтруют, промывают твердое вещество 2 раза 20 мл петролейного эфира и сушат. Получают

500 мг 7-хлорацетамидоцефалоспорановой кислоты. R;=0,64 (силикагель, ацетон — уксусная кислота) 95 — 5 по объему.

Вычислено, %: С 41,25; Н 379; N 965;

S 11,0; Cl 12,40.

Найдено, %: С 41,45; Н 3,95; N 9,8; $10,0;

Cl 12,6.

Вращение (а1р =+127 (с=0,96, диметилформамид), Спектр ПМР (ДМСО(4): 2,03 (S,ЗН) — СНз, 3,35 и 3,55 (АВ, 2Н) — ЯСНз —, 4,13 (S, 2Н)— — С1СНз —, 5,05 (D, J=5, IН) — I-I в положении 6, 5,58 (DD, J=5 и 8,5, 1Н) — Н в положении 7, 9,05 (Р, J=8,5, IН) — СΠ— N — Н вЂ”.

ИК-спектр (определено в растворе в бромоформе): 3315, 1675, 1540 — амид, 3200 — 2300, 1710 — карбоновая кислота, 1765 — карбонил р-лактама, 1620 — двойная этиленовая связь.

В. Устанавливают рН суспензии 290,5 мг

7-хлорацетамидоцефалоспорановой кислоты в

8 мл воды, равным 7, добавлением 1 мл 1 н. едкого патра. В полученный раствор вводят

114 мг тиомочевины и смесь перемешивают

48 час при 30 С.

Затем реакционную смесь оставляют на

24 час при 4 С для улучшения осаждения

7-АДЦК. После фильтрования и сушки выделяют 150 мг 7-АДЦК в виде твердого белого вещества. Ry=-0,40 (силикагель, раствор

0,5 М хлористого натрия).

Спектр ПМР (D O — NaHCO3): 2,02 (S, ЗН) — СНз, 3,33 и 3,70 (АВ, J = 18,2Н)— — 5СНз, 5,16 (Р,J=4,5; IН) — Н в положении 6, 5,53 (D,J=4,5 1Н) — Н вЂ” в положении 7.

ИК-спектр (таблетка КВч): 2850, 1880, 1615 — амин (внутренняя соль), 1795 — карбонил р-лактама, 1645 — двойная этиленовая связь, 1530 — карбокси (внутренняя соль).

552903

Этот продукт обладает спектральными характеристиками, идентичными характеристикам заведомого образца 7-АДЦК.

Формула изобретения

Способ получения производных 6-трихлорацетамидопенициллановой кислоты формулы

Г0

С1з СС01.111 СИ,,,,l 0uv, 15 где R — метильный, третичный бутильный, 2,2,2-трихлорэтильный, бензильный, и-метоксибензильный, п-нитробензильный или фенацильный радикал, отличающийся тем, что соединение формулы!

О ".Соуц - Нз

"з

25 где R имеет значения, указанные выше, окисляют органической надкислотой, например п-нитронадбензойной, в среде органического растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

35 1. Патент Великобритании № 1174335, кл.

С 2А, 17.12.69.

2. Патент Великобритании № 1204972, кл.

С 2А, 08.05.68.

Составитель lE. Зинченко

Редактор Л. Герасимова Техред И. Карандашова Корректор Н. Аук

Заказ 903)18 Изд. № 326 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2