Способ получения производных 7-монохлорацетамидо-3- дезацетоксицефалоспорановой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ пи 543353

Союз Советских

Сокиалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.э С 07Р 501/10

С 07D 501/60//

А 61К 31/545 (22) Заявлено 05.09.74 (21) 2058044/04 (23) Приоритет — (32) 06.09.73 (31) 7332152 (32) Франция

Опубликовано 15.01.77. Бюллетень № 2

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.86.07 (088.8) Дата опубликования описания 09.03.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Бушодон, Пьер Ле Руа и Майер Наум Мессер (Франция) Иностранная фирма

«Рон-Пулеик С. А.» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-МОНОХЛОРАЦЕТАМИДО-3-ДЕЗАЦЕТО КСИ ЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЪ|

0 с»

1 сн с008

С1С11, СОЯ1

СК11 СОМ1

11.

COOR

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорановой кислоты, которые являются промежуточными продуктами при синтезе антибиотиков.

Известен способ получения 7-бензил- или феноксиацетамидо-3 — дезацетоксицефалоспорановых производных нагреванием соответствующих сульофксидов пенициллинов при 70—

150 C в среде инертного органического раствор ителя.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что получают новые производные

7-монохлорацетамидо-3 - дезацетоксицефалоспораиовой кислоты формулы 1 где R — метил, трет-бутил, бензил или и-метоксибензил, нагреванием сульфоксида пенициллина формулы II где R — имеют приведенные выше значения, при 70 — 150 С в среде инертного оргаиическо1О ro растворителя, например в диметилацетамиде, диоксане, бензоле или смеси диметилацетамид — бензол, диметилацетамид — диоксан, в присутствии безводной органической кислоты, например метансульфоновой или бензолсуль15 фоновой, минеральной кислоты, например фосфорной кислоты, или ее соли, например монофосфата пиридина, в количестве 5 — 30 вес. %, от вводимого количества соединения формулы II.

20 Перегруппировка сульфоксида формулы II в производное 3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты формулы I может быть осуществлена путем нагревания в кислой безводной среде при температуре кипения реакционной среды

25 при постоянном удалении образующейся в процессе реакции воды.

543353

S

С1 ССОМ((си

COOR

Продукты формулы II могут быть получены действием цинка в уксусной кислоте на продукт формулы III в которой R имеет указанные выше значения.

Работают обычно при температуре от — 5 до

+20 С, и возможно, в присутствии инертного органического растворителя, например диметилформамида.

Продукты формулы III могут быть получены по приведенным ниже способам.

1. Путем окисления соответствующего производного пенициллина, в котором R имеет указанные выше значения. Зто окисление может быть осуществлено по обычным способам, которые используются для окисления в сульфоксиды производных 6-аминопенициллановой кислоты. Обычно используют перекись водорода, органические надкислоты, такие как и-нитропербензойная кислота, или периодат натрия.

2. Путем замещения радикала 6-RI СО— в производном пенициллина, в котором RI означает бензильный или феноксиметильный радикал, трихлорацетильным радикалом. Это замещение может быть осуществлено воздействием трихлоруксусной кислоты в форме одного из ее реакционноспособных производных, такого, как галоидангидрид или ангидрид.

Предпочтительно используют хлорангидрид трихлоруксусной кислоты, работая в органическом основном растворителе, таком, как пиридин, при температуре от — 20 С до +10 С.

Изобретение относится к использованию продуктов формулы 1 для получения 7-амино3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты илп

7-АДЦК, которая является исходным (первичным) материалом, используемым для получения цефалоксина и полусинтетических производных цефалоспорина, которые обладают значительной антибиотической активностью.

7-АДЦК может быть получена пз продуктов формулы 1 путем замены монохлорацетильного радикала и R атомами водорода.

Замена монохлорацетильного радикала и радикала R в продукте формулы I атомами водорода может быть осуществлена путем замены сначала радикала R, затем монохлорацетильного радикала. Обычно защитную группу R заменяют атомом водорода с помощью обычных методов, используемых для выделения (освобождения) кислоты из ее сложного эфира без затрагивания остальной части молекулы, таких, как гидролнз в кислой среде, предпочтительно в присутствии трифторуксусной кислоты, или гидрогенолиз, для получения продукта, в котором монохлорацетильный радикал заменен атомом водорода путем обработки тиомочевиной в водной среде.

4

Изобретение позволяет получать 7-АДЦК из недорогостоящего и легко доступного пенициллина, такого, как бензилпенициллин. Фенилацетильный остаток пенициллина G может быть легко замещен монохлорацетильной группой, которая благоприятствует перегруппировке сульфоксида формулы II в производное цефалоспорина формулы I, причем замена монохлорацетильной группы и К атомами водорода осуществляется в мягких условиях и с хорошими выходами.

В приведенных ниже примерах основные полосы инфракрасной абсорбции продуктов характеризуются величинами длин волн, выраженными в см .

Пример 1. Раствор 428 мг п-метоксибензил-1 Р-оксид-6-р- хлорацетамидопенициланата и 0,09 мл метансульфоновой кислоты в смеси

150 мл бензола и 30 мл диметилацетампда кипятят 12 ч; образующуюся в процессе реакции воду элюминируют и измеряют путем пропускания конденсата над хлористым кальцием перед его возвращением в реакционную массу. Реакционную массу охлаждают и выливают в 100 мл ледяной воды, содержащей

100 мг бикарбоната натрия, декантируют, промывают органическую фазу 4 раза по 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме (12 мм рт. ст.) прп 30 С. Полученный твердый остаток оорабатывают 50 мл диэтилового эфира. Выделяют после фильтрования и сушки 170 мг 7-хлорацетамидо-2-и-метокспбензилоксикарбонил - 3метил-8-оксо-5-тиа-1 - азабицикло(4,2,0)октена-2, физико-химические характеристики которого следующие Ку=0,45 (спликагель, хлороформэтплацетат (80 — 20 по объему) вращающая способность (а) о+41,6 (с=1,44, хлороформ). Спектр ПМР (CDCI>); 2,15 (синглет, ЗН) — СНз, 3,40 (АВ, 118,2Í) — SCHWA, 3,80 (синглет ЗН) — ОСНЗ, 4,10 (синглет, 2Н)

С1СН вЂ”, .4,95 (дублет, 1=4,51Н) — Н в положении 6; 5,20 (синглет 2Н) — СООСН вЂ”,. 5,72 (дублет дублетов, 1=9 и 4,51Н) — Н в положении 7; 6,85 и 7,30 (дублет дублетов, 1=9, 4Н) — С Н4 —, .7,40 (дублет 1=9,1 I H) — МН вЂ”.

И К-спектр (в растворе бромоформа):

3402, 1682, 1515; амид; 2840, 1242, 1032, 820: параметоксифенил; 1780: карбонпл Р-лактама;

1720, 1120, эфир; 1640: двйоная этиленовая связь; 1362 метил. п-Метоксибе зил-1 р-окспд - 6-хлорацетамидопеницилланат.

К раствору, охлажденному до +3 Ñ, 995 мг и-метоксибензил-1 р-оксид - 6-р - трпхлорацетамидопеницилланата в 25 мл диметилформамида и 1,5 мл уксусной кислоты, добавляют за один прием при перемешивании 1,16 г цинковой пыли. Перемешивают в течение 5 мин при +3 С и в течение 2 ч при +20 С. После отфильтровывания смесь выливают в 200 мл ледяной воды, доводят до рН 2 добавлением нормальной соляной кислоты и экстрагируют

3 раза по 100 мл этилацетатом. Органическую

543353

0110jq

40 скн сюкн

Составитель С. Полякова

Редактор Л, Новожилова Техред

И. Карандашова Корректор Л. Орлова

Заказ 108/11 Изд. № 144 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 фазу затем промывают 5 раз по 50 мл ледяной воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме (12 мм рт. ст.) при 30 С, и получают 700 мг и-метоксибензил1 Р-оксид-б+хлорацетамидопеницилланата в виде белого твердого вещества.

К/= 0,28 (силикагель, хлороформ — этилацетат (80 — 20 по объему).

Спектр ПМР (СРС4):

1,10 (синглет, ЗН) — СНз, 1,70 (синглет, ЗН) — СНз, 3,82 (синглет, ЗН) — ОСНз, 4,08 (синглет 2Н) СIСН2 —, 4,68 (синглет, 1Н) — Н в положении 3; 5,02 (дублет 1=5, 1Н) — Н в положении 5; 15 5,15 и 5,22 (АВ, I=ll, 2Н) — СООСН2 —, .6,0 (дублет дублетов, 1=5 и 10, 1Н) — Н в положении 6; 6,9 — 7,3 (ЛЛВ В, 1 = 9, 4Н) — СвН4 —,. 8,15 (дублет, 1 = 10, 1Н) — NH —.

ИК-спектр (в растворе бромоформа):

3375, 1680, 1515: амид, 2840,1250, 1035, 822: и-метоксифенил; 1800: карбонил Р-лактама;

1747, 1200: эфир, 1390, 1370: гем-диметил;

945: сульфоксид. и-Метоксибензил-1+оксид - 6+трпхлормез плацетамидопеницилланат.

К раствору, охлажденному до 10 С, 42 г п-метоксибензил-1+оксид — б-P - фенилацетамидопеницилланата в 250 мл безводного пиридина по каплям прибавляют 22 мл хлорангидрида трихлоруксусной кислоты за 30 мин при сильном перемешивании, затем смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при (— 4)— (— 2) С. Коричневую, реакционную массу выливают в 500 мл воды со льдом. Отделившийся каштанового цвета пастообразный продукт после декантации жидкой фазы переводят в

200 мл воды и затем забирают в 1 л этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза по 500 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме (12 мм рт. ст.) при 30 С. Полученное твердое вещество растворяют в 100 мл бензола, полученный раствор хроматографируют на колонке с 500гсиликагеля (0,05 — 0,20мм), рНнейтральная; диаметр колонки 6 см, высота 43 см.

Элюируют 1 л бензола, 6 л смеси бензол— этплацетат (99 — 1 по объему), 10 л смеси бензол — этилацетат (98 — 2 по объему) и 10 л смеси бензолэтилацетат (97 — 3 по объему), отбирая фракции по 300 мл.

Фракции 34 — 56 объединены и сконцентри; рованы в вакууме (12 мм рт. ст.) при 30 С.

Получают 12,5 г п-метоксибензпл-1+оксид-б1з-трихлорацетамидопеницилланата в виде ярко-желтого кристаллического вещества.

К/= 0,50 (силикагель; хлороформ — этилацетат (80 — 20 по объему) .

Найдено, %: С 43,6; Н 3,80; N 6,0; $6,35;

Cl 21,5.

Вычислено, о/о: С 4343; Н 385; N 563;

S 6,44; Сl 21,37.

Вращательная способность (а)зо = 162

D (с=1,04, хлороформ).

Спектр ПМР (СРС1з):

1,10 (синглет, ЗН) — СНз, 1,70 (сцнглет, ЗН) — СНз,. 3,80 (синглет ЗН) — ОСНз, 4,68 (синглет, 1H) — Н в положении 3; 5,13 (дублет

I=4,5, 1Н) — Н в положении 5; 5,10 и 5,25 (ЛВ, 1= 12, 2Н) — СООСН,—; 5,98 (дублет дублетов, I=5 и 10, IH) — Н в положении 6, 7, 1 (дублет, I=10, IН) NH —; 6,9 и 7,30 (АВ, 1 = 9, 4Н) — СвН4 —, 7,32 (синглет, 5Н) СвНз —.

ИК-спектр (в растворе бромоформа):

3395, 1680, 1610; амид; 1798: карбонил р-лактама; 1745, 1200: эфир, 2838, 1245, 1030, 820: и-метоксифенил; 1030: сульфоксид; 1390, 1968: гем-дпметил.

Формула изобретения

Способ получения производных 7-монохлор25 ацетампдо - 3 - дезацетокспцефалоспорановой кислоты формулы I

35 где R — метил, трет-бутил, бензпл плп и-метокспбензил, отличающийся тем, что соединение формулы I I

45 где R имеет приведенные выше значения нагревают при 70 †1 С в среде пнертногс органического растворителя, например в диметплацетампде, дпоксане, бензоле плп смеси

50 диметплацетамид — бензол, диметилацетамид— диоксан илп бензол — диоксан, в присутствии безводной органической кислоты, например метансульфоновой плп бензолсульфоновой, пли минеральной кислоты, например фосфор55 ной кислоты, или ее соли, например монофосфата пиридпна, в количестве 5 — 30 вес. % от вводимого количества соединения формулы II.