Способ получения -7-азидоцефалоспориновых соединений

 

О П И С А Н Й "Й"

ИЗОБРЕТЕНИЯ

" : )ю.»ная т . ; ", сна» (i» 589819

Союз Советских

Социалистических республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительное к патенту (223 Заявлено 13.04.73 (21) 1908747/23-04 (23) Приоритет - (32) 05.03.73 (31) 336561 (33) США (51) М. Кл.

С 07 13 501/04

С 07 З 501/60//

//А 61 К 31/545

1 есударстввиимй ивмитвт

Йавтв Министрвв СССР вв делам иэвервтвиив и еткрмтий (43) Опублнковано25,01.78,бюллетень № 3 (53) УДК 547.86.07 (088.8) (4б) Дата опубликования описания 04.02.78

Иностранцы

Бартон Грант Кристенсен. и Рональд Вильям Ратклифф (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Мерк анд Ко, Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ с1к 7-АЗИДОЦЕФАЛОСПОРИНОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к способу получе ния новых цефалоспориновых соединений, которые являются промежуточными продуктами синтеза цефалоспориновых. антибиотиков.

Известен тотальный синтез пефалоспориновых соединений, заключающийся s том, что 1.3-тиазолиднтв-4 карболовую кислоту подвергают эгерификации, а затем блокируют аминогруппу. Полученное соединение обраба- 1О гывают азодиметилоксикаобонилом, гетрапетатом свинца, затем гидролизуюг 5-ацетоксигрупну и известными приемами 5-окон», переводят в 5-азидо; 5-аминосоединение и полученный Фацетокси-5-аминь-1,3-тиа- 1б золидин обрабатывают иэобутилатом алюминия с образованием Р-лактамной системы.

Далее ацилируют аминогруппу и под действием грифгоруксусной кислоты происходит перегруп-. пировка с образованием эфира 7-амнно-3-фор 20 митв- d -цефем-4-карбоновой кислоты. Извест 2 ными методами ацилируют аминогруппу, превращают 3-формнл- в З-ацегоксипроизводное, d -иэомер превращают в 0 -иэомер. В слу2 Э чае необходимости проводят ranpoaaa эфир- 26

2 ной группы и группы защищающей аминогруппу 111

Цель изобретения — разработка упрощенного способа получения ранее не описанных цефалоспориновых производных, в частности

dс-7-азидоцефалоспориновых соединений, расширяющих арсенал средств, применяемых в синтезе антибиотиков ряда; цефалоспорина, мллЯ этого предлагают способ получения ф -7-азидоцефалоспорнновых соединений обшей формулы

-Ч

И СН

600%. рдеЯ-g -метоксибепзил, трихлорэтил, метоксиме гил, в-водород, метил, метоксигруппа, при условии, когда Q - водород, азидогруппа находится в А -положении, а когда 3 - метил или мегоксигруппа, азидогруппа находится в Ф -положении, отличающиися тем, что 1,3-тиазолин- Ь» карбоновую кислоту общей формулы

589919

Сн

C00R где К имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с азидоацетильным соединением общей формулы я — сн — сох

l (щ} 10 где .Q имеет вышеуказанные значения, Х - атом галогена, 0SO ÑÐ -группа в безводном органическом растворителе, в присутствии третичного амина при

15 температуре О - 20 С.

Новые 7ж-азидо и 7оа-аминоцефалоспориновые соединения (где В представляет собой . водород), получаются в виде смесей ц и (энантиометров, которые могут раз деляться в соответствии с методами, известными в данной области для получения оптически активных форм. Hossiedg 7pi аминосоединения или их анантиомеры могут превра-, щаться в соответствующие новыеЯ-7 Pаминоцефалоспориновые соединения, а эти

7 Р -замешенные мргут ацилироваться для получения овыхс1Г-цефалоспоринов, имеющих ценные антибиотические свойства. Альтернативно, как показано ниже,dR 7 азидосоединении могут превращаться для получе ния антибиотически активных 7-замешенных, например 7-метокси или 7-метилцефалоспорин ов.

Новые Ю 7 Р -аминоцефалоспориновые соединения могут ацилироваться для получения соответстьукжгях новых М 7ф=аиилаиидоцефалоспориновых соединений, которые являют- ся активными против патогенных грам-отри, цательных и грам-положительных бактерий.

Ацнлированиеновых Я7А -аминоцефалоспоринов в результате дает полученйе новых

Д7 aL -ациламидосоединений, которые могут превращаться с помощью известных мето- дов в новые рнтибиотическн активные 4$ -7 f3-ациламидоцефалоспорины.

Новые df 7-ацнламидоцефалосп орины могут расщепляться на соответствующие с и -изомеры при использовании прие- 50 мог расщепления, хорошо известных в технике. Как указано выше, новые Я 7L-азидо или И-Я-аминоцефалоспориновые соединения могут расщепляться для получения соответствующих g или Р-изомеров, которые могут превращаться в известные полезные цефалоспорины при применении приемов, хорошо известных в технике.

Пример 1. п -Метоксибензил-df-7о -азид о-3-ме тилде заце токсицефал оспоранат

Раствор п-метоксибензил-5-метил-6Н-1,3;

-тиазин-4-карбоксилата (34 мг) 0,123 смоль, (в сухом метиленхловице (1 мл) перемешивают на ледяной бане в атмосфере азота. К pacr» вору с помощью спринцовки добавляют три этиламин (19 мл, 0,136 ммоль). Раствор азидоацетилхлорида (12 мл, 0,136" ммоль) в сухом метиленхлориде (1 мл), затем добавляют по каплям на протяжении ЗО мин.

Полученный в результате раствор перемешивают в течение дополнительных 1,5 ч при

0 С затем разбавляют метиленхлоридом

7 (М мл), пррмывают водой (2х2 мл) и насыщенным рассолом (4 мл)„сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, давая желтоват>-коричневое масло (42 мг). Сырой продукт очищают с помощью препаратив.ной тонкослойной хроматографии на 0,5 мм силикагельной пластине G P Проявление .

10%-ным атилацетатом в бепзоле показывает

УФ-видимую полосу, что дает и-метоксибензил d6-7с1 -азид о-3-ме тилцефалоспоранат (10мг) после акстракции этиловымэфнром.

ИК (CCCg): 4,74, 5,59, 5,80: 6,2, 6,61, 7,22, 7,34, 7,69, 8,01, 8,12, 8,29,8,50, 8,91 и 9,59. ПМР(СПИ ) Т:7,92 (С,,З,СНу)

6,82, 6,55 (АВ,8,2, j 18Нъ- 2- СК2),6,18 (g,3,ОСНОВ), 5,52 (8,1, 1,6 И, 7Н или

6Н ),5,40 (d,, 1,) =1,6К, 6Я или 7Н)>

4,76 ((.",2,CQA), 3,20 (d,2, j =9Н,Аг,Н), 2,61 (8,2 4 9Hz,А Н).

Соответствующий метиловый эфир приготавливают аналогичным образом из метилового эфира 5-метил-6 H -1,3-тиазин-4-карбоновай кислоты.

Следуя процедурам, описанным выше -метоксибензил-5-ме токсиметил-бн-l, 3-тиазин-4-карб оксилат, 2,2,2-трихлорэтил

5-метил-бй-1,3-тиазин-4-карбоксилат или метокси метил-5-изобутилоксиме тил-6 Н,-1,3-тиазин-4-карб оксилат вводятся в реакпию соответственно с азидоацетилхлоридом для получения и-метоксибензил-d Р-3-метоксиме тип-7с -азидо-3-цефем-4-карбоксилата, 2.2,2,-трихлорэтил-dE-Ç-метил-7 -aaagv-З-цефем-4-карбоксила а и метоксиме тнл- d 0 -3-изобутирилоксиме тил- 7Ф -азидо-3-цефем-4-карб окс ипата.

Аналогичным образом метиловый эфир à6-тиоформамидодиэтилфосфоноуксусной кислоты дает метил-5-ацетоксиметил-6 Н -1, 3-тиазин-4-карбоксилат.

П р и. м е р 2. и -Яетоксибензиловый афир Ю -7 d, -азидоцефалоснорановой кислоты, Раствор неочищенного и-метоксибензил-5-ацетоксиметил-6 Н -1,3-тиазин-4-карбоксилата (100 мг, 0,3 ммоль) в сухом метиленхлориде (3 мл) перемешивают в ледяной бане и в атмосфере азота. С помощью груши добавляют триатиламин (56 мл, 0,4 ммоль) 589919

Й р и м е р 4. и-Метоксибензил- 8С- 7)3 <р Пример 7.83 -7 fS -азидо-7-метокси° азидо-7-мвгоксыцефалоспоранаг ы п-метокси- i це« алоспорановая кислота. с последующим добавлением по каплям раствора азидоацетилхлорида (35 мп 0,4 ммоль)

Ь сухом мегиленхлориде (2 мл) на протяжении 90 мин. Полученный раствор перемео шиваюг дополнительно 60 мин при 0 С,затем,разбавляют метипенхлоридом (5 мл), промывают водой (2x5 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме до темного масла (115 мг). Масло встряхивается с чегыреххлористым углеродом (2х5 мл), щ раствор в четыреххлорисгом углероде сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме до желтого масла (11D мг).. Хпэматэграфия неочищенного тводукта на силыка геле (3 г наполненном 5%-ным атилаце- 15 татом в бензоле) при использовании 5%ного этилацетата в бензоле в качестве элюирующего растворителя,; даетп-метоксибензыловый эфир «И-7 rk -азидоцефалоспоран свой кислоты (13 мг) в виде чистого масла, . Ж

ИК (CC84): 4,73, 5,58, 5,73, 6,20, 6,61, 7 е20е 7 е37 е 8а 15в 8ю47з 8е92 ы 9е57 ПМР (CDC8a): 7,97 (С,З,ОСОСН5), 6,65, 6,42 (АВЫ2,1 18Нх 2-СН ), 6,13 (С, 3, ОСНэ)а i

5,45 (д, 11 =1,8 HY., 7И или 6 Н ), 5,38 (3, 1,1 1,8 Hz, 6 Н или 7 Н), 5,20, 5,00

)(A3, д, 2, 3 13Hz, CHzoAc), 3,08 (4, 2, 1 =9Нх,А Н) и 2,60 (g, 2, j =9Hz,AtÍ,), Аналогичным обэазом метил 5-ацетоксиЗО метил-6 Н-1,3-тиазин-4-карбоксилаг дает метил- d0 -7- + --азидоцефалоспоранат, HK (ССЕ4 ): 4,74, 5,56ю 5 72э 6е10в 6э96е

7,23, 8,14, 8,93 и 9,67. ПМР (СВСЮ )»

7э90 (С» 3, OCOCH5), 6,58, 6,32 (АВ, « >

2, j 18, Hg 2-СНд-), 6,04 (С, 3, СОСН )» .-6,30 (м,2, 6Н и 7 H ) и 5,13, 4,90 (АВ,d. 2, 1-13Hz.ÑÍ ÎÀc)

Пример 3. и -Мегоксибензил-ctt -!

«7о -азидодеаце токсицефалоспоранат.

5-ме тип-4-(и-ме r окси бе нзил окс икарб онил -6-1,3-тиазин (0,028 г) растворяют в 1 мл

CH>CC< и охлаждают до 0 С. Добавляют триэгипамин (0,016 мп) и смесь обрабатывают по каплям на протяжении 30 мин

1 мл раствора азидоацегипгрифторметипсульфоната. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, а затем разбавляют N

ы упаривают до остатка, который очищают 50 с помощью препаративнэй тонкоспойноя кроматографыи, получая- ц-метэксибензып- Ю

-7рс -азидоацетоксицефалоспоранаг. К огда в вышеуказанном процессе вместо азыдоацегилгрыфторметилсульфоната используют азидоацвб5 тылметансульфонат, получают также ы-метоксыбензип-38 -7 А -азидоацегоксицефалоспо;ранат. бензип-d 3 -7cc; -азидэ-7-метэксицефапэспэрана г.

K раствору и-мегоксибензип-5-ацетэксиметил-6 И -1.3 тиазин-4-карбэксипа а (241 мг,0,72 ммэпь) в сухом мегипенхлэриде (5 мп) добавляют сразу в один прием раствор триэтипамина (110 мп,0,79 ммэпь« в метиленхлориде (1 мл). Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при эхлаждении ледяной баней, при этом по каплям на протяжении периода 50 мин добавляют раствор 2-азидо-2- метоксыацетилхлорыда (119 мг, 0i8 ммоль} в сухом метыленхлориде (3 мл).

После перемешивания в течение 1 и при о

0 С и 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют метиленхпоридом (10 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая желтое масло.

Хроматография неочищенного продукта на силикагеле (9,0 г) при использовании

109 ного этилацетата в бензопе в качест ве элюируюшегэ растворителя дает и-метоксибензип-cfog — 7/Ь -азидо-7-метоксицефалосноранат и и-мегоксибензип-д1 -7- Й,-азид о-7 -ме токсицефал осп оран ат.

С помощью аналогичной процедуры метил-5-метил-6 Н -1,3-гиазин-4-карбоксилат дает метиловый эфир Я-7/Ь -азидэ-7-метокси-3-метил-дезацетоксицефалоспоран ов ой кислоты и метиловый эфир ДР -7 aL-азидо"7-мегокси-3-метил-дезацетоксицефапэспорано» вой кислоты в соотношении 3:1. ИК, 7 -азидоизомера 4,73, 5,60, 5,78. 6.97, 7,30, 8,05, 8,79 и 9,42 Д, ПМР (CDCeу) -t«

-азидоизомера, С 7,80 (C, З,СН ),6,76 (С, 2,CHz), 6,33 (С, 3,0СНЗ), 6,13 (С, З,СОСН ) и 5,12 (C,1,4, 6 Н ). B дополнение к сигналам при 7,80, 6,76 и 6,13 ПМР спектр 7дс -а-.п дэизэмера показывает полосы пэгпэшения при 6,30 (OCHà) и 5,20 (6 Н ).

Пример 5. B соответствии с приемами, описанными в пэимеое 1, и-метэксибенз-5-ме г окси ме тип-6 Н -2, 1-гиа зи н-4-карб оксипат, 2,2,2-трихлорэгип-5-ме гил-6 t« -1,3-тиазин-4-карбэксипаг ипи мегоксимегип-5-изобугирилоксиметил-6 tt -1,3-тиазин-4-карбэксилат вводят в реакцию с 2-азидо-2-метоксиацетилхлоридэм для пэпученыя и-мегоксибензил- c3L -3-мегоксыметил-7 В

-азидо-7ос -мегокс -3-цефем-4-карбоксилаг, 2,2,2-трихлоратил-dP-Зметип-7 f5—

-awao-7 -метокси-3-цефем-4-карбоксипага и мегоксимегил-«Ю-3-изобутирилоксиметил-7 Р -азидо-7 ф. -мегакси-3-цефем-4-карбоксилага соответственно.

58991Э

Составитель И. Зинченко

Редактор В. Дибобес Техред A. Богдан: Корректор,Л. Небом

Заказ 414 42 Тираж,б" 3 Подписное

0НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП IIarear», .г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 и-Метоксибензил- М -7 f6 -азидо-7-мегоксицефалоспооанат (250 мг) обрабатывают вннзолом < 1,0 мл) и трифтсюуксусной кислотой (5,0 мл1 при охлаждении,ледяной баней. о

Полученную смесь ноддерживаюг при 0 С в течение 1 мин, а затем упаривают в вакууме для удаления трифторуксусной кислоты.

Остаток забирают в разбавленный водный бикарбонат натрия и экстрагируют дважды этиловым эфиром. Водную часть отслаивают этилацегатом и подкисляют до рН 2,56 К соляной кислотой, Этнлацетвтный слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая с1 с -7 Р

-азндо-7-метоксицефалоспорановую кислоту. 15

Пример 8. df «7 -вмнно 7-метоксицефвлоспорвноввя кислота. Смесь М-7 -азндо-7-ме токсицефвлоспорвн ов сй кислоты, (190 мг) диоксана (20 мл) и окиси пла- 20 тины (200 мг) гидрируюг при 2,8 кг/см, в течение 2 ч..Катализатор затем уда- ляют фильтрованием через диатомовую землю, .которую цромыввют водой, Фильграт и промывные воды упарнввют в вакууме . досуха, получая df -7 Р -аминъ-7-метоксицефалоспорановую кислоту..

Ф ормула изобретения

1. Способ получения Ж -7-нзндоцефвло спориновых соединений формулы епсцЕ

СН где R — @-метоксибензил, грихлорэтил, меl тсжсиме тил, В- водород метил метоксигруппа при условии что когда 5 - водород азидогруп па накопится в с -положении, а когда 3— метил. или мегоксигруппа, азидогрупга находится в Р -положении, î r л и ч а юш и и с я тем, что соединение обшей формулы ф

COO%.

I где Я имеет вышеуказанные значения, .подвергают взаимодействию,а али1ищетиль., ным ревгентом формулы Ny- СН- СОХ

Ъ|

В где 3 - имеет вышеуказанные значения и Х - етом галогена,0SOCF группа, в безводном органическом растворителе в присутствии третичного амина при температур О-2О С.

Источники информации, принятые во внимание цри нкспвпгнзвх

1. Патент США М 344336, 2, Патент ГДР Ж 841184, кл. 12 P., -4/01, 15.12. 1972,