Способ получения сложных эфиров или солей 6,11- дигидродибензо-(в,е)тиепин-11- -3- уксусной кислоты

 

Всесои|зная вйтантно-технически

О П И С А -И"- -Е ®

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Соватскнх

Сецнайнстнческня

Республнк

К ПАТЕЙТУ

{6l) Дополнительный к патенту. (22) ЗаявлЕно 2801.77 {21) 2323954/

/2445098/23-04

{23) Приоритет 170276 (32) 18. 02. 75

N. Кл.

С 07 D 337/12<

А 61 К 31/55

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений. и открытий

{33) СИА

{31) 550316

Опубликовано 0506.79. БюллЕтень № 2

Дата опубликования описания 050679

УДК547. 891. l..07 (088.8) Иностранец

Дкек Экрелл (Великобритания) P2) Автор изобретения

Иностранная фирма Синтекс (Ю.С.А) ИНК (США) (7Ц Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОжНыХ ЭФИРОВ Ыи С у ей 6,11 . ДИГИДРОДИБЕНЗО- (Ь, е) -ТИЕПИН-11-ОН-3-УКСУСИОИ КИСЛОТЫ

$6NgdgIic р -) ("3)я (М

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе .сложных эфиров или солей б,ll-дигндродибензо- (b,е)-тиепин-ll-он-З-уксусной кислоты общей формулы

3 Сп 000@ где R — С| †. g2-алкил или катион основания, обладающих биологической активностью, Известен способ получения эфиров карбоновых кислот, заключающийся в том, что диазокетон подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии соединений серебра (1).

Предлагаемый способ получения сложных эфиров или солей б,ll-дигидродибенэо-(Ъ|е)-тиепин-11-он-3-уксусной кислоты основан на известной реакции и состоит в том, что 3-диазоацитил-б,11-дигидродибензо-(Ъ|е)—

-тиепин-ll-он подвергают взаимодействию с С| -С - алканолом в интервале температур от 50 С до температуры

10 дефлегмации в,присутствин соли. серебра и полученный С -С -алкиловый эфир

6,11-дигидродибензо-(Ь,е)-тиепнн-ll-он-3-уксусной кислоты при необходимости переэтерйфицируют в низшие

15 или высшие эфиры или переводят в соль.

Исходный З-диазоацетил-б, 11-дигидродиСензо- fb,е) -тиепин-11-он получают по схеме:

667 35

СОС1 о

И о

Ц со,п сосни2

5СП С4Н5

СОС1 (м) 6Ю,С4П со%н (1Ч ) СОС1

Сначала этерификацией нитротерефталевой кислоты (! ) иэопропанблом, который служит также и растворителем

I в присутствии хлористого водорода в интервале.температур от 25 С до температуры кипения реакционной смеси в течение 48-200 ч получают дииэопропилнитротерефталат (Й ), затем обрабатывают его бензилмеркаптаном и гидридом натрия в органическом растворителе, например диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде, при

{-40) -50©С, предпочтительно (-35)20 С, и выделяют диизопропил-(бенэилтио)-терефталат (П1), основной гидролиэ которого в присутствии основания, например гидроокиси, калия, .гидроокиси натрия, воды и органического растворителя, например метанол,"., этанола, пропанола, в интервале температур от 40 С до температуры о кипения реакционной смеси приводит к образования (бензилтио) -терефталевой кислоты (ф ) . (Бенэи.атно) -терефталилхлорид (V ) получают обработкой (бенэилтио) -терефталевой кислоты (в ), хлористым тионилом в интервале температур от

25 С до температуры кипения реакционной смеси, Циклизацию (бензилтио)-терефталилхлорида (V ) в 6,11-дигидродибенэо-(Ъ,e)-тиепин-ll-он-3-карбонилхлорид (Vl) осуществляют в присутствии нитрометана и.хлористого алюминия в ор- ганическом растворителе, например хлористом метилене, сероуглероде, о-дихлорбензоле, при 15-35 С. о для перевода карбонилхлорида (vl) в З-диазоацетил-6,11-дигидродибензо— (Ь,e)-тиепин-ll-QH (YII) его обрабатывают диаэометаном в органическом растворителе, например хлористом метилене,эфире,четыреххлористом углероде, или их смесях при (-20)-.10 С.

Перегруппировку полученного соединения s алкиловый эфир 6,11-дигидродибензо-(Ь,e)-тиепйн-ll-он-З-уксусной кислоты проводят в алканоле в интервале температур от 50 С до темпео ратуры кипения смеси в присутствии соли серебра, например бенэоата серебра, растворенного или суспЕндированного в растворителе, например метаноле или триэтиламине.

П р и м е. р 1. 200 г нитротерефталевой кислоты (1 ) растворяют в

1 л изопропанола, насыщают хлористым водородом и кипятят в течение apex дней, пропуская время от времени в раствор хлористый водород для со-. хранения его концентрации.

Реакционный расход охлаждают, иэопропанол выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 500 мл хлористого метилена, промывают раствор 10%-ным раствором карбоната натрия, органи15 ческий слой высушивают сульфатом магния, удаляют растворитель в вакууме и получают 245 r (87,5%) дииэопропилнитротерефталата (Й ) в ви- де масла.

Я0 Ж-спектр (хлороформ, 4 ) cM c

1724, 1542, 1350.

HNP-спектр (Р ), м.д.: 1,35 (6Н, g.), 1,40 (6Н, g.), 5,24 (Н, 7 линий), 5,27 (1Н, 7 линий) 7,71 (1Н, 25 д.), 8,24 (1Н, g.g.), 8,43 (1Н, д. ) .

5„l г гидрида натрия медленно прибавляют к охлажденному до 20 С раствору 23,5 мл бензилмеркаптана в 10 мл ДМФА, охлаждают до -30 С, добавляют 53 r диизопропилнитротерефталата (Й ) в 100 мл ДМФА, выдерживают 1 ч йри -30 С и 2 ч при О С, выливают в воду, остаток отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

35..

Получают 77-92%-ный сырой диизопропил-(бенэилтио) -терефталат (П1 ), т.пл. 70-71 С (пентан).

Сырой дииэопропил-(бензилтио)-

-терефталат (Й() кипятят с 500 мл метанола, 25 r гидроокиси калия и

40 50 мл воды в течение 2 ч, концентрируют, охлаждают, разбавляют водой и фильтруют через целит Фильтрат подкисляют 4 н.соляной кислотой, осадок отфильтровывают, высушивают в

45 сушильном шкафу при 90-100оС и полу- чают 45 г (87%) (бензилтио)-терефталевой кислоты (lV ), т.пл. 299-300 С..

100 r (бенэилтио)-терефталевой кислоты ((У ) обрабатывают 10 мл хло50 ристого тионила, кипятят 4 ч, удаля-! ют избыток хлористого тионила в вакууме, остаток суспендируют в гексане, отфильтровывают осадок и получают 10,2 r (92%) (бензилтио)-терефталилхлорида (У ), т.пл.. 158 С.

10,2 r (бенэилтио)-терефталилхлорида (У ) в 100 мл хлористого метилена добавляют к. раствору 14,75 г хлористого алюминия в 100 мл хлористого метилена, содержащего 10,51 мл нитрометана. Спусти 5 ч при 25 С и энергичном перемешивании добавляют

16,5 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Осадок отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха, остаток

65 смешивают с эфиром,. фильтруют и полу6671?5

Формула изобретения

СП,ВООК

Составитель Т.Левашова

Редактор T.ØàðãàíosàÒåõðåä 3. ФантаКорректор М. Вигула

Заказ 3244/48 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР ,по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал П!.П Патент, r.Óæãoðîä, ул.Проектная, 4

5 чают 7 г (70,7Ъ) 6, 11-дигидродибензов (b, e) -тиепин-11-он-3-карбонилхлорида (Ч! ), т. пл. 119-l 20+ C.

Раствор 11 г 6, 11-дигидробензо— (Ь, е) -тиепин-11-он-3-карбонилхлорида (YI) н 100 мл хлористого метилена медленно добавляют к избытку диазометана, полученного из 20 г N-нитрозо-Н-метилмочевины в 200 мл эфира. Спустя 2 ч реакционную смесь упаривают до объема 50 мл, охлаждают, фильтруют и получают 9,5 г (85%)

З-диазоацетил-б,ll-дигидробензо-(Ь,е)-тиепин-ll-она (711), т.пл.

153 С (разл.) .

9,5 г З-диазоацетил-6, 11-дигидро- бензо- (Ь е) -тиепин-11-она (Ч11) сусl

15 пендируют в 500 мл метанола, энергично перемешивают и кипятят. Суспензию 2 r бензоа;а серебра в 20 мл метанола добавляют порциями по 2 мп в течение 50 мин. Реакционную смесь кипятят .15 ч, охлаждают, растворитель удаляют н вакууме, хроматографируют остаток на 400 г силикагеля : и получают 7 г метилового эфира

6,11-дигидродибензо-jb,е)-тиепин-ll-он-3-уксусной кислоты, т.пл. 100- 25

101 C (эфир) .

В аиалогичных условиях, используя

С2 -С -алканолы, получают этиловый, пропйловый, изопропиловый, гексиловый, нониловый и додециловый эфиры 3)

6,11-дигидродибензо-(Ь,е)-тиепин-ll-он-3-уксус ой кислоты.

1 г метилоного эфира б, ll-дигидродибензо-(Ь,е)-тиепин-ll-ой-З-уксусной кислотты расТВор Т в 500 мл 35 толуола, содержащего 5 г н-октанола и 0,5 r п-толуолсульфокислоты, нагре, вают в атмосфере азота и за 5 ч мед;пенно отгоняют 350 мл толуола. охлаж дают, упаринают до объема 10 мл в вакууме, остаток хроматографируют .. 40 на 200 r силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (1: 8), и получают .-октиловый эфир 6, 11-дигидродибензо-(Ь,e)-тиепин-ll,-он-3-уксусйой кис- лоты. 45

Аналогичным образом другие низшие сложные эфиры 6,11-дигидродибензо-(Ь,е)-тиепин-ll-он-3-уксусной кисло ты, например пропиловый, могут быть переэтерифицированы в высшие сложные 50 эфирй этой кислоты, например дициловый.

Пример 2. 0,05 мг додецилового эфира 6, 11-дигидродибензо- jb,е)—

-тиепин-11-он-3-уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником с

250 мл абсолютного этанола, содержащего 10 мг цианистого натрия, в течение 18 ч в атмосфере азота, охлаждают, выпаривают в вакууме, остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат (1:8), и получают этилоный эфир

6,11-дигидродибензо- (Ь,е)- тиепин-ll-он-3-уксусной кислоты.

Подобным образом другие высшие сложные эфиры 6,ll-дигндродибензо-(Ь,е)-тиепин-ll-он-3-уксусной кислоты, например нониловый, могут быть переэтерифицированы в низшие сложные эфиры указанной кислоты, например гексилоный.

Способ получения сложных эфиров или солей 6,11, — дигидродибензо-jb,е)—

-тиепин-ll-он-3-уксусной кислоты общей формулы где R — С -С -ал <ил или катион осно4 !2 вания, о т л и ч а ю щ н и с я тем, что З-диазоацетил-6, 11-дигидродибензо- (Ь, е) -тиепйн-11-он поднергают

2 взаимодействию с С -С;алканолом в о интервале температатур от 50 .С до температуры дефлегмации в присутствии соли серебра и полученный С, -С,.-алкиловый эфир 6, 11-дигндродибензо- (Ь,е) -тиепин-11-он-3-уксусной кислоты нри необходимости подвергают переэтерификации в низшие или высшие . эфиры или переводят в соль.

°, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Бюллер К., Пирсон Д. Органические синтезы, М., . Мир, 1973, ч. Й с. 312.