Способ получения физиологически активного гель-полимера

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИЗШЛО- ГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ГЕЛЬ-ПОЛИМЕРА, отличающийся тем, что, с целью продления биологически активного действия физиологически активного гель-полимера, сополимер винилэтилового эфира с малеиновым ангидридом обрабатывают основанием атропина при мольном соотношении атропина и малеинового ангидрида 1:10-2:10 в среде ацетона при 50- 60'С с последующим добавлением в реакционную среду гликоля или ггицерина в количестве 0,5-0,7 моля на звено малеинового ангидрида.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

»ЯО«„Д7Д,Щ5

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

f10 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫ ПФ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOIVIY СВИДЕЧ ЕЛЬСТВУ (21) 2540307/23-05 (22) 09. 11. 77 (46) 15.03.85. Бюл. М 10 (72) С.И.Котенко, В.С,Даниленко, Ю.И.Лисункин и В.А.Соленков (71) Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии (53) 678.744т13 (088.8) (56) 1. Патент США В 3901967, кл. 424-22, онублик. 1975 (прототип).

4(51) С 08 F 216/12 ° С 08 Р 222/06 (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ГЕЛЬ-ПОЛИМЕРА, отличающийся тем, что, с . целью продления биологически активного действия фиэиологически активного гель-полимера, сополимер винилэтилового эфира с малеиновым ангид" ридом обрабатывают основанием атропина при мольном соотношении атропина и малеинового ангидрида

1: 10-2:10 в среде ацетона при 5060 С с последующим добавлением в реакционную среду гликоля или ггицерина в количестве 0,5-0,7 моля на звено малеинового ангидрида. б71305 2 ванного действия, содержащего в сво- ем составе атропин и имеющего строе-: ние:

R . ОН 0H R Ri OH Rt 0H ! 1 I t 1 I

О СО С О О С0 С 0 О С 0 ! ! (- сн„сн- сн — сн-) -сн,сн-сн — сн- сн,-сн-сн-снЯ ОН а к, оно., к он

С 0-О о С=о С-о о С-о =о

-CH2 — СН вЂ” СН вЂ” / -CH2 ÑÍ-СН вЂ” СН вЂ” GHR — СН-СН вЂ” СН

У где - - ОС Н, ОС,Hg, R„. — остаток атропина >, СН СН СНя

QH Сй-0Н2

OH

Известен ряд способов получения

25 физиологически активных гель-полимеров пролонгированного действия, в которых в качестве пролонгирующей основы применяются редкосшитые полимеры, не. растворимые, но набухающие в воде. В качестве сшивающих агентов в таких полимерах применяются диизоцианаты, диэфиры акриловой (метакриловой) кислоты и многоатомных спиртов, биополимеры, полиэтиленимины (1) . 35

Действие атропина пролонгируется с помощью полимеров и сополимеров метакрилатов или винилсульфокислот, сшитых диметакрилатами многоатомных спиртов. Физиологически активное вещество (атропин} инкапсулируется в оболочки, изготовленные из названных сополи .еров, и по мере набухания в физиологической жидкости полимеров, высвобождается из них.

Недостатком способа является сложность получения нерастворимых матриц, .которые в дальнейшем необходимо заполнять фиэйологически активным ве- 5О ществом, а также то, что для сшивки полимеров применяются малодоступные и не индеферентные к организму бифункциональные мономеры, не устойчивые при хранении (дяметакрилаты мно- 55 гоатомных спиртов, диизоцианаты, по лиэтиленимины), а также недостаточФ

Изобретение относится к области получения физиологически активного нерастворимого вещества пролонгнроно длительное действие физиологически активного гель-полимера.

Цель изобретения — продление биологически активного действия физиологически активного гель-полимера.

Эта цель достигается тем, что сополимер винилэтилового эфира с маленковым ангидридом обрабатывают основанием атропина при мольном соотношении атроцина и малеинового ангидрида

1: 10-2. 10 в среде ацетона при 5060 С с последукнцим добавлением в реакционную среду гликоля или глицерина в количестве 0,5-0,7 моля на звено малеинового ангидрида.

Получение нерастворимых набухающих в воде полимерных веществ сводится к следующему: сначала синтезируют сополимер винилэтилового (винилбутилового) эфира с малеиновым ангидридом в абсолютном бензоле.

Полученный сополимер растворяют в ацетоне и прибавляют при кипячении и перемешивании раствора сополимера раствор атропина в виде основания в том же растворителе в количестве

0,1 моля на каждое звено малеинового ангидрида. После прибавления раст- вора основания атропина при перемешивании и нагревании прибавляют сшивающий агент — физиологически безвредные гликолн или полиспирты в количествах О, 1-0,2 моля на каждое звено малеинового ангидрида.

Реагирующую смесь нагревают при перемешивании до получения геля, после этого охлалщают, отмывают этиловым эфиром и сушат в вакуум-сушильном шкафу.

Схема реакции:

671305

I, л ни- я < сн= н

R — О О=С С-О Г

-CH2- СН вЂ” СН- (!Н—

I !

Ро 0=(." e= О б

Π— сн,- н — Сн- н—

&00 С О Г

Ц ПiPÎÏÈÉ

HO-Я2- Он

K ОН ОН

О С=О С=О

) СН2-еН-Сн- Сн 3

К К1 ОНВ, К аН

1 !

0 С;0 С=О О С=О

1 I t — СН2 ОН вЂ” СН вЂ” (H — СН-СН вЂ” (,.Н—

О-к

QH ОН R E> GHR1 R OH 0 ((I I

0 Е-О Е-О О а-О а-0 О С=о Е-О

I 1 1

СК2 СН СН СН 8 СН2 dH 0R CH СНZ-CH СН CH

I где Р» — основание атропина, II -- Ос Н, ОС„Н, ц — ОстатОк Гликоля или многОатомного спирта.

Состав полученных полимеров подтверждают данными элементного анализа на азот и по кислотному числу.

В ИК-спектрах обнаруживаются полосы, 35 характерные для атропина.

Физиологическая активность соединений (сульфата атронина и геля, содержащего атронин — ГПА-1) оценивалась на белых мьипах по данньм 40 г токсичности и холинолитического действия (мидриатический эффект). Величина последнего изучалась как при подкожном введении веществ, так и при нанесении на слизистую глаз сыBopoTKH KpoBH животчых BsHTQH В различные сроки после перорального введения соединений.

Вещества применяли в эквивалентных дозах: 50 мг/кг (0,1 Жу) атропина сульфата и 250 мг ГПА-1 (содержание атропина в ГПА-1 составляет 207).

Установлено, что, если токсичность атропина (Ы) ) при перораль- 55 ном и подкожном введении составляет соответственно 1398+74 и 501+

+28,7 мг/кг, то для ГПА-1 эта доза превышает при первом пути введения

4000 мг/кг, а при втором 1000 мг/кг (большие дозы ГПА-1 не изучались из-эа невозможности введения массивных количеств его мелкодисперсной водной взвеси).

Максимальное М-холинолитическое влияние ГПА-1 (мидриатический эффект в мл), превосходящее таковое у атропина, наступает несколько позже, чем у последнего, и в последующие сроки наблюдения мидриатического эффекта ГПА-1 более выражены, чем у атропина. Этот эффект при воздействии атропина — подкожное введение и нанесение на глаз сыворотки, содержащей препарат — сохраняется соответственно до 24 ч и 2 ч, а при воздействии ГПА-1 — соответственно до 72 и 6 ч.

Пример 1. Получение сополимера винилэтилового эфира с малеиновым ангидридом.

49 r свежеперегнанного малеинового ангидрида растворяют в 200 мл абсолютного бензола, нагревают в трехгорлой колбе на 500 мл до 80 н при интенсивном перемешивании из капелькой воронки прибавляют раствор из

31 г винилэтилового эфира, 0,1 r динитрила азо-бис-изомасляной кисло671305 ты в 100 мл бензола. Реакцию ведут в в колбе с эффективным обратным холодильником. Через 10-20 мин начинает выпадать бесцветный порошок.

Реакция заканчивается за 2,5-3 ч.

Порошок отфильтровывают, дважды промывают этиловым эфиром, сушат вначале на воздухе, а затем в вакуум-сушильном и кафу при температуре

60-70 С. Выход около 60 г (75%). 10

Найдено кислотное число 645, 640, Вычислено кислотное число для элементного звена 1:1 — 658.

Аналогично получают сополимер винилбутилового эфира с малеиновым ангидридом.

Получение гель-полимера, содержащего атропин. 10 г полученного сополимера винилэтиловый эфир-малеиновый ангидрид растворяют в ацетоне . 0 в трехгорлом реакторе на 100.мл, снабженном обратным холодильником, мешалкой и капельной воронкой, из которой при перемешивании по каплям прибавляют раствор из 3,5 r осно- 25 вания атропина в 20 мл ацетона. После прибавления всего раствора атропина прибавляют 2,5 r свежеперегнанного этиленгликоля в 10 мл ацетона.

Перемешивание и нагревание продолжают до образования геля. Гелеобразный осадок переносят в стакан, прибавляют этиловый эфир и перемешивают палочкой до получения белого аморфного порошка. Порошок отфильтровывают, промывают 2-3 раза этиловым эфиром и сушат в вакуум-сушильном шкафу о при температуре 60-70 С. Выход 15 г., Найдено,%: Й 0,65; 0,71.

Вычислено,% N для сополимера винилэтиловый эфирмалеиновый ангидрид:

:атропин:этиленгликоль 10;1:1 — 0,61.

В соответствии с этими данными, в полученном сополимере около 25% основания атропина. 45

Аналогично получают гель-полимер, содержащий в качестве сшивающего агента глицерин, вместо 2,5 r этиленгликоля берут 3 г глицерина, растворяют в 30 мл свежеперегнанного ацетона в трехгорлой колбе на

100 мл, снабженной обратным холодильником.

Пример 2. 10 г сополимера винилэтиловый эфир-малеиновый ангид- 5 рид растворяют в 30 мл свежеперегн".;Híîãî ацетона в трехгорлом реактор" ня 100 мл, снабженном обратным б

Ф холодильником, мешалкой и капельной воронкой, из которой по каплям прибавляют раствор из 1,7 г (0,1 моля на звено сополимера винилэткловый эфир-малеиновый ангидрид) основания атропина в 20 мл ацетона. Прибавле ние раствора атропина ведут при перемешивании механической мешалкой и нагревании водяной бани, в которую в погружен реактор, при 50

После прибавления всего раствора атропина в реакционную смесь прибавляют 2,5 г {0,7 моля на каждое звено сополимера винилэтиловый эфирмалеиновый ангидрид) свежеперегианного этиленгликоля в 10 мл ацетона.

Реакцию ведут при перемешивании и нагревании до образования геля. Полученный гель переносят в стакан, прибавляют этиловый эфир и перемешивают стеклянной палочкой до получения белого аморфного порошка. Промывку порошка повторяют труды, а затем сушат вначале на воздухе (ч-5 ч) а после - a вакуум-сушильУ о ном шкафу при температуре 60 С.

Выход 15 г.

Найдено,%: И 0,68; 0,75.

Вычислено,% M для сополимера винилэтиловый эфир-малеинат атропинамалеинат этиленгликоля 1:О,t:0,7

0,58.

В соответствии с этими данными, в полученном сополимере около 10% основания атропина.

Пример 3. 10 r сополимера винилэтиловый эфир-малеиновый ан" гидрид растворяют в 30 мл свежеперегнанного ацеточа в трехгорлой колбе на 100 мл, снабженной обратным холодильником, мешалкой и капельной воронкой, из которой по каплям прибавляют раствор из 3,5 r (0,1 моля на звено сополимера винилэтиловый эфир-малеиновый ангидрид). основания атропина в 20 мл ацетона. Прибавление раствора атропина ведут при перемешивании механической мешалкой и нагревании водяной бани, ь в которую погружена колба, при 60 С.

После прибавления всего раствора атропина в реакционную смесь прибавляют 2,5 r (0,7 моля на каждое звено сополимера винилэтиловый эфир — малеиновый ангидрид) свежеперегнанного этиленгликоля в 10 мл ацетона. Реакцию ведут при перемешивании и нагревании до образоваСоставитель

Техред Т.Дубинчак

Корректор Н.Король

Редактор С.Титова

Заказ 1673/2 ° Тираж 475 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР.по де..ам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 6 ния геля. Полученный гель переносят в стакан, прибавляют этиловый эфир и перемешивают стеклянной палочкой до получения белого аморфного порошка. Промывку порошка повторяют трижды, а затем сушат вначале на воздухе (4-5 ч), а после — в вакуум-сушильном шкафу при температуре

60 С. Выход 16 r.

Найдено,Е: Й 0,60 0,68.

Вычислено,X Я для сополимера винилэтиповый эфир - малеинат атропина — малеинат этиленгликоля

1:0,2:0,7 — 0,89.

В соответствчи с этими данными, в полученном сополимере около 20Х основания атропииа, Пример 4. 10 г сополимера винилэтиловый эфир-малеиновый ангидрид растворяют в 30 мл свежеперегнанного ацетона в трехгорлой колбе на 100 мл снабженной обратным холодильником, мешалкой и капельной воронкой, из которой по каплям прибавляют раствор из 3,5 r (0,2 моля на звено сополимера винилэтиловый эфирмалеиновый ангидрид) в 20 мл ацето. на основания атропина. Прибавление раствора атропина ведут при перемешивании механической мешалкой и нагре71305 8 вании водяной бани, в которую погружена колба, при 60 C.

После прибавления всего раствора атропинз в реакционную смесь прибавляют 3 г свежеперегнанного глицерина (0,6 моля на каждое звено сополикера винилэтиловый эфир-малеиновый ангидрид) в 10 мл ацетона. Реакцию ведут при перемешивании и нагревании до образования геля. Полученный гель переносят в стакан, прибавляют этиловый эфир и перемешивают стеклянной палочкой до получения белого аморфного порошка. Промывку порошка повторяют трижды, а затем сушат вначале на воздухе (4-5 ч), а послев вакуум-сушильном шкафу при температуре 60 С. Выход 15 г.

Найдено,7: Й 0,95; 1,15.

Вычислено,7 М для сополимера винилэтиловый эфир-малеинат атропина— малеинат глицерина 1:0,2:0,6 — 1,0.

В соответствии с этими данными, в полученном сополимере около 207

2 основания атропина °

Таким образом, изобретение позволяет получать новый физиологически активный гель-полимер, с длительным биологически активным действием.