2-амино -5,5-диметил -3-циан-4,5- дигидро-7н- пирано[3,4-c] -8н- тиопирантион-8, обладающий противосудорожной активностью

 

(19)SU(11)1125961(13)A1(51)  МПК ⁶    _{C07D495/04, A61K31/38}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.01.2013 - прекратил действиеПошлина:

(54) 2-АМИНО -5,5-ДИМЕТИЛ -3-ЦИАН-4,5- ДИГИДРО-7Н- ПИРАНО[3,4-C] -8Н- ТИОПИРАНТИОН-8, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Предлагается новое соединение, обладающее новой гетероциклической структурой, -2-амино-5,5-диметил-3-циан-4,5-дигид- ро-7Н-пирано[3,4-c]-8Н -тиопирантион-8 формулы 1
которое проявляет противосудорожное действие и может поэтому найти применение в медицине. Описано соединение из класса серо- и кислородсодержащих гетероциклов, например α-оксо-1-окса-5-тиа-цис-декалин формулы II
сведения о биологической активности которого в литературе отсутствуют. Целью изобретения является выявление соединений с новой гетероциклической структурой, обладающих противосудорожной активностью. Поставленная цель достигается новым соединением, обладающим новой гетероциклической структурой, которое проявляет противосудорожное действие. Новое соединение получают взаимодействием динитрила 2,2-диметил-4-тетрагидропиранилиденмалоновой кислоты с сероуглеродом в диметилформамиде (ДМФА) в присутствии триэтиламина (ТЭА) при комнатной температуре по схеме
+ CS₂
2-Амино-5,5-диметил-3-циан-4,5-дигид- ро-7Н-пирано[3,4-c] -8Н- тиопирантион-8 представляет собой кристаллическое вещество светло-желтого цвета, растворимое в пиридине, диметил-сульфоксиде, нерастворимое в воде, этиловом спирте, эфире, ацетоне, хлороформе, диоксане. П р и м е р. 2-Амино-5,5-диметил-3-циан-4,5-дигидро-7Н-пирано[3,4-C] -8Н-тиопирантион-8 (1). К раствору 8,8 г (0,05 моль) динитрила 2,2-диметил-4-тетрагидропиранилиденма-лоновой кислоты в 8 мл ДМФА прибавляют 20 мл сероуглерода, при встряхивании добавляют по каплям 0,5 мл триэтиламина и реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 48 ч. Отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, промывают водой, метиловым спиртом и сушат, выход 11,0 г (87,3%), т. пл. 268-269^оС (диоксан). Найдено, С 52,50; Н 4,90; N 11,31; S 25,21. С₁₁Н₁₂N₂OS₂
Вычислено, С 52,35; Н 4,79; N 11,10; S 25,41. В ИК-спектре имеются следующие полосы поглощения, ν, см^-1: 1090 (С=S); 1550 (С=С); 1630 (NНдеф.); 2220 (СN); 3150, 3310 (NH₂). ПМР-спектр (ДМСО-d₆), δ, м.д. 1,10 (6Н, с); 2,50 (2Н, с); 4,40 (2Н, с); 8,60 (2Н, с). Мол. масса 252 (масс-спектрометрически). Испытание противосудорожной активности 2-амино-5,5-диметил-3-циан-4,5-дигидро-7Н-пирано[3,4-c] 8H-тиопиран- тиона-8 проводили на моделях судорожных состояний, вызванных введением коразола, никотина, ареколина, а также электрического шока. Миорелаксантный эффект (побочное действие антиконвульсантов) исследовали по нарушению координации движений по методике "вращающегося стержня". Определяли также суточную токсичность у мышей. Вычисляли 50%-ные эффективные (ЕД₅₀), нейротоксические (ТД₅₀) и летальные (ЛД₅₀) дозы, а также защитные ЗИ (ТД₅₀/ЕД₅₀) и терапевтические ТИ (ЛД₅₀/ЕД₅₀) индексы. В опытах использовали 125 белых мышей массой 18-22 г, из которых 25 применяли для изучения токсичности. В качестве контроля выбран люминал (фенобарбитал), проявляющий выраженные противосудорожные эффекты. Вещества вводили внутрибрюшинно во взвеси с твином-80. Установлено, что соединение I лишено предотвращающего действия никотина, ареколина и максимального электрошока. Однако в дозе 32 (16-64) мг/кг оно предупреждает клонические коразоловые судороги у 50% животных. В аналогичных условиях эксперимента люминал обладает более выраженным антикоразоловым действием [ЕД₅₀=12,5 (8,3-18,7) мг/кг] и антагонизмом в отношении электрического шока [ЕД₅₀=12,5 (8,3-18,7) мг/кг] и антагонизмом в отношении электрического шока [ЕД₅₀=17 (14,3-19,7) мг/кг]
ЛД₅₀ соединения I и люминала статиc-тически незначимо отличаются друг от друга и равны соответственно 74 (68,4-80,1) и 92 (51,2-147,2) мг/кг. ТИ люминала (7,3) превосходит таковой соединения I (2,3) примерно в 3 раза. Изучение побочных эффектов показало, что ТД₅₀ соединения I равно 380 (223,5-646) мг/кг. Это значение для люминала составляет 46 (29,6-71,3) мг/кг. Защитный индекс соединения I равен 11,8, а люминала 3,7. Таким образом, соединение I обладает антикоразоловым действием. По этому эффекту, а также по токсичности оно несколько уступает люминалу, однако в сравнении с последним вызывает менее выраженные побочные эффекты. Защитный индекс соединения I втрое больше, чем люминала. Выявленная биологическая активность у вновь синтезированного класса химических гетероциклических соединений раскрывает широкие возможности для синтеза новых химических соединений, которые могут представить интерес в медицине.

Формула изобретения

2-Амино-5,5 -диметил-3-циан-4,5- дигидро-7H-пирано[3,4-c]-8H-тиопирантион-8 формулы

обладающий противосудорожной активностью.