Способ получения производных катехина

Авторы патента:

C07C49/825 - со всеми оксигруппами, связанными с кольцом

C07C39/08 - диоксибензолы; их алкилированные производные

A61P1/04 - для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

A61K31/121 - ациклические

Изобретение касается производных диоксибензола, в частности производных катехина (ПК) общей формулы Z-Y-X-C CH-C(ОН)С(ОН)-СН-СН, где Х-(С4-С«,)-и-алкипен или виннпен. УЧ:о или C(OR,)R, при R, и R - И, равные или различные низшие алкш1ы; , Z - И или (С,-С,2)Н- или изоалкил, причем сумма атомов углерода в группах X и Y 3, обладаип1;их антигистаиинной активностью, что может быть использовано в медицине и для получения необходимых полупродуктов для синтеза лекарственных средств. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ПК ведут восстановлением соединения формулы; Z-Y, -X, (OR,)C(OR,), где RJ - бензил; X, - (С,-С„)и-алкилен, или винилен, или C(0)-(CHj)j -; Y (0), СН-ОН или СН-0-низший алкил; Z имеет указанные значения, причем сумма атомов углерода в X, и Z 3, на канализаторе Pd/C (лучше в присутствии HClO). Испытания показьшают, что ПК специфически подавляют образование 5-липогеназы, циклооксигеназы, гистамина и МДВ-А и могут вводиться парентерально или nepopant- но в дозе 1-500 мг в день. 3 табл. I О) С

СОЮЗ СОЕЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУЬЛИН (1Ю (И) А3

Ь9 4 С 07 С 39/08, 49/825, А 61 К 31/12

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3743757/23-04 (22) 11.05.84 (31) 83748/83; 199854/83," 248034/83;

34979/84 (32) 13.05 ° 83; 25. 10.83; 29.12.83;

24.02.84 (33) JP (46) 15.09.88. Бюл. Н 34 (71) Яманоути Фармасьютикал Ко, ЛТД (1Р) (72) Киеси Мурасе, Тосиясу Масе, Хидеки Арима и Кенити Томиока (Л ) (53) 547.38.07(088.8) (56) Journal of Immunology, velioss.

1970, 1Г 5, с. 1096-1102.

Journal of Medicind Chemistry, 1977, vol. 20, IP 3, р. 371-379. а (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КАТЕХИНА (57) Изобретение касается производных диоксибензола, в частности производных катехина (ПК) общей формулы

Z-7-Х-С СН-С(ОН) С(ОН -CH H, где

Х-(С -Сн)-s-алкилен или винилен, У-СО или >C(OR,)К,, прн R, и R вЂ” }», равные или различные низшие алкнлы;, Z - Н или (С,-С, )- H или иэоалкил, причем сумма атомов углерода в группах Х и Y 3, обладающих антигнстаминной активностью, что может быть использовано в медицине и для получения необходимых полупродуктов для синтеза лекарственных средств. Цельсоздание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ПК ведут восстановлением со инения формулы:

2 7 Х С СН С(ОКз)С(ОКз)-СН Н, где К - бензил; Х, - (С,-С„)-н-алкилен, или винилен, или С(0)-(СН )- вЂ”;

Yc вЂ” ) С(О), o СН-ОН или )СН-О-низший алкил; 2 имеет укаэанные значения, причем сумма атомов углерода в Х, и

Z > 3, на каналиэаторе Pd/С (лучше в присутствии НС10 ). Испытания показывают, что ПК специфически подавляют образование 5-липогенаэы, циклооксигеназы, гистамина и МДВ-А и могут вводиться парентерально или перорально в дозе 1-500 мг в день. 3 табл.

ОН

Х-У-Е

1 14247

Изобретение относится к способу получения производных катехина общей . формулы

ОН где Х - алкилен нормального строения, содержащий 1-11 атомов углерода, или виниленовая группа;

Y - является карбонил или радикал

)С(OR )R, где R, и R одина15 ковые или различные и означают водород или низший алкил;

Z - -водород, алкил нормального или изостроения, содержащим 1-12 атомов углерода, причем сумма

20 атомов углерода в радикалах

Х и Y равна по меньшей мере 3, которые являются новыми соединениями

I и могут использоваться для получения медицинских препаратов или для полу25 чения промежуточных соединений к таким препаратам.

Цель изобретения вЂ” способ получения новых производных катехина, обладающих повышенной антигистаминной активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. ном давлении с получением липкого остатка, который наносят на силикагель (70 мл) для колоночного хроматографирования и элюируют смесью н -гексана и эфира (4:!) с получением

1,2 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-4метилокси-1-он-3-она, т.пл. 62-64 С.

Ссыпочный пример 1б. К смеси, полученной добавлением О, 1 r литийалюминийгидрида к 20 мл эфира, прибавляют при охлаждении льдом 0,55 г 1-(3, 4-бенэилоксифенил) оКТ-1-ен-3-она и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, Реакционную смесь постепенно выливают в 10 мл водного 10Х-ного раствора соляной кислоты, эфирный слой отделяют, промывают водой и концентрируют при пониженном давлении с получением твердого продукта, промыванием которого смесью эфира с Н -гексаном (1:3) получают 0,4 r 1-(3,4-бензилоксифенил-4-метил-окт-f--ен-3-ола.

Т.пл. 77-78 С.

Согласно ссылочным примерам 1а и

1б получены соединения ссыпочных примеров 2а и 2б, а по методике ссылочного примера 1а получены соединения ссылочных примеров 3-7.

Ссылочный пример 2а. (исходное соединение, используемое в примере 3) ., 1-(3,4-Дибензилоксифенил)нон-1-ен3-он, т.пл. 78-80 С.

Поскольк у исходные соединения, ис- З5 пользуемые в следующих примерах, являются новью соединениями, способы получения таких соединений поясняются следующими ссылочными примерами.

Ссылочный пример 1а. При перемеши- 40 вании смеси 400 мг гидрида натрия в масле (60X) и 50 мл 1,2-диметоксиметана к ней добавляют по каплям при

20-25 С раствор 2,36 диметил-(3-метил-2-оксогептил) фосфоната в 5 мл 45 диметцксиэтана. После перемешивания полученной смеси 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до 5-7 С и к ней добавляют по каплям раствор 2,3 r 3,4-дибенэилоксибензальдегида в 5 мл диметоксиэтана.

После перемешивания реакционной смеси 2 ч при комнатной температуре

K ней добавляют 300 Mn Ho+bi 3KcTpc3» гируют смесью толуол-н-гексан (1:1, 50 мп). Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженВычисленр, Х: С 81,27; Н 7,53.

С Нз О

Найдено, Х: С 81,21 Н 7,65.

Ссыпочный пример 2б. (исходное соединение, используемое в примере 2) .

На основе соединения, синтезированного на стадии а получен 1-(3,4дибензилоксифенил)нон-1-ен-З-ол.

Т.пл. 90-92 С.

Ссылочный пример 3 (исходное соединение, используемое в примере 4).

1-(3,4-Дибензилоксифенил)пентаден1-ен-3-он, т.пл. 81-82 С.

Вычислено, Х: С 8f 99; Н 8 65.

С35 Н440э

Найдено, Х: С 81,78; Н 8,81.

Ссылочный пример 4 (исходное соединение, используемое в примере 5) .

1-(3,4-Дибензилоксифенил)-4-этилокт-1-ен-З-он, маслянистый продукт.

Спектр ЯМР (в CdCl.q, внутренний стандарт ТИС, ppm): 0,86 (6Н); 1, 11,9 (8Н); 2,65 (1Н); 1, 15 (4Н) р 6,47,6 (15Н) .

3 14247

Ссылочный пример 5 (исходное соединение, используемое в примере 6) .

1-(3, 4-Дибензилоксифенил) гекс-1ен-,3-он, т.пл. 82-84 С.

Зьг ислено, X: С 8,80; H 6, 78.

C egCzs 0s

Найдено, 7.: С 8,80; Н 6,81.

Ссылочный пример 6 (исходное соединение, используемое в примере 7) . 10

1-(3,4-Дибензилоксифенил)акт-1-енЗ-он, т,пл. 71-73 С.

Вычислено, Х: С 81,13; Н 7,29.

С„Н,.О, Найдено, Е: С 80 91 Н 7,47. )

Ссылочный пример 7 (исходное соединение, используемое в примере 8) .

1-(3,4-Дибензилоксифенил)-дец-1ен-3-он, т.пл, 73-75 С.

Вычислено, Ж: С 81,41; H 7,74.

С оН $40ú

Найдено, Ж: С 81, 26; Н 7, 97.

Кроме того, ниже приведены свойства и способы получения диметиловых эфиров 2-оксоалкилфосфоновых кислот, 25 использованных в ссылочных примерах.

Метод А. В 65 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 12,75 r диметилового эфира метилфссфорной кислоты и полученный раствор охлаждают о ниже -70 С. Затем при перемешивании

113-115 С/0,8 мм Hg

129-132 С/0,9 мм Hg (СН О) P(0) CHzC(0) (CHz)4СН (СН О) Р (О) СН С (О) (СИ )6 С11 (СН>0) Р(О) СН С(0) СН(СН СН,) (CH), СН, 126-128 С/0,85 мм Hg (СНзО) Р(О) CH

120-123 С/0,4 мм Ня трижды экстрагируют этиловым эфиром каждый раз по 10 мл. Экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта, который наносят «а силикагель (40 rьч) для колоночной хроматографии и элюпруют этиловым эфиром с получением

2,5 г диметилового эфира 2-оксотридсканоилфосфоновой кислоты, т.wt. 3738 С.

Ссылочный пример 8 (исходное веще.вЂ” ство, используемое в примере 13) .

После постепенного добавления

0,5 r 3,4-дибензилоксифенилацета., гида к 10 мг эфирного раствора н - ктилмагнийбромида, приготовленного из

0,12 г магния и 0,97 r н -октилброми(СНБО) P(0) СН С(О) (СН ) CH о

Метод Б. К раствору 2,5 г димети- 40 лового эфира метилфосфоновой кислоты в 15 мп безводного тетрагидрофурана, охлажденного ниже -70 С, добавляют по каплям 18,5 мл раствора бутиллития в гексане (10 об/мас) охлажденного 45 о до температуры ниже -70 С, смесь перемешивают в токе азота 30 мин и еще

15 мин при той же температуре.,Затем по каплям добавляют раствор этилового эфира тридекановой кислоты (2,4 г) в 5О

5 мп безводного тетрагидрофурана в течение 10 мин и полученную смесь перемешивают 1 ч при температуре ниже -70 С и еще 2 ч при комнатной температуре. 55

Полученную реакционную смесь охлаждают льдом, смешивают с 2 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют при пониженном давлении, после чего

29 4 в токе азота добавляыт 67 rat рл вора бутиллития (Вп1 Ц в гексане (10 об/мас) по каплям в течение 30мнн и полученную смесь перемешивают при

-70 С 15 мин, после чего добавляют раствор 5,8 r этилового эфира масляной кислоты в 15 мл безводного тетрагидрофурана, смесь перемешивают при о температуре ниже -70 С 1,5 ч и еще

2 ч при комнатной температуре.

Полученную реакционную смесь охлаждают льдом, смешивают с 10 мл ледяной уксусной кислоты, растворш отгoHrrloT из смеси при гониженном давлении. К остатку добавляют 50 мл воды, после чего экстрагируют трижды этиппвым эфиром, каждый раз по 50 мл.

Экстракты объединяют, дважды пром вают 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После высушивания экстракта над безводным сульфатом м,.i ния, растворитель отгоняют при пониI женном давлении, а остаток перегоняют в вакууме с получением 9,7 r диметилового эфира 2-оксопентилфосо фоновой кислоты, т.кип. 95-97 С/

/0,9 мм EEg.

Следуя методике метода Л, получены фосфонаты следующих формул со следующими т.кип.:

5 да, смесь перемешивают 30 мин при комнатной температур . К полученной реакционной смеси добавляют 10 мп

57.-ного водного раствора соляной кислоты и после перемешивания отделяют эфирный слой. Эфирный раствор промывают водой, высушивают.над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением 0,5 г 1-3,4-дибензилоксифенил декан-2-ола, т.пл. 55-57 С (Hâ€” гексан) .

Вычислено, %: С 80, 5 ; Н 8, 78.

Сьо НэвО 15

Найдено, 7: С 80 68; H 8,58 °

Следуя методике ссыпочного примера 8, получены соединения ссылочных примеров 9-11, названия их температуры плавления и/или спектры ядерного магнитного резонанса (в CDC1»

20 внутренний стандарт TMC, ppm) даны ниже.

Ссыпочный пример 9 (исходное вещество, используемое в примере 16).

1-(3,4-Дибензилоксифенил)нонан-214247

SIMP: О, 7-1,6 (15H); 2, 57 (2Н);

3,63 (1Н); 5)08 (4Н) р 6,5-7 (1H) .

Ссыпочный пример 10. (исходное вещество, используемое в примере 17) .

1-(3,4-Дибензилоксифенил) ундекан2-ол, т.пл. 55-57 С.

ЯМР: О, 7-1,6 (19Н); 2, 57 (2Н);

3, 59 (1H); 5, 07 (4Н) 3 6, 5-7, 5 (13H) .

Вычислено, 7: С 80, 83; Н 8, 75. 35

Су Н4 0

Найдено, 7: С 80,83; Н 8,89.

Ссылочный пример 11 (исходное вещество, используемое в примере 18) .

2-(3,4-Дибензилоксифенил)-1-цикло- 40 гексилэтан-1-ол, т.пл. 73-75 С.

Вычислено, Х: С 80,73; Н 7,74, С„Н О, Найдено, %: С 80,65; Н 7,8.

Ссыпочный пример 12 (исходное ве- 45 щество, используемое в примере 14) .

К смеси 15 мл хлористого метилена и 1,2 мл пиридина постепенно добавляют 2 г хромового ангидрида при температуре (0)-(-5) С к ней добавляют ра- 50 створ 0,9 г 3,4-дибензилоксифенилундекан-2-ола в 3 мл хлористого метилена.

После перемешивания смеси 20 мин при

0-10 С верхний слой раствора хлористого метилена концентрируют при пони- 55 женном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с толуолом в качестве элюента и

29 6 получают 0,8 r 1-(3,4-дибензилоксифенил) ундекан-2-она, т. пл. 68 С."

Вычислено, %: С 81,18; Н 8,35.

С31 Н3503

Найдено, 7: С 81, 13; Н 8, 28.

Ссыпочный пример 13 (исходное вещество, используемое в примере 15) .

К раствору, приготовленному добавлением 200 мг гидрида натрия в масле (607) к смеси 25 мл 1,2-диметоксиметана и 10 мл диметилсульфоксида, добавляют по каплям смесь 1,2 r диметилового эфира 2-оксооктилсульфоновой кислоты и 3 мл диметоксиметана и после добавления к ней небольших кусочков льда, смесь перемешивают еще 5

5 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 200 мл воды и экстрагируют .толуолом. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (10: 1) и получают 0,5 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)дец-2-ен-4-она. Спектр ядерного магнитного резонанса (в CDC1> внутренний стандарт ТМС, ppm): 0,7-1,8 (1Н);

2,42 (2Н); 3,24 (2Н); 5,09 (4Н); 67, 7 (15H) .

Ссылочный пример 14 (исходное вещество, используемое в примере 19).

Используя методику ссылочного примера 13, получают 1-(3,4-дибензилоксифенил)дец-3-ен-5-он из 1-(3,4дибензилоксифенил)пропиоальдегида и диметилового эфира 2-оксогексилфосфо о новой кислоты, т ° пл. 38-39 С.

Вычислено, %: С 81,41; Н 7,74.

С„н,4 О, Найдено, X: С 81,48; Н 7,66.

Ссылочный пример 15 (исходное вещество, используемое в примере 20) .

15а. Смесь 2 г гидрида натрия в масле (607) и 90 мл диметилсульфоксида перемешивают 1 ч при 55-60 С,. после чего охлаждают до комнатной температуры. Затем к смеси добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 11 г (4-карбоксибутил)трифенилфосфоний бромида в 25 мп диметилсульфоксида, перемешивают при комнат ной температуре 30 мин, после чего к полученной реакционной смеси добавляют по каплям раствор 8 r 3,4-дибензилоксибензальдегида в 30 мл диметилсульфоксида. Смесь продолжают перемешивать в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 5 г сухого льда, затем 250 мл воды и 50 мл

9 8 ве элюента смеси толуола с эти .,;, татом (4 1) и получают 1,95 r 6-(3 4дибензилоксифенил) гексанола.

Продукт растворяют в 10 мл хлористого метилена и полученный раствор добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору трифенилфосфиндибромида (приготовленного из

1,57 г трифенилфосфина и 0,88 г брома) в хлористом метилене, в котором также содержится 0,45 г пиридина.

Затем смесь перемешивают в течение

1 сут при комнатной температуре, полученную реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой, водой, высушивают над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают кс I ночной хроматографии «а силикагсле ("О >iri1 с применением в качестве элюента смеси н -гексана с толуолом (2: 1) и получают 1,08 r 6-(3,4-дибензилоксифенил)гексилбромида.

Спектр ЯИР (в CDC1,, внутренний стандарт TMC, ppm): 1,0-2,0 (8Н);

2,50 (2Н); 3,38 (2Н); 5, 13(2Н)р 5, 16 (2Н); 6ь6 6э92 (ЗН) i 7 °" 7э 5 (10Н)

15в ° Смесь 0,5 r бромистого 6-(3,4дибензилоксифенил)гексила, О, 12 r ацетилацетона, О, 15 г карбоната калия, 0,02 г иодистого натрия и 5 мл этанола кипятят 20 ч. Затем в реакционной смеси добавляют 15 мл воды и экстрагируют 20 мл эфира. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении с получением липкого продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (45 мп) с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (30:1) и получают 33 мг 9(3,4-дибензилоксифенил)-нонан-2-она в виде масла.

Спектр ЯИР (в CdCI» внутренний стандарт ТМС, ppm): 1-2 (10H); 2,1 (ЗН) ъ 2э 2 217(4Н) t 3 ° 08 (2Н) i Зэ 1 (2Н) р: 6,5-7 (ЗН); 7,2-7,6 (10Н) .

Ссыпочный пример 16. К смеси 130 мг гидрида натрия в масле (60X) и 15 мл

N,N-диметилформамида добавляют по каплям последовательно раствор 1,27 r

1-(3,4-дибензилоксифенил)-4-метилокт1-ен-3-она (см. ссылочный пример 1) в

5 мл N,N-диметилформамида и 500 мл иодистого метила при перемешивании и охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 1 сут IlpH KQM»

7 142472

10Х.-ного водного раствора соляной кислоты и экстрагируют 300 мл эфира.

Полученный экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением липкого продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (150 мл) с применением в качестве элюента сме- 1 си H -гексана с эфиром (1:1) и получают 8,5 г 6-(3,4-дибензилоксифенил)гекс-5-еновой кислоты. Продукт растворяют в 30 мл этанола и каталитически гидрируют с применением в качестве катализатора 1 г 10Х палладия на угле до прекращения поглощения водорода. Затем катализатор удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением

3,8 r 6-(3,4-дибензилоксифенил)гексановой кислоты, т.пл. 109 С.

15б. Смесь 3,8 г 6-(3,4-дигидроксифенил)гексановой кислоты, 8,6 г хлористого бензила, 9,4 г карбоната калия, О, 1 г тетра-н-бутиламмонийбромида и 50 мл N N-диметилформамида перемешивают в течение 1 сут при комнатной температуре. ПосЛе завершения реакции к реакционной смеси добавляют

200 мп воды и экстрагируют трижды эфиром каждый раэ по 100 мл. Экстракт ты объединяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением липкого

35 е продукта который подвергают колоноч1 ной хроматографии на силикагеле (150 мл) с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (19: 1) и получают 3,4 r 6-(3,4-дибен- 40 зилоксифенил)гексановой кислоты в виде ее бензилового эфира.

Полученный эфир растворяют в 20 мл эфира и полученный раствор добавляют по каплям к смеси 0,5 г литийалюми45 нийгидрида и 50 мп эфира при охлаждении льдом. Затем реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и при охлаждении льдом добавляют 30 мп 10Х-ного водного ра- 50 створа соляной кислоты. Полученный органический слой отделяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением лип- 55 кого продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (100 мл) с применением в качест9 14 натной температуре к ней добавляют

150 мл воды и подученный экстракт продукт экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении.с получением липкого продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (40 г) с применением в качестве элюента смеси н -гексана с эфиром (4: 1) и получают 970 r

1 вЂ” (3,4-дибензилоксифенил) -3-метоксио

4-метилокт-1-ена, т. пл. 36-38 С.

Ссылочный пример 17 (исходное вещество, используемое в примере 23) .

17а, В 20 мп ксилола растворяют при нагревании 35 г декандиола и после добавления к раствору 1,65 r мео таллического натрия при 130 С смесь нагревают в течение часа при 125130 С. К полученной реакционной смеси добавляют по каплям при 120-130 С.

Затем реакционную смесь охлаждают до 110 С и после добавления 50 мп толуола смесь в горячем состоянии фильтруют. Фильтрат охлаждают льдом до выпадения кристаллического вещества, которое отделяют фильтрованием с получением 24 исходного декандиола.

При этом фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта, который хроматографируют на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатоя (8:2) и получают 13 r маслообразного

10-бензилоксидекан-1-ола.

Спектр ЯМР (в CDC13 ТМС, ppm):

1,1 "2 (16 Н, ((СНд)„J, 3,43 (2Н, триплет, -СН 0-); 3, 59 (2Н, триплет, -СН ОН); 4, 47 (2Н, синглет, -OCHzph);

7,28 (5H, Н бензольного кольца). .1 7б. Смесь 7 r 10-бензилкосидекан1-ола, 8 мл хлористого тионила и

0,2 мл дииетилформамида нагревают 1 ч при 50 мп ц -гексана и после промывания раствора водой его высушивают над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеде с применением в качестве элюента толуола. Получено 6,7 r маслообразного 10-бензилокси-1-хлордекана, т.кип. 135-140 С/0,6-0,9 мм Hg.

Спектр ЯМР (в CDCl » ТМС, ppm):

1, 1-2 L16H ((.fl> )>)> 3, 43 (2Н, триплет, -СИ.О-); 3,49 (2Н, триплет, 24729 l0

); 4,47 (2Н, синглет -0CH -);

7, 28 (5H, Н бензоньного кольца) .

17в. К смеси 1 мл безводного эфира и 0,6 г металлического магния добавляют О, 1 мп иодистого метила и кристаллик кристаллического иода, после чего для инициирования реакции смесь нагревают и затем добавляют по каплям раствор 6,7 r 10-бензилокси1-хлордекана в 10 мл безводного эфира. После завершения реакции реакционную смесь кипятят 2 ч, охлаждают и о затем добавляют по каплям при 0-5 С

K раствору 6 г 3,4-дибензилоксибензальдегида в 30 мп тетрагидрофурана.

Перемешивают 30 мин при комнатной температуре и после добавления 300 мп

1Х-ного водного раствора соляной кислоты экстрагируют 100 мп толуола.

Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 30 мп этанола и оставляют на 1 сут при

0-5 С. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. После высушивания кристаллов получают 5 r 11-бензилокси1-(3,4-бензилоксифенил)ундекан-1-ола, т.пл. 50-52 С.

Вычислено, Х: С 80,53; Н 8,18.

С 38 Н4ь 04

Найдено, 7: С 80,55; Н 7,94.

Ссылочный пример 18 (исходное вещество, используемое в примере 24).

18а. К раствору 2,16 r бензилового спирта в 30 мп диметилформамида добавляют 1,2 г гидрида натрия в масле (607). После перемешивания смеси

30 мин при 20-25 С одной порцией добавляют 10 г 1,12-дибромододекана, после чего перемешивают 2 ч при 2530 С. После окончания реакции к реакционной смеси прибавляют 300 мп воды и экстрагируют .к -гексаном. Экстракт промывают водой,.высушивают над безводным сульфатом магния, затем растворитель отгоняют. Маслообразный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси н-гексана с эфиром (9:1) и получают 3,8 r 12бензилокси-1-бромдодекана в виде маслообразного продукта.

Спектр ЯИР (в CDC13, ТМС, ppm):

1,2-2 ((20Н, -(СН )„ )ю 3,38 (2Н, триплет, вЂ” СН Вг); 3,44 (2Н, триплет, -СН 0-); 4,47 (2И, синглет, -ОСН, РЬ);

7,28 (5Н, Н бенэольного кольца). мешивании и охлаждении льдом раствор

3,06 г диметилового эфира 2-оксооктилфосфоновой кислоты в 10 мп диметокси5 этана. После добавления в реакционную смесь 5 мл диметилсульфоксида и перемешивании 1 ч при комнатной температуре добавляют по каплям раствор

2,22 r 3,4-диацетоксибензальдегида в

10 10 мп диметоксиэтана и полученную смесь перемешивают.3 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 400 мл воды, дважды экстрагируют эфиром, каждый раэ по 50 мп, экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют пги пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (120 г) с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом и получают 2,67 г 1-(3,4диацетокскфенил)нон-1-ен-3-она. т.пл.

71-72 С. По методике ссыпочного примера 21 получены соединения ссыпочных примеров 22-24.

Ссыпочный пример 22 (исходное вещество, используемое в примере 28).

1-(3,4-Диацетоксифенил)-4-метил30 окт-1-ен-3-он маслообразный проУ дукт.

Спектр ЯМР (в CDC1>, внутренний стандарт ТИС, ppm): 0,89 (ЗН); 1,051,9 (9Н);, 2,8 (6Н); 2,75 (1Н); 6,67,7 (5Н) .

Ссыпочный пример 23 (исходное вещество, используемое в примере 29).

1-(3,4-Диацетоксифенил)-4-метилнон-1-ен-З-он, маслообразный продукт.

Спектр ЯМР (в CDC1 внутренний стандарт ТМС, ppm): 0,88 (3H); 1,051,9 (11Н); 2,3 (6Н); 2,77 (IH); 6,667,7 (5Н) .

Ссыпочный пример 24 (исходное веО щество, используемое в примере 30).

45 1-(3 4-Диацетоксифенил)дец-1-енЭ о

З-он, т.пл. 66-67 С.

Вычислено, Х: С 69,34; Н 7,56.

С7о Н О

Найдено, Ж: С 69,38; Н 7,72.

Ссыпочный пример 25 (исходное вещество, применяемое в примере 3 1) .

К раствору 1,27 г 3, 4-дибенэилоксибензальдегида в 150 мп тетрагидрофурана добавляют по каплям реактив

55 Гриньяра, приготовленного из 10,4 г

2-метил-2-(6-бромгексил)-1,3-диоксалана и 1 1 r магния, при температуре о ниже 5 С. После перемешивания смеси

II 142

18б. По методике ссыпочного примера 17в, используя соединение, полученное на предшествующей стадии 18а получают 13-бензилокси-1-(3,4-дибензилоксифенил)тридекан-1-ол, т,пл, 5153 С.

Вычислено, Ж: С 80,77; И 8,47.

С,д Н„О4

Найдено, Ж: С 81,01; Н 8,74.

Ссыпочный пример 19А (исходное вещество, используемое в примере 25A).

19а. По методике ссыпочного примера 16а, используя 1,8-дибромоктан получен 8-бензилокси-1-бромоктан, в виде маслообразного продукта.

Спектр ЯИР (в CDCl, TNC, ppm):

1э! 2э 1 Г(12Н. (СН )ь g; Зв38 (2Нэ триплет, -СН Br); 3,44 (2Н, триплет, -СН О -); 4,47 (2Н, синглет,-ОСН РЬ);

7,28 (5H, Н бенэольного кольца).

19б. По методике ссыпочного примера 17в, используя соединение, полученное на стадии 19а, получают 9бензилокси-1-(3,,4-бензилоксифенил)ноо нан"1-ол, т.пл. 46-48 С.

Вычислено, 7: С 80,26; Н 7,86.

С. ьН О

Найдено, : С 80,08; Н 7,90, Ссылочный пример 19Б (исходное вещество, используемое в примере 25Б) .

19а. По методике ссыпочного примера 17а и 17б, используя нонандиол, получают 9-бензилокси-1-хлорнонан, т.пл. 128-130 g/0,6-0,7 мм Hg.

19б. По методике ссылочного примера 17в, используя 9-бензилокси-1хлорнонан, получают 10-бензилокси-1(3,4-дибенэилоксифенип декан-1-ол, т.пл. 45-47 С.

Вычислено, Х: С 80,40; Н 8,02.

С Н440

Найдено, Ж: С 80,30; Н 8,02.

Ссыпочный пример 20. (исходное вещество, используемое в примере 26). . По методике ссыпочного примера17в, используя 4-бенэилокси-3-метоксибенэальдегид и 1О-бензилокси-1-хлордекан, получают 11-бензилокси-1-(4-бензилокси-З-метоксифенил)уидекан-1-ол, т.пл. 43-45 С.

Вычислено, 7.: С 78,33; Н 8,63 °

Си Н4201

Найдено, Х: С 78,24; Н 8,62.

Ссыпочный пример 21 (исходное вещество, используемое в примере 27).

К смеси 400 r гидрида натрия в масле (60X) и 50 мп 1,2-диметоксиэтана добавляют по каплям при пере4729 г к смеси добавльнот раствор 2,5 r 3,4дибензилоксибензальдегида в 10 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре и перемешивают в течение

1 сут. Затем к реакционной смеси добавляют 500 мл воды и полученный про- дукт экстрагигуют эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с долучением маслообразного продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (200 мп с применением в качестве элюента смеси g-гексана с эфиром (1:1) и получают 1,4 r

1-(3,4-дибензилоксифенил)-9-этилендиоксидец-1-ена.

Спектр ЯИР (в СПС1, ТМС, ppm):

1, 05-1, 8 (11Н); 1, 9-2, 4 (2Н); 3, 85 (4Н); 5, 04 (4Н); 6-7, 5 (15H) .

29б, Смесь 1,4 r 1-(3,4-дибензилоксифенил)-9-этилендиоксидец-1-ена, 50 мл ацетона и 50 мг и -толуолсулвфоновой кислоты перемешивают в течение 1 сут при комнатной температуре.

Затем после добавления 50 мг карбоната натрия реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении после добавления 50 мг карбоната натрия реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и после добавления 50 мп воды экстрагируют толуолом.

Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магчия и кон13 14247

2 ч при комнатной температуре к ней добавляют воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, 5 высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют

300 мл ацетона и О, 1 r v -толуолсульфокислоты, полученную смесь пере- 1О мешивают в течение 1 сут при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют толуолом, экстракт промывают

5Х-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (500 мл) с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (19:1) и получают 4,4 r 1-(3,4-дибензилоксифенил)нонан-1,8-дион, т.пл. 64-66 С.

СсыпочньИ пример 26 (исходное вещество, используемое в примере 32).

Раствор 0,8 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)нонан-1,8-диона в 10 m тетрагидрофурана добавляют при охлаждении 30 льдом к раствору О, 1 r литийалюминийгидрида в 50 мл эфира, после чего смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси прибавляют 50 мл толуола и подкисляют добавлением разбавленной соляной кислоты. Раствор толуола отделяют, промывают 57-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при понижен40 ном давлении с получением в виде масла 0,8 г 1-(3,4-ди-бензилоксифе нил)нона-1,8-диола.

Спектр ЯИР (в CDCl>, ТИС, ppm):

1,05-1,8 (15Н); 3,8-4 (1Н); 4,56 (1Н) р 45

5, 18 (2Н); 5,2 (2H) 6,8-6 (13Н).

Ссылочный пример 27 (исходное вещество, используемое в примере 33).

27а. По методике ссыпочного примера 25, используя реактив Гриньяра, приготовленный из 3 г 3,5-дибензилоксифенилбензальдегида, 2,5 r 2-метил-(7-бромгептил)-1,3-диоксалана и

0,3 г магния, получают 0,8 г 1-(3,4дибенэилоксифенил)декан-1,9-диона, т.пл. 72-74 С.

27б, По методике ссыпочного примера 26, используя 1 r 1-(3,4-дибензил29 14 оксифенил) дека н-1, 9-диона в качестве исходного соединения, получают 1 r

1-(3, 4-дибензилоксифенил) декан-1, 9диола, т.пл ° 66 С .

Ссылочный пример 28 (исходное вещество, используемое в примере 34).

По методике ссылочного примера 25, используя 8 г 3,4-дибензилоксибензальдегпда и реактив Гриньяра, приготовленный из 8 г 2-этил-2-(6-бромгексил) вЂ” 1,3-диоксалана и 850 мг магния, получают 2 г 1-(3,4-дибензилокси)декан-1,8-диона, .т.пл. 67-68 С.

Ссылочный пример 29 (исходное вещество, используемое в примере 35).

29а. Смесь 640 мг гидрида натрия в масле (607) и 10,мл диметилсульфоко сида перемешивают 45 мин при 75-80 С.

После охлаждения смеси к ней добавляют раствор 8,2 г 8-этилендиоксинонилтрифенилфосфонийбромида, приготовленного из 2-метил-2-(7-бромгептил)1,3-диоксалана и трифенилфосфина, в

50 мл диметилсульфоксида. Через 10 мин

29 16 промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,6 r 1-(3,4-дпбензилоксифеннл)-Э-метил-новая-3-ола.

Спектр SIMP (B CDC1), THC, ppm):

0,88 (ЭН, -СН.,); 1,1-1,9 (15Н, -СН -СОН(СН )-(СН,) -, ; 1, 18 (ЭН, СН )ю 2э4 2э8 (2Нэ -СН -); 5,08 (4Н, -ОСН х 2); 6,5-7,6 (13Н) .

Ссыпочный пример 32 (исходное вещество, используемое в примере 38).

Раствор 0,4 r 3-3,4-дибенэилоксифепил пропиоальдегида в 5 мп безводного тетрагидрофурана охлаждают до

0-5 С, после чего к нему добавляют

5 мп эфирного раствора циклогексилмагннйбромида, приготовленного 0,12 г металлического магния и 0,82 г б1 мистого циклогексила, Затем реакционную смесь перемешивают 15 мин и после добавления к ней 50 мл 57.-ного водного раствора соляной кислоты экстрагируют 30 мп толуолл. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при понижени давлении с получением маслообразного продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента толуола и получают 0,2 r 3-(3,4-дибензилоксифеннл)-1циклогексилпропан-l-oaa, т.пл. 107108 С.

Вычислено, 7: ".. 80 89; Н 7 96.

СgyН оОЗ

Найдено, 7: С 80,88; H 8, 15.

Пример 1. В 20 мл этанола растворяют 0,4 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-4-метплокт-1-ен-3-ола и полу" ченный раствор каталнтическн Восс TBli 18 линают при комнатной температуре и атмосферном давлении, используя О, 1 г

107.-ного палладин на угле в качестве катализатора, до прекращения поглощения водорода. После окончашы реакции катализатор отфильтровывают, а фнпьтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 0,23 г (1-3,4-дигидроксифенил) -4-метилоктап-3-ола, Спектр ЯМР (в СВС1, внутренний стандарт, TMC, ppm): 0,7-1,8 (15Н);

2, 57 (2Н); 3,45 (1Н); 6,4-6, 8 (311) .

Пример 2. По методике примс5 ра 1, используя 0,85 r 1-(3,4-дибензипоксифенил)нон-!-ен-Э-ола, получают

0,4 г 1-(3,4-дигидроксилфенил)нонанЭ-ола.

15 14247 центрируют при пониженном давлении с получением 1, 1 r 1-(3,4-дибензилоксифенил)дец-1-ен-9-она в виде масла.

Спектр ЯИР (в CDC1» ТКС, ppm):

1,05-1,8 (ЗН); 2, 1 (ЗН); 2, 1-2„6 (4Н); 5, 16 (4Н); 7-7,6 (15Н) ., Ссылочный пример 30 (исходное вещество, используемое в примере 36).

По методике ссылочного примера 1а»0 используя 1,2 г 4-бенэилокси-3«метоксибензальдегида и 1,S3 r диметилового эфира 2"оксооктилфосфоновой кислоты, получают 1,27 г 1-(4-бензилокси-3метоксифенил)нон-1-ен-Э-она, т.пл. .78-81 С.

Ссыпочный пример 31 (исходное вещество, используемое в примере 37).

31а. К раствору 1,2 г 1"(3,4-ди" гидрокспфенил)ионап-3-она в 10 мл ди20 мгтилформамида добавлякт 200 мг гидрида натрия в масле (60X) и после перемешивания смеси 15 мин при комнатной температуре к ней добавляют0,9 г бромистого бензила, после чего перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляют еще 200 мг гидрида натрия в масле (607), перемешивают 15 мин при комнатной температуре, добавляют 0,9 бромистого бензила и продолжают перемешивание 1,5 ч при комнатной температуре. После добавления к реакционной смеси 50 мл воды продукт экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикао геле с применением в качестве элюента толуола и получают 1,8 г 1-(3,440 дибензилоксифенил) нона-3-она в виде липкого продукта.

Спектр ЯМР (в CDC1» TMC, ppm):

0,87 (ЭН, -СН,); 1,05-1,8 (8Н, -(СН )4 -); 1,3 (2 Н, «СН ); 2 55« 5

2,85 (4Н, -СН,С(О)СН. -J) S,07 (4Н, -ОСН х 2); 6,5-7,5 (13Н).

31б ° Раствор 1,75 r 1-(3,5-дибензилоксифенил нонан-3-она в 10 кп

50 тетрагидрофурана охлаждают до 0-5C, после чего к нему по каплям добавляют реактив Гриньяра, приготовленный из 0,24 r металлического магния и

1,7 г иодистого метила. Затем полученную смесь перемешивают 15 мин и после добавления 50 мл 5 .-ного водного раствора соляной кислоты продукт экстрагируют толуолом. Экстракт

1424729!

25!

Спектр ЯИГ (в CDC1, внутренний стандарт ТМС, ppm): 0,8-1,9 (1Н);

2, 55 (2Н); 3,6 (1H); 6,4-6,8 (ÇH) .

I1 р и м е р 3. Используя в качестве катализатора 0,2 г 107-ного

5 палладия на угле, каталитичесн восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения врдорода 0,5 r 1- !О (3,4-дибензилоксифенил)нон-1-ен-З-она в смеси 10 мл метанола и 10 мл этилацетата. Затем катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (10:1) и получают белые кристаллы

1-(3,4-дигидроксифенилнонан-3-она, т.пл. 50-53 С.

Вычислено, Ж: С 71,9; Н 8,86.

С, Н,О

Найдено, Ж: С 71,66; Н 8,77.

Пример 4. В смеси 30 мл этилацетата и 5 мл этанола растворяют 1,5 r 1-(3,4-дибензилоксифенил)пентедец-1-ен-3-она и растворенное соединение каталитически восстанав- 3!» ливают при комнатной температуре и атмосферном давлении с применением в качестве катализатора 0,2 г

107-.ного палладия на угле до прекращения поглощения. Затем катализатор

35 отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (10;1) и получают 0,55 г

1-(3,4-дигидроксифенил)пентадекан3-она в виде белых кристаллов, т.пл.

67-68 С.

Вычислено, Х: С 75,41; »! 10,24.

С, Н 0

Найдено, 7: С 75, 12; Н 1О, 38.

После конца элюирования 1-(3,4-дигидроксифенил) пентадекан-3-она элюирование продолжают с использованием в качестве элюента и толуола и получают

О, 1 r 1-(3,4-дигидроксифенил)пентадекан-3-ола в вице белых кристаллов, т,пл, 63-64 С °

Вычислено, ?: С 74,95; Н 10,78.

С! И 60

Найдено, 7.: С 74, 88; Н 10, 78.

По методике примера 4 получены соединения примеров 5-8.

Пример 5 (используя соединение ссылочногo примера 4) .

1-(3,4-Диоксифенил)-4-этил-З-октанон), маслообразный продукт, выход

6 57..

Спектр ЯМР (в CDC1, внутренний стандарт ТМС, ppm): 0,6-1,8 (14Н);

2,3 (1Н); 2,67 (4Н); 6,4-6,8 (ЗН).

1-(3,4-Диоксифенил) -4-этил-3-октанол(б), маслообразный продукт, выход

87..

Спектр ЯМР (в С»»С1, внутренний стандарт ТМС, ppm): 0,85 (6Н); 1,11,9 (11Н); 2,67 (2Н); 3,63 (1Н); 6,46,7 (ЗН) .

Пример 6.(применяя соедигение ссылочного примера 5).

1-(3,4-Диоксифенил)-З-гексанон(а), т.пл. 37-39 С, выход 607..

Вычислено, Ж: С 69,21; Н 7,74.

С Н с Оз

Найдено, Ж: С 68,94; Н 7,91 °

1-(3,4-Диоксифенил)-З-гексанол(б), маслообразный продукт, выход 10/, Спектр ЯМР (в CDC1>, внутренний стандарт ТИС, ppm): 0,9 (3H); 1, 11,9 (ЬН)» 2,6 (2Н); 3,75 (1Н); 6;66,9 (ЗН).

Пример 7 (используя соединение ссыпочного примера 6). ! вЂ (3,4-Диоксифенил-З-октанол(а) о

Э т,пл. 53-55 С, выход 637.

Вычислено, Ж: С 71, 16; Н 8, 53.

С«Н оОз

Найдено, 7: С 70,87; Н 8, 74.

1-(3,4-Диоксифенил)-3-октанол, маслообразный продукт, выход 11Х.

Спектр ЯИР (в CDC1> внутренний стандарт ТИС, ppm): 0,9 (ЗН); 1,11,9 (10Н); 2,6 (2Н) р 3,65 (1Н); 6,56,9 (ЗН) .! р и м е р 8 (на основе соединения ссылочного примера 7) .

1-(3,4-Диоксифенил)-3-деканон(а), т,пл. 65-66 С, выход 657..

Вычислено, 7: С 72,69; Н 9, 15.

С „Н,40, Найдено, 7.: С 72,42; Н 9,48. . 1-(3,4-Диоксифенил) -З-деканол(б), маслообраэный продукт, выход 10Х

Спектр ЯИР (в CDC», внутренний стандарт ТИС, ppm): 0,9 (3H); 1,11,9 (14Н); 2,6 (2Н); 3,65 (1Н); 6,56,9 (ЗН).

По методике примера 1 получаются соединения примеров 9-1! .

Спектр ЯМР (в CDC1, внутренний стандарт ТМС, ppm): 0,89 (ÇH, -СН );

1,1-1,7 (14Н, (-СН } ); 1,62 (2Н, -СН -); 3,74 (1Н, -СНОН-); 6,4-6,9 (3H, Н бензольного кольца).

Пример 14. По методике примера 13, используя 0,3 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-2-ундеканола, получают. в виде маслообразного продукта 140 мг

1-(3 4-диоксифенил)-2-ундеканона выЭ

so ход 96Х.

Спектр ЯИР (в CDCl, внутренний стандарт ТМС, ppm): 0,86 (ЗН, -СН );

1-1,7 (14H, -(СН ) -); 2,47 (2Н, -СН -)е 3,56 (2Н, -СН -); 6,6-6,9 (3H, Н бензольного кольца).

Пример 15. По методике примера 4, используя 0,8 r 1-(3,4-бензилоксифенил)-2-декан-4-он, получают в

l9 14247

Пример 9. 1-(3,4-Диоксифенил)-З-ундеканол, т.пл. 45-47 С, выход 89Х.

Вычислено, Х: С 72,82; Н 10 06.

C H„0, Найдено, Х: С 72, 76; Н 10, 29.

Пример 10. 1-(3,4-.Диоксифенил) -З-додеканол, т. пл. 53-55 С, выход 80Х.

Вычислено, Х: С 73,43; Н 10,27 °

С „Н,.О, Найдено, Х: С 73,ч8; Н 10,47.

Пример 11. 1-(3,4-Диоксифенил)-4-метил-Ç-нонанол, маслообразный 15 продукт, выход 85Х.

Спектр ЯИР (в CDC1, внутренний стандарт ТИС, ppm): 0,7-1,9 (17H);

2,ч8-(2Н); 3,55 (1H); 6,5-6,9 (3H) .

По методике примера 3 получают соединение примера 12.

Пример 12, 1-(3,4-Диоксифенил)

4-метил-Э-октанон, маслообразный продукт, выход 70Х.

Спектр ЯИР (в СЭС1, внутренний 25 стандарт ТИС, ppm): 0,6-1,8 (12Н);

2,5 (1Н) у 2,74(4Н} р 6,4-6,8 (ЗН) .

Пример 13.Раствор05r

1-(3, 4-дибензилоксифенил) декан-3-ола в 10 мп этанола каталитически гидрируют с использованием в качестве катализатора 0,2 г 10Х-ного палладия на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. После окончания реакции катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 0,28 г 1-(3,4диоксифенил)-2-деканол в виде маслообразного продукта.

29 0 виде маслообраэного продукта О, 1 r

1 вЂ” (3,4-диоксн Ьг пил) -- -дc.канон, и хол 69 .

Спектр ЯИР (в СПС1,, внутре k3H) tA стандарт ТСМ, ppm) 0,86 (3H, -CH )

1,1 вЂ” 1,8 (14Н); 1,48 (2Н, -CH -) 3,61 (1Н, -СНОН-); 6,4-6,8 (ÇH, Н бенэольного кольца).

П р и и е р 16. По методике примера 13, используя 0 5 r 1-(3,4-бензилоксифенил)-2-нонанола, получают в виде маслообраэного продукта 0,27 г

1-(3,4-дигидроксифенил)-2-нонанола, выход 97Х.

Спектр ЯИР (в CDCLр), внутренний стандарт ТМС, ррш): 0,89 (ÇH, вЂ” СН );

1,1 вЂ” 1,7 (12Í, -(CH )a, 1,62 (2Н, -СН ); 3,75 (1H, -CHOH-); 6,4-6,9 (3H, Н бензольного кольца).

П р и и е р 17. По методике примера 1З,используя 0,5 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-2-ундеканола, получают

0,29 r 1-(3,4-дигидроксифенил)-2ундеканола, получают 0,29 r 1-(3,4дигидроксифенил)-2-ундеканола, т.пл.

56-58 С, выход .95Х..

Вычислено, Х: С 72,82; Н 10,06.

С Н О

Найдено, Х: С 72,70; Н 10,26.

П р н м е р 18, По методике примера 13, используя 0,15 г 2-(3,4-дибензилоксифенил)-1-циклогексил-1этанола, получают 0,06 r 2-(3,4-диоксифенил)-1-циклогексил-1-этанола, т.пл. 106-108 С, выход 89Х.

Вычислено, Х: С 71,16; H 8,53. с, но

Найдено,Х: С 70,99; Н 8,61.

Пример 19. По методике примера 4, используя 0,54 г 1 вЂ (3,4-дибензилоксифенил)-3-децен-5-она, получают 0,28 г 1-(3,4-диоксифенил)-5деканона т. пл. 76-78 С, выход 71Х, Вычислено, Х: С 72, 14; Н 9; 84.

Сig Н 40э

Найдено, Х; С 72, 18; Н 9, 75.

Пример 20. По методике примера 13, используя 0,3 г 9-(3,4-дибензилоксифенил)-2-нонанона, получают в виде маслообразного продукта

0,16 г 9-(3,4-диоксифенил)-2-нонанона, выход 95Х.

Спектр ЯИР (в CDC1>, внутренний стандарт ТМС, ppm): 1-1,8 (10Н); 2,16 (3H); 2,3-2,6 (4Н); 6,5-6,9 (ЗН).

Пример 21. К раствору 150 мг

1-(3,4-дигидроксифенил)декан-5-она в 1,5 мл добавляют при охлаящении

21 14 льдом 20 мг боргидрида натрия, после чего смесь перемешивают 30 мин. Затем из реакционной смеси отгоняют растворитель и после прибавления к полученному остатку 10.мл воды экстрагируют эфиром. Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния и после отгонки растворителя получают белые кристаллы 1-(3,4-дигидроксифенил)декан-5-ола, которые после добавления H -гексана отфильтровывают, Выход 117 мг.

Вычислено, .: С 72, 14; Н 9,84. э

Найдено, : С 72, 18; Н 9, 75.

Пример 22. Применяя в качестве катализатора 0,1 r 10X-ного палладин на угле, каталитически восстанавливают 560 мг 1-3,4-дибензилоксифенил-3-метокси-4-метилокт-1-ена в смеои 5 мл метанола и 5 мл этилацетата при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. Затем катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 330 мг маслообразнаго 1(3,4-дигидроксифенил)-3-метокси-4-метилоктана.

Спектр ЯМР (в CDC1, внутренний стандарт ТИС, рра): 0,7-1,9 (5Н);

2,52 (2H); 3,05 (1Н); 3,4 (ЗН); 6,56,9 (3Н), Пример 23. В 40 мл уксусной кислоты растворяют 4,4 г 11-бензилокси-1-(3,4-дибензилоксифенил)-ундекан-1-ола и растворенного соединение каталитически восстанавливают в присутствии 1 r 10 -ного палладин

40 на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода ° После окончания реакции катализатор отфильтровывают и после добавления к фильтрату 300 мл

45 воду продукт экстрагируют дважды этилацетатом каждый раз по 70 мл.

Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют с получением твердого продукта, который перекристаллизовывают иэ смеси этилацетата с толуолом (1:1) с получением

1,5 г 11-(3,4-дигидроксифенил)ундекан- 1-ола, т.пл. 92-93 С.

Вычислено, Ж: С 72, 82; Н 10,06.

Сп Н„О, Найдено, : С 73,06; Н 10, 29, 24729 . 22

По методике примера 23 получают соединения примеров 24 и 24А, Б.

Пример 24 (на основе соединения ссылочного примера 18б), 5

13-(3,4-Диоксифенил)-1-тридеканол, т.пл. 93-95 С, выход 81%.

Вычислено, .: С 73,98; Н 10,46.

С,з Лэ О

Найдено, .: С 73,73; Н 10,75.

Пример 25А (на основе ñîåдинения ссылочного примера 19А, стадия б).

9-(3,4-Диоксифенил)-1-нонанол, т.пл. 89-91 С, выход 73%.

Вычислено, : С 71,39; Н 9,59. 5 74 Э

Найдено, : С 71,12; Н 9,80, Пример 25Б.(на основе соединения ссылочного примера 19Б,стадия б) .

10-(3,4-Диоксифенил)-1-деканол, т.пл. 89-91 С, выход 70%, Вычислено, .: С 72, 14; Н 9,84.

26 С„Н„О, Найдено, Ж: С 71,96; Н 10,11.

Пример 26,(на основе соединения ссылочного примера 20).

По методике примера 23 получают

11-(4-окси-3-метоксифенил)-1-ундеканол, т.пл. 72-74 С, выход 90 ..

Вычислено, : С 73,33; Н 10,72.

С 8 Н ООз

Найдено, : С 73,09; Н 10,26.

Пример 27. В 10 мл метанола растворяют 830 мг 1-(3,4-диацетоксифенил)нон-1-ен-3-оно и после добавле" ния к раствору 7,5 мл водного 1 и. . раствора гидроокиси натрия смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждают льдом и после добавления к ней 25 мл воды подкисляют водным 1 н. раствором соляной кислоты с образованием кристаллов, которые отделяют фильтрованием, промывают водой с получением 580 мг 1-(3,4-дигидроксифенил)нон-1-ен-3-она, т.пл. 114-115 С.

Вычислено, : С 72,55; Н 8,12, С„Н„,О, Найдено, : С 72,32; Н 8.23.

Пример 28. Подкисленный соляной кислотой водный раствор, полученный по методике примера 27, но с использованием 1 r 1-(3,4-диацетоксифенил)4-метилокт- 1-ен-3-она, дважды экстрагируют эфиром каждый раз по

20 мл. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния

23 14247 и концентрируют при пониженном давлении с получением маслообразного 1вЂ” (3,4-дигидроксифенил)-4-метилокт-1-енЗ-она, выход 0,7 г.

Спектр ЯМР (в СПС1, внутренний стандарт TMC, ppm): 0,88 (ÇH); 1,051,9 (9Н); 2,85 (1H); 6,59-7,7 (5H), Пример 29. По методике примера 28,используя 1 г 1-(3,4-диацетоксифенил)-4-метилнон-1-ен-Ç-она, получают 0,7 r маслообразного 1-(3,4-дигидроксифенил)-4-метилнон-1-ен-З-она.

Спектр ЯМР (в СПС1, внутренние стандарт ТМС, ppm): 0,88 (ÇH); 1,051,9 (11H); 2,84 (1Н); 6,59-7,7 (5H).

Пример 30. По методике примера 27, используя 0,25 r 1 вЂ (3,4-диацетоксифенил)-1-децен-З-она, получают 0 14 :г f-(3,4-диоксифенил-!-де- 20 цен-Ç-она, т.пл. 116-118 С.

Вычислено, 7.: С 73 25; Н 8,45.

С, H„0, Найдено, Е: С 73,30; Н 8,71.

Пример 31. Используя 0,5 r 25

10Х-но ro палладия на угле, каталит ически восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении

3,2 г 1-(3,4-дибензилоксггфенил-1,8нонандиола в смеси 50 мл этанола и Зр

1,5 мл 57-ной водной перхлорной кислоты до прекращения поглощения водорода. После завершения реакции катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении.З

Остаток подвергают колоночной хромао тографии на силикагеле (50 мл) с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (4: 1), Полученные кристаллы перекристаллизовы- 4р вают из смеси толуола с H --гексаном с получением 1-(3,4-диоксифенил)-8-нонанола, т.пл. 73-75 С, выход 1,1 г.

Вычислено, 7: С 7 1, 97; Н 8, 86, С, Н О

Найдено, 7.: С 71,91; Н 9,12.

Пример 32. По методике примера 31, используя 780 мг 1-(3,4-ди- бензилоксифенил) вЂ” 1,8-нонандиола, получают 210 мг 1 вЂ (3,4-диоксифенил)-850 нонанола с т,пл. 58-6 1 С.

Спектр ЯМР (в CDC1,TMC, ppm):

1-1,8 (15H); 2,48 (2Н); 3,84 (1Н);

6,5-6,9 (ÇH).

Пример 33. По методике примера 31, используя 1 r 1-(3,4-дибензилоксифенил)-1,9-декандиола, получают 340 мг 1-(3,4-диоксифенил)-9деканола, т.пл, 43-46 С.

29 4

Спектр ЯМР (в С1)С1, ТМС, ppm) ° .

1,05-1,8 (17Н); 2,5 (2Н, ; 3,86 (1Н);

6, 5-6, 9 (ЗН), II р и м е р 34. По методике примера 31, используя 2 г 1-(3,4-дпбензидоксифенил)декан-1,8-диода, получают 200 мг 1 â€ (3,4-дигидроксифеннл)вЂ” декан-8-она с т.пл. 76-78 С.

Спектр ЯМР (в CDC1 >, ТМС, ppm):

1,04 (ÇH); 1 вЂ” 1,8 (10H); 2ь 2-2,6 (6Н);

6,5-6,9 (ÇH).

Пример 35. Пс методике примера 1, используя в качестве исходного продукта 1,02 1-(3,4-дибензилоксифенил)дец-1-ен-9-она, получают, 450 мг 1-(3,4-дигидроксифенил)декан9-она с т.пл. 74-76 С, Спектр SIMi (в CDClp, ТМС, ppm):

1ь05 1>8 (12H); 2 1 (ÇH); 2 3 2э52 (4Н); 6,5-6,8 (ЗН).

Пример 36. По методике примера 4, используя в качестве исходного соединения 1,2 г 1-(4-бензилоксиЗ-метоксифенил)нон-1-ен-З-он, получают 660 мл 1 вЂ (4-гндрокси-3-метоксифенил)нонан-3-она(а) в виде масла и

120 мг маслообразного 1 вЂ (4-гидрокси3-метоксифенил)нонан-3-ола(б).

Спектр ЯМР соединения а (в СОС1, ТМС, ppm): 0,9 (ЗН); 1 вЂ” 1,8(ЗН); 2,4 (2H) 2,5-3 (4Н); 3,88 в (ÇH); 6,5-7 (ЗН).

Спектр ЯМР соединения б (в CDC1, ТМС, ppm): 0,9 (ÇH); 1-2 (12Н); 2,52,8 (2Н); 3,4-3,8 (1H); 3,88 (ЗН);

6,6-7 (ЗН).

Пример 37. По методике примера 1, используя 1,4 г 1-(3,4-дпбензилоксифенил)-3-метилнонан-З-ол, получают 0,7 r 1-(3,4-дигидроксифенил)З-метилнонан-З-ола, т,пл. 81-83 С. °

Вычислено, 7.: С 72,14; Н 9,84.

С Яб H26 0)

Найдено, Ж: С 71,96; Н 10,06.

Пример 38. К раствору 0,5г

1-(3,4-дигидроксифенил)-4-метилоктан-3-ола (см. пример 1) в 20 мл уксусной кислоты добавляют по каплям раствор 0,37 г брома в 2 мл уксусной кислоты и после исчезновения окраски брома растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением остатка, который подвергают колоночной хроматографии на сили29 26 воду (в соотношении по массе 30: 1О:

:60), объем раствора доводят до

100 мл добавлением указанной смеси, после чего полученной смесью заполняют соответствующие контейнеры (в каждом по 10 мл), которые запечатывают для использования в виде ингаляций, Соединения предлагаемого изобретения активно подавляют образование и выделение МДВ-А (медленно действующие вещества, вызывающую анафилаксию), зти соединения применяют для профилактики и лечения различных аллергнческих заболеваний, например: броихиальной астмы, аллергического ринита, крапивницы и т.д., а также ишемических заболеваний сердца и воспалительных процессах, вызываемых МДВ-А.

Фармакологические испытания.

А. Пассивная брюшинная анафилаксия (ПБА) на крысах.

Использованный метод основан на том, что мужские особи крыс весом

275-325 г (Shizudka Ехр. Animal

Agric, Coop, Аввое) сенсибилиэированы внутриюрюшинной (в/б) инъекции 5 мл разбавленной (в 40 pas) машиной анти"

ДНФ (2,4-динитрофенил) реакционноспособной сыворотки (титр PCA пассивная кожная анафилаксия -1280). Через 4 ч вводят инъекцией (в/б) 5 мл раствора

Тирода, содержащего 250 r гепарина и

2 мг ДНФ-альбумина бычьей сыворотки.

Испытуемое лекарство (100 г/кг) вводят инъекцией в/б за 30 с до введения ангигана в растворе 0,6 мл соли.Спустя 5 мин, крыс обезглавливают и внутрибрюшинную жидкость собирают в поликарбонатные трубочки на льду вскрытием брюшной полости. Плавающее на поверхности вещество отаеляют на биологические испытания от клеточного остатка центрифугированием в течение

5 мин при 2000 об/мин и 4 С.

Испытания на гистамин и МДВ-А проводят на изолированном илеуме (переферическая часть малого кишечника, saканчивающаяся в прямой кишке) морских свинок в присутствии 1О MFPL -55712 (натрий 7(3-(4-ацетил-3-гидрокси-2пропилфенокси)-2-гидроксипропокси -4оксо-8-пропил-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат), и 10 М мепирамина соответственно, а также 5х10 атропина.

В данном испытании 1 ед. МДВ-В соответствует концентрации, необходимой чтобы вызвать сокращение илеума морс15.50

113

41 ° Капсулы, мг:

25 14247 кагеле с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (2: 1) и получают 0,5 r 1-(2-бром-3,4-гидроксифенил)-4-метилоктан-3-ола, т.пл.

68-71 С.

Вычислено, X: С 54,39; Н 7,00;

В 24,12.

С1 Н ВгОз

Найдено, X: С 54,12; A 7 12;

В 24,40.

Пример 39. По методике примера 1, используя 3«(3,4-дибензилоксифенил)-1-циклогексилпропан-1-ол

0,2 r, получают 3-(3,4-дигидроксифенил)-1-циклогексилпропан-1-ол, т.пл, 118-119 С.

Вычислено, Ж: С 71,97; Н 8,86.

С„Н„О, Найдено, Х: С 71,85; H 8,95. 2Q

Пример 40. Таблетки, мг:

1 1- (3, 4-Ди гидро к с ифенил)ундекан-1-ол (далее казы ваемый "АЬТ-116)

Лактоза 25

Зерновой крахмал

Гидроксипропилцеллюлоэа

Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза 4.

Стеарат магния ЗО

Всего 200

После реакционного смешения 50 r

ALT-188,. 113 г лактоэы и 28 r крахмала к смеси добавляют 40 мл 10Х-ного (мас/об) водного раствора гидрокси35 пропилцеллюлозы и полученную смесь гранулируют методом влажного гранулирования. Полученные гранулы смешивают с 4 г кальцийкарбожсиметилцеллюлозы и

1 г стеарата магния, после чего смесь прессуют в таблетки (200 мг в таблетке).

Пример

ALT-118

Кристаллическая целлюлоза 20

Крйсталлическая лактоза 129

Стеарат магния 1

Всего 200

Указанные компоненты (каждый в

1000-кратном количестве от указанного количества) смешивают и смесью заполняют желатиновые капсулы (по 200 мг каждая капсула).

Пример 42. Ингаляция.

После растворения 0,1 г АЬТ-118 примерно в 90 мл смеси, содержащей этанол, пропиленгликоль и очищенную день.

0Н

Х вЂ” YвЂ” - Z

I где Х вЂ” алкилен нормального строения, содержащий 1-11 атомов углерода, или ниниленовая группа;

Y - карбонил или радикал

С(ОК,)К, где К, и R одинаковые или различные и означают водород или низший алкил Ф ь

Z вЂ” водород, алкил нормального или изостроения, содержащий

1-12 атомов углерода, причем

45 сумма атомов углерода в радикалах Х и Y равна по меньшей мере 3; о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы

083 03

27 142 кой свинки,и равной по амплитуце сокращению, вызываемого 5 нг гистамина в виде основания. Данные представлены в табл. 1.

Как видно из табл. 1 соединения предлагаемого изобретения более эффективно подавляют индуцируемое антигеном ньделение МДВ-А, но не ньделение гистамина, в то время как динатрийхромогликат ДНХГ относительно селективно подавляет выделение гистамина.

Полученные результаты свидетельствуют о различном действии предлагаемых соединений и ДНХГ.

Б. Испытания на S-липогенаэу и циклооксигеназу.

Данный метод основан на испытании на активность по отношению к S-липогеназе фракция энзимов клеток мастцитомы P-815 (10 клеток/мл) инкубируют с 0,2 (u Ci (1- С)-арахидоновой кислоты (56,9 Ci/моль), 0,8 мМ СаС1

-5

2х10 М индометацина и испытуемыми лекарствами в различной концентрации при 37 С в течение 5 мин. В случае испытания на активность в отношении циклооксигеназы из упомянутой инкубированной смеси исключают СаС1 и индометацин и инкубирование проводят при 37 С в течение 7 мин. После экстрагирования продукта 8 объемами этилацетата экстракт концентрируют и наносят на пластину для ТСХ. Для отделения ГЕТЕ и простогландинов проводят тонкослойную хроматографию в следующей системе растворителей: петролейный эфир вЂ” диэтиловый эфирвЂ” о уксусная кислота (50: SO: 1) и этилацетат-2,2,4-триметилпентан - уксусная кислота вЂ” вода (11:5: 2: 10 верхняя фаза) соответственно. Радиоактивные пятна определяют авторадиографией, соскребают и радиоактивность подсчитывают с помощью жидкостного сцинтилляционного спектрометра. Активность 5-липогеназы и циклооксигеназы выражают как сумму радиоактивностей 5-ГЕТЕ и 5,12-ди-ГЕТЕ, а также простаглапдин D ) РС0, PGE и РСЕ соответственно. Значения 1С 50 подсчитывают по методу Пробита, Предлагаемые соединения в зависимости от дозировки в пределах 0,0110 рМ подавляют образование продуктов

5-липогенаэы и значения 1С 50 для них приведены в табл. 2 и 3. В концентрации 10 М эти соединения слабо по4729 ) Я давляют или увелпчиван т образовани» продуктов пиклооксигеназы.

Полученные результаты показывают, что предлагаемые соединения специфи5 чески поцанляют 5-липогеназу, могут стабильно вводиться перорально илн парентерально как в чистом виде, так и н ниде лекарственных препаратов, например н нице таблеток, капсул (н том числе мягких капсул, микрокапсул и т.д.), порошков, гранул, пилюль, мазей, сиропов, инъекций, ингаляций, пластырей и т.д, н смеси с известными носителями, наполнителями и т.д. Дозировка этих соединений зависит от предмета лечения, способа введения, состояния болезни, н частности взрослому вводят 0,1-500 мг н

20 peHb llpH пероральном или паренте ральном введении два или три раза в

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения производных катехина общей формулы где К - бензил;

Х, - алкилен нормального г тро< нпя, содержащий 1-11 атомов угле29 1424729 30 рода, алкенилен формулы ная группа нормального или иэострое-СНСН- или радикал формулы ния С>-С; Х + Z â€” 5; R> - бензил

-СО- (СН ), Х< вЂ” алкениленовая группа -СН=СН-;

Y вЂ” карбонил СН-ОН или СН-0I

Ч вЂ” карбоннл СН-ОН. .низшая алкильная группа; 25.10.83 при Х - С,-С -н-алкилен;

Z имеет указанные значения; Y--CH причем сУмма атомов УглеРода О ни и ал Х + Z 4

Х,и Е Равна по меньшей меРе 3; С -С -и-алк ен Т вЂ” -СН подвергают восстановлению с применением катализатора палладия на угле, 0 -низший алвозмокно в присутствии хлорной кислоты.

Приор ит е r no приз накам

13.0$.83 при Х вЂ” С -алкипен, Y - карбонил или -СН-; Z вЂ” алкильI

0Н кил;.

29.12.83 при Х вЂ” C -С„ -н-алкилен;

Z вЂ” водород; Х, - -CO-(СНд)

24.02.84 при Х - винилен: Zâ€”

С,-С -н- или иэо-алкил; Z + Y Ъ 3;

Х, - С -C<, - н-алкиле н.

Таблица 1

ALT-N Пример

ПБА крыс (100 мг в/б)

Подавление (Х) Лекарство формулы