Способ получения борированных порфиринов

Изобретение относится к способу получения карборанильных производных 5,10,15,20-тетрафенилпорфирина формулы I,

I

где R представляет о-карборан или м-карборан, которые получают при взаимодействии меркаптокарборана с 5,10,15,20-тетра(n-трифторметансульфонилметилоксифенил)порфирином в условиях палладиевого катализа при кипячении в безводном толуоле при перемешивании в атмосфере инертного газа при комнатной температуре: последовательно добавляют диизопропилэтиламин (DIPEA), соответствующий меркаптокарборан, 1,1′-бис(дифенил-фосфино)ферроцен (dppf) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd2(dba)3), после чего реакционную смесь кипятят в атмосфере Ar в течение нескольких часов, готовые продукты выделяют известными методами; 5,10,15,20-тетра(n-трифторметансульфонилметилоксифенил)порфирин получают при взаимодействии 5,10,15,20-тетрагидроксипорфирина с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в среде хлористого метилена в атмосфере инертного газа. Технический результат: получение новых карборанильных производных 5,10,15,20-тетрафенилпорфирина, которые могут применяться в качестве противоопухолевых агентов в борнейтронозахватной терапии и фотодинамической терапии онкологических заболеваний. 1 ил., 2 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к новым соединениям, а именно к карборанильным производным порфиринов, конкретно к карборанильным производным 5,10,15,20-тетрафенилпорфирина общей формулы I, и к способу их получения.

Указанные соединения наиболее эффективно могут быть использованы в качестве противоопухолевых агентов в борнейтронозахватной терапии (БНЗТ) и фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний.

Указанные соединения, их свойства и способ получения в литературе не описаны.

Существует много различных форм онкологических заболеваний, для которых доступные методы лечения неэффективны. По данным источника [1] комбинация хирургии с радиационным облучением опухоли приводит к излечиванию приблизительно 45% больных; химиотерапия приводит к выздоровлению около 5% больных. Около половины больных с выявленными злокачественными онкологических заболеваниями погибают от них. Повысить терапевтическую эффективность способен метод, обеспечивающий избирательность поражения опухоли при сохранении прилегающей критичной, нормальной ткани. Нейтрон-захватная терапия (НЗТ) является методом, удовлетворяющим указанным требованиям. Сущность этого метода состоит в том, что в опухоль вводится препарат, содержащий бор, гадолиний или другие элементы, обладающие значительным сечением захвата тепловых нейтронов. При последующем нейтронном облучении в результате захвата нейтронов в опухоли возникает мгновенное вторичное излучение, которое и поражает опухолевые клетки. В настоящее время в мире НЗТ имеет наибольшее применение при лечении опухолей мозга и меланомы и ряда других типов опухолей.

Использование НЗТ для ее лечения дает эффект на уровне 80-90% при пятилетней выживаемости. Можно ожидать, что НЗТ может стать эффективным методом лечения и многих других типов рака, таких как рак толстой и прямой кишки, простаты, молочной железы, легких и др. Для успешного применения НЗТ необходимо иметь: 1. Пучок тепловых нейтронов с плотностью потока порядка 109 н/см2×c. Для глубоко расположенных опухолей необходим пучок эпитепловых нейтронов с энергией ~10 кэВ. Поэтому технологию НЗТ развивают почти все страны, имеющие исследовательские реакторы. Наличие препарата с высоким содержанием бора, который обладал бы определенной туморотропностью и долгое время удерживался бы ней с тем, чтобы обеспечить концентрацию изотопа, 10B, равную 35-40 мкг на грамм опухоли, является необходимой предпосылкой внедрения метода НЗТ в практику.

Уровень техники

Известны описания использования замещенных порфиринов для диагностики и лечения онкологических заболеваний, основанные на высокой туморотропности этого класса соединений.

Известно соединение, структура которого аналогична структуре заявляемого соединения (Ol'shevskaya V.A., Zaitsev A.V., Luzgina V.N., Kondratieva T.T., Kononova E.G, Petrovskii P.V., Mironov A.F., Kalinin V.N., Shtil A.A. / Novel boronated derivatives of 5,10,15,20-tetraphenylporphyrin: Synthesis and toxicity for drug-resistant tumor cells // Bioorg. Med. Chem., 2006, Vol.42, pp.109-120) формулы II.

Соединение II получают путем взаимодействия хлорангидрида 9-o-карборанилуксусной кислоты и 5,10,15,20-тетракис(n-аминофенил)порфирина в растворителе: смеси хлористого метилена и пиридина в присутствии 4-диметиламинопиридина. Хлорангидрид 9-o-карборанилуксусной кислоты получают трудоемким 4-стадийным способом из o-карборана (Р.П. Евстигнеева, В.Н. Лузгина, В.А. Ольшевская, Л.И. Захаркин / Синтез o- и м-карбораносодержащих производных 5,10,15,20-тетра(n-аминофенил)порфирина // ДАН, 1997, Т.357, №5, С.637-639. Л.И. Захаркин, В.А. Ольшевская, Р.П. Евстигнеева, В.Н. Лузгина, Л.Е. Виноградова, П.В. Петровский / Синтез 5,10,15,20-тетра[3-(o- и м-карборанил)бутил]порфиринов, содержащих σ-связь С-В. // Изв. АН., Сер. хим., 1998, №2, С.347-349.).

Известны карборанилпорфирины общей формулы III, которые получают конденсацией Ротемунда карборановых бензальдегидов (получаемых многостадийным способом в жестких условиях) с пирролом при кипячении в пропионовой кислоте с выходом 30% (M.G.H. Vicente, B.F. Edwards, SJ. Shetty, Y. Hou, J.E. Boggan / Synthesis and Preliminary Biological Studies of Four meso-Tetra[(mVfo-carboranylmethyl)phenyl]porphyrins // Bioorg. Med. Chem., 2002, Vol.10, pp.481-492).

Хотя соединения формул II и III проявляют низкую темновую токсичность и нетоксичны для неопухолевых клеток в концентрациях до 100 мкмоль, их использование в медицине для БНЗТ и ФДТ вряд ли возможно, так как их получение представляет собой многостадийный процесс с низким выходам на нескольких стадиях.

Известны металлокомплексы карборанилпорфиринов формулы IV, обладающие противоопухолевой активностью в отношении отдельных видов опухолей (М. Muira, P.L. Micca, C.D. Fisher, C.R. Gordon, J.C. Heinrichs, D.N. Slatkin / Evaluation of Carborane-Containing Porphyrins as Tumour Targeting Agents for Boron Neutron Capture Therapy // The British Journal of Radiology, 1998, vol.71, pp.773-781).

Известны металлокомплексы карборанилпорфиринов, обладающие противоопухолевой активностью (патент РФ №2236411), но высокая темновая токсичность ограничивает возможности их использования в БНЗТ и ФДТ.

Известны металлопорфирины, которые могут быть использованы в качестве радиосенсибилизаторов в лучевой терапии рака (патент РФ №2310447).

Особенно перспективными в этом отношении являются комплексы порфиринов с переходными металлами. В патенте «Иттербиевые комплексы тетрапиразолилпорфиринов как флуоресцентные метки для диагностики злокачественных новообразований» [2], являющемся ближайшим аналогом нашей разработки, приводятся методы получения металлокомплексов порфиринов и их использования в диагностике онкологических заболеваний. В источнике [3] указывается, что комплексы порфиринов с иттербием обладают люминесценцией в ближней ИК-области спектра (960-1040 нм), соответствующей переходам 2F5/22F7/2. В этой связи подобные ИКП представляют интерес для решения медицинских задач. Спектры люминесценции биологических объектов регистрируют в ближней ИК-области спектра (900-1050 нм) [4]. В патенте США [5] описан способ синтеза водорастворимых металлокомплексов тексафиринов (расширенные порфирины с 5 атомами азота) с рядом лантаноидных элементов. В патенте США [6] комплексы тексафиринов с ионами Gd использовали для ФДТ и ЯМР-томографии, а также испытывали их in vivo в дозе 10 мг/кг веса мышей и in vitro на культуре клеток. Соединения селективно накапливаются в опухоли, что позволяет эффективно поражать ее облучением через 7 дней после введения препарата. В патенте Германии [7] металлокомплексы порфиринов с лантаноидами, синтезированные на основе производных тетрафенилпорфирина и содержащие различные органические основания, аминокислоты или амиды аминокислот, использовались для выявления опухолей с помощью ЯМР, рентгенографии, фото- и радиодиагностики, а также для ФДТ. Известен также патент РФ [8], где в качестве контрастных веществ использованы иттербиевые комплексы 2,4-диметоксигематопорфирина IX, тетрасульфофенилпорфирина и 5,10,15,20-тетракис(4-карбоксифенил)порфирина.

Ни один из перечисленных методов не предназначен для введения в молекулы порфиринов атомов 10B, что не позволяет использовать их для получения препаратов для НЗТ. В то же время данные этих работ демонстрируют высокую туморотропность порфиринов, что позволяет с успехом использовать их в качестве адреса для доставки атомов бора в опухоль при условии введения в них многоядерных борных кластеров-карборанов.

Техническим результатом изобретения является создание новых соединений, используемых в качестве носителя атомов 10B для НЗТ злокачественных новообразований, которые позволяют увеличить генотоксичность препарата, снизить дозы вводимого препарата при сохранении высоких значений коэффициента контраста (отношение содержания порфирина в опухоли к содержанию порфирина в соседней здоровой ткани).

Осуществление изобретения

Задача изобретения решается карборанильными производными 5,10,15,20-тетрафенилпорфирина формулы I, содержащих гидролитически устойчивую сульфидную связь, в которых R выбран из группы меркаптокарборана с 5,10,15,20-тетра(n-трифторметансульфонилметилоксифенил)порфирином в условиях палладиевого катализа при кипячении в безводном толуоле при перемешивании в атмосфере инертного газа с последующим выделением готовых продуктов известными методами.

Реакцию осуществляют по следующей схеме:

Выходы заявляемых соединений составляют 80-90%. Реакции проводят в атмосфере инертного газа, такого как аргон или азот. Исходные вещества и реагенты, необходимые для синтеза заявляемых соединений, являются коммерчески доступными, например 5,10,15,20-тетракис(4-гидроксифенил)порфирин (Aldrich, 477567),), o-карборан (Aldrich, 288187).

Изобретение иллюстрируется конкретными примерами его осуществления, приведенными ниже.

Пример 1. Получение 5,10,15,20-тетракис(n-трифторметансульфонил метилоксифенил)порфирина (Фиг.1). К суспензии 100 мг (0,147 ммоль) порфирина 1 в 20 мл сухого хлористого метилена в атмосфере аргона прибавляют 0,1 мл пиридина (1 ммоль), затем при температуре -15°C по каплям приливают 0,282 мл раствора ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (1 ммоль) в 1 мл хлористого метилена. Раствор перемешивают при комнатной температуре 24 часа, осадок отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме, продукт очищают колоночной хроматографией в системе хлороформ - гептан 2:1. Выход 177 мг (90%). Спектр 1H ЯМР (δ, м.д., CDCl3): 8.81 (c, 8H, β-пиррол), 8.29 (д, J=8,68 Гц, 8H, o-Ph), 7.70 (д, J=8,68 Гц, 8Н, м-Ph), -2.89 (c, 2H, NH). Спектр 19F ЯМР (δ, м.д., CDCl3): -72.55 (с, 12F).

Пример 2. Получение карборанилпорфиринов (Фиг.1, соединения 3 и 4). В 10 мл абсолютного толуола растворяют 60 мг (0,0497 ммоль) 5,10,15,20-тетракис(n-трифторметансульфонилметилоксифенил)порфирина, затем последовательно добавляют 8 мкл (0,0597 ммоль) диизопропилэтиламина (DIPEA), 43 мг (0,248 ммоль) соответствующего 9-меркаптокарборана, 2,2 мг (0,0039 ммоль) 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (dppf) и 1,9 мг (0,0020 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия (Pd2(dba)3). Реакционную смесь кипятят в атмосфере Ar в течение 12 часов, растворитель отгоняют в вакууме, продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле в системе хлороформ - гептан 3:1.

5,10,15,20-Тетракис[n-(м-карборан-9-ил)тиофенил]порфирин (Фиг.1, соединение 3). Выход: 52 мг (80%). ИК-спектр, (ν, см-1): 2589 (вал. BH). Спектр 1H ЯМР (δ, м.д., CDCl3): 8.86 (с, 8H, β-пиррол), 8.09 (д, J=7.31 Гц, 8Н, o-Ph), 7.90 (д, J=7.31 Гц, 8Н, м-Ph), 3.04 (уш.с., 8H, CH карборана), -2.83 (с, 2Н, NH). Спектр 11B ЯМР (5, м.д., CDCl3): 0.97 (с, 1B, B9), -6.14 (д, 2B, J=148 Гц), -9.43 (д, IB, J=155 Гц), -12.89 (д, 2B, J=145 Гц), -13.76 (д, 3B, J=169 Гц), -17.42 (д, 1B, J=182 Гц).

5,10,15,20-тетракис[n-(o-карборан-9-ил)тиофенил]порфирин (Фиг.1, соединение 4). Выход: 55 мг (85%). ИК-спектр, (ν, см-1): 2599 (вал. BH). Спектр 1H ЯМР (δ, м.д., CDCl3): 8.89 (с, 8Н, β-пиррол), 8.15 (д, J=7.30 Гц, 8H, o-Ph), 7.85 (д, J=7.30 Гц, 8Н, м-Ph), 4.68 (уш.с, 4H, CH карборана), 4.59 (уш.с., 4H, CH карборана) -2.76 (с, 2Н, NH). Спектр 11B ЯМР (δ, м.д., CDCl3): 7.07 (с, 1B, B9), -2.86 (д, 2B, J=144 Гц), -8.88 (д, 3B, J=147 Гц), -14.52 (д, 4B, J=177 Гц).

Все полученные карборанильные производные представляют собой микрокристаллы темно-красного цвета, хорошо растворимые в диметилсульфоксиде ацетоне, ацетонитриле, хлороформе, хлористом метилене.

Соединения Ia, b не вызывали гибель клеток в концентрациях до 25 мкМ в течение 72 час, поэтому они могут быть применимы для ФДТ, а высокое содержание бора делает их перспективными для БНЗТ.

Графические изображения

Фиг.1

Краткое описание графических изображений

Фиг.1. Структурные формулы производных порфирина, служащих промежуточными соединениями при введении борных кластеров:

1. Исходный 5,10,15,20-тетракис(4-гидроксифенил)порфирин.

2. 5,10,15,20-Тетракис(п-трифторметансульфонилметилоксифенил)порфирин.

3. Карборанилпорфирины

Источники информации

1. Scully С, Porter S. Oral cancer // BMJ. 2000. 321(7253): 97-100.

2. Румянцева В.Д., Маркушев В.М., Панас А.И. и др. Иттербиевые комплексы тетрапиразолилпорфиринов как флуоресцентные метки для диагностики злокачественных новообразований // Патент РФ №2372099. Опубл. 10.11.2009.

3. Соловьев К.Н., Цвирко М.П., Качура Т.Ф. Внутримолекулярная миграция энергии в комплексах лантаноидов с порфиринами // Оптика и спектр. 1976; Т.40. 4. C.684-690.

4. Таубер А.Ю., Нижник А.Н., Миронов А.Ф., Гайдук М.И., Григорьянц В.В. Фотофизическая активность порфириновых сенсибилизаторов в водных растворах // Биофизика. 1989. Т.34. 3. С.364-367.

5. Mody T.D., Galanter J. // Патент США 7112671, кл. МПК C07D 487/22, НКИ 540/145, опубл. 26.09.06.

6. Sessler J.L, Gregory W.H., Mody T.D. // Патент США 5994535, кл. МПК C07D 487/22, НПК 540/472, опубл. 30.11.1999.

7. Niedball U., Gries Н., Conrad J. At al. // Заявка ФРГ 3809671, кл. МПК C07D 487/22, выложена 28.09.89.

8. Румянцева В.Д., Миронов А.Ф., Сапронова Е.В. и др. Способ исследования малигнизации тканей у экспериментальных животных // Патент РФ №1621720 опубл. 09.07.1995.

Способ получения карборанильных производных 5,10,15,20-тетрафенилпорфирина формулы I,

I
где R представляет о-карборан или м-карборан, которые получают при взаимодействии меркаптокарборана с 5,10,15,20-тетра(n-трифторметансульфонилметилоксифенил)порфирином в условиях палладиевого катализа при кипячении в безводном толуоле при перемешивании в атмосфере инертного газа при комнатной температуре: последовательно добавляют диизопропилэтиламин (DIPEA), соответствующий меркаптокарборан, 1,1′-бис(дифенил-фосфино)ферроцен (dppf) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd2(dba)3), после чего реакционную смесь кипятят в атмосфере Ar в течение нескольких часов, готовые продукты выделяют известными методами; 5,10,15,20-тетра(n-трифторметансульфонилметилоксифенил)порфирин получают при взаимодействии 5,10,15,20-тетрагидроксипорфирина с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в среде хлористого метилена в атмосфере инертного газа.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы: или его фармацевтически приемлемым солям. Значения радикалов следующие: Ra представляет собой член, выбранный из CN, C(O)NR1R2, С(О)OR3; R1 и R2 представляют собой Н, R3 представляет собой незамещенный C1-С10 алкил; Х представляет собой член, выбранный из N, СН и CRb, Rb представляет собой член, выбранный из галогена, замещенного или незамещенного C1-С10 алкила, С(О)OR4, OR4, NR4R5, где R4 и R5 представляют собой члены, независимо выбранные из Н, замещенного или незамещенного C1-С10 алкила, замещенного или незамещенного C1-С10 гетероалкила, содержащего по меньшей мере 1 гетероатом, где гетероатом представляет собой О или N, причем гетероатом может занимать любое внутреннее положение в гетероалкильной группе или занимать такое положение, через которое алкильная группа присоединена к оставшейся части молекулы, незамещенного С3-С10 циклоалкила, пиридила, замещенного группой CN, или независимо представляют собой ; и , где заместители алкила и гетероалкила независимо выбирают из группы, включающей: -R′, =O, -CO2R′, -OR′, -OC(O)R′, -NR′′C(O)R′, -NR′R′′, -CONR′R′′, пиридил, галоген, , 4-метилпиперазинил, 4-метилпиперидинил, в количестве от 0 до 3; и где R′ и R′′ независимо выбирают из группы, включающей водород, незамещенный фенил, незамещенный C1-С10 алкил, C1-С10 алкокси, при условии, что R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно объединены с образованием 4-8-членного незамещенного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из N и О, и при условии, что когда Rb представляет собой C(O)OR4, R4 не является Н.

Изобретение относится к области химической технологии азотсодержащих соединений кремния. Предложен способ получения олигоборсилазанов взаимодействием олигосилазанов, не содержащих при атоме азота алкильных радикалов, с амминборановым комплексом, не содержащим при атоме азота алкильных радикалов, при соотношении силазана к борсодержащему модификатору от 3 до 18, при этом процесс ведут при температуре 40-140°C в смеси толуола с диглимом или бензола с диэтиловым эфиром при молярном соотношении от 1:1 до 1:33.

Изобретение относится к пористому кристаллическому материалу. Материал имеет тетраэдрический каркас, включающий общую структуру М1-IM-М2, где М1 является металлом, имеющим первую валентность, М2 является металлом, имеющим другую валентность, отличную от указанной первой валентности, и IM является имидазолатным или замещенным имидазолатным связывающим фрагментом.

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты (I). Способ включает восстановление трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиридин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты в условиях восстановительной гидрогенизации и затем обработку HCl с выходом гидрохлорида трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты.

Изобретение относится к способу получения незамещенных 7,8(7,9)-додекагидродикарба-нидо-ундекаборатов алкиламмония и алкилгуанидиния. Способ включает взаимодействие незамещенных о(м)-карборанов с алкиламинами и алкилгуанидинами в среде низших алифатических спиртов.

Изобретение относится к способу получения моногалогенпроизводных 1,2-, 1,7-, 1,12-дикарба-клозо-додекаборанов(12). Способ включает взаимодействие о(м,п)-карборанов с галогенирующими агентами, в качестве которых используют N-галогенимиды(амиды): N-галоген-сукцинимиды, 1,3-дигалоген-5,5-диметилгидантоины, тригалоген-изоциануровые кислоты, N-галоген-арилсульфонамиды и их натриевые соли, N-галогенфталимиды, где галоген = Cl, Br, I; арил = фенил, п-толил, в среде кислотного органического растворителя.

Изобретение относится к способу получения моногалогенпроизводных 1,2-,1,7-,1,12-дикарба-клозо-додекаборанов(12). Способ включает взаимодействие о(м,п)-карборанов с галогенирующими агентами, в качестве которых используют N-галогенимиды(амиды): N-галоген-сукцинимиды, 1,3-дигалоген-5,5-диметилгидантоины, тригалоген-изоциануровые кислоты, N-галогенарил-сульфонамиды и их натриевые соли, N-галогенфталимиды, где галоген = Cl, Br, I; арил = фенил, п-толил, в среде кислотного органического растворителя.

Изобретение относится к способу получения пиридинатов 1-фтор(хлор)-3-алкил(арил)бороланов общей формулы (1) , где R=Bu, X=F (a); R=Hex, X=F (б); R=Hex, X=Cl (в); R=Bn, X=Cl (г). Способ включает взаимодействие непредельных соединений, выбранных из ряда гекс-1-ен, окт-1-ен или аллилбензол, с триэтилалюминием (AlEt3) в присутствии катализатора (Cp2ZrCl2) в соотношении 10:12:0,5 в гексане в атмосфере инертного газа при перемешивании в течение 7 ч, добавление к охлажденной до -10°C реакционной массе эфирата трехфтористого бора (BF3·Et2O) или хлорида бора (BCl3) и пиридина в двукратном по отношению к AlEt3 количестве, последующее перемешивание при комнатной температуре в течение 30-60 мин.

Изобретение относится к технологии получения борорганических соединений, в частности к способу региоселективного синтеза моногалогенпроизводных 1,2-, 1,7-, 1,12-дикарба-клозо-додекаборанов(12).

Изобретение относится к способу получения незамещенных 7,8(7,9)-додекагидродикарба-нидо-ундекаборатов алкиламмония. Способ включает взаимодействие незамещенных о(м)-карборанов с алкиламинами в среде низших алифатических спиртов.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный С6-10арил; ii) С3-8циклоалкил; iii) трифторметил или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-ила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила, тетразолила и [1,2,3]тиадиазолила; группа b) представляет собой i) С6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ила, фуро[2,3-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло [3,2-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, хиназолинила, тиенила и бензимидазолила; iii) бензоконденсированный гетероциклил, присоединенный через атом углерода, и когда гетероциклильный компонент содержит атом азота, то атом азота необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С3-7циклоалкилкарбонила; С3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсульфонила; фенил(С1-4)алкила; С1-6алкилкарбонила; С1-6алкилсульфонила; пиримидинила и пиридинила; при этом С3-7циклоалкилкарбонил, фенил, фенилкарбонил, фенил(С1-4)алкил и фенилсульфонил необязательно замещены трифторметилом либо одним или двумя фтор-заместителями; iv) феноксатиинил; vi) флуорен-9-он-2-ил; vii) 9,9-диметил-9Н-флуоренил; viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил; ix) ксантен-9-он-3-ил; х) 9-метил-9Н-карбазол-3-ил; xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил; xiii) 3-метил-2-фенил-4-оксохромен-8-ил; или xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-ил, необязательно замещенный 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) или 1-(4,4-дифторциклогексилом), при этом 1-фенил необязательно замещен одним или двумя фтор-заместителями или трифторметилом; или xv) 4-(3-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-ил; R1 представляет собой С6-10арил, С1-3алкил, бензилоксиметил, гидрокси(С1-3)алкил, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированный циклопропил, 3-оксо или арил(С1-3)алкил; или когда s равно 2 и R1 представляет собой С1-3алкил, заместители С1-3алкил берут с пиперазинильным кольцом с образованием 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаниловой или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октаниловой кольцевой системы, и его фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к соединению формулы (1-I): где: D и Z каждый независимо отсутствует или представляет собой возможно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода, где «алифатическая» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, а «возможно замещенная» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-C2-C8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C1-C12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-С2-С8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила; А и Е каждый независимо отсутствует или представляет собой циклическую группу, при этом указанная циклическая группа независимо выбрана из группы, состоящей из арила или гетероарила, каждый из которых является возможно замещенным; причем «арил» относится к фенилу, нафтилу, тетрагидронафтилу, инданилу или иденилу; причем «гетероарил» относится к пиридинилу, пиразинилу, пиримидинилу, пирролилу, пиразолилу, имидазолилу, тиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, тиадиазолилу, оксадиазолилу, тиофенилу, фуранилу, хинолинилу, изохинолинилу, бензимидазолилу, бензоксазолилу или хиноксалинилу; причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-C1-C12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-С2-С8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C1-C12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-C2-C8-алкинила, -NHC(O)-C3-C12-циклоалкила; Т отсутствует или представляет собой возможно замещенную алифатическую группу, содержащую от 1 до 24 атомов углерода; причем «алифатическая» относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе; причем «возможно замещенная» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-C2-C8-алкинила, -NH-С3-С12-циклоалкила, -диалкиламино, -O-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С2-С8-алкенила, -NHC(O)-C2-C8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила; где от одного до четырех из A, D, Е, Т и Z отсутствуют; кольцо В выбрано из имидазолила, пиразолила, 1,3,4-триазолила, и 1,3,4-оксадиазолила, и кольцо В связано с J через атом С и связано с одним из Z, Е, Т, А и D через атом С; R1 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, возможно замещенного С1-С4алкила, -O-R11, -NRaRb, -C(O)R11, -CO2R11 и -C(O)NRaRb; R11 в каждом случае независимо представляет собой водород или возможно замещенный C1-С8алкил; Ra и Rb в каждом случае каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С8алкила и С2-С8алкенила; u независимо равен 1, 2 или 3; Q и J представляют собой R6 выбран из группы, состоящей из -C(O)-R12, -C(O)-C(O)-R12, -S(O)2-R12, и -C(S)-R12; R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-R11, -NRaRb, и -R13; и причем R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из: водорода, C1-С8алкила, С2-С8алкенила, С2-С8алкинила, С3-С8циклоалкила и С3-С8циклоалкенила, каждый из которых является возможно замещенным, причем «возможно замещенный» относится к замещению путем независимой замены одного, двух, трех или более водородных атомов заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NH2, -NH-С1-С12-алкила, -NH-С2-С8-алкенила, -NH-С2-С8-алкинила, -NH-C3-C12-циклоалкила, -диалкиламино, -О-С1-С12-алкила, -NHC(O)-С1-С12-алкила, -NHC(O)-C2-C8-алкенила, -NHC(O)-С2-С8-алкинила, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкила., которые ингибируют РНК-содержащий вирус, в частности вирус гепатита С (ВГС).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным пиразина формулы I, а также к его энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из ii) пиридинила, необязательно имеющего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-4алкокси и циано; и iii) пиримидин-5-ила; или R1 необязательно представляет собой метоксиметил, когда Y представляет собой этинил; Y представляет собой этинил или связь; R2 представляет собой фенил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, индолил или пиридинил, замещенный метилом, при этом фенил имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкокси, фтора, хлора, циано, цианометила, дифторметокси, трифторметокси и гидрокси; или R2 представляет собой фенил, имеющий один C1-4алкилкарбониламино или 1Н-имидазол-1-ильный заместитель; X представляет собой O или CH2; L отсутствует, a R3 представляет собой 4-аминоциклогексил, или L представляет собой метилен, а R3 выбран из группы, состоящей из i) пирролидин-2-ила; ii) 1-аминоэт-1-ила; и iii) 1-аминоциклопент-1-ила; или R3 объединен в один цикл с L атомом азота, к которому присоединен L, с образованием пиперазинила.

Настоящее изобретение относится к конкретным соединениям или к их терапевтически приемлемой соли, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида.

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим приведенную ниже общую формулу III, где: Q представляет собой C(Y3) или N; R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; R1 представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, гидроксиС1-6алкилами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; R2 представляет собой -С(=O), -О, -C(R2′)2, -C(R2′)2С(=O), -C(R2′)2C(=O)NR2′, C(R2′)2 N(R2′)C(=O), -C(=NH), -C(R2′)2NR2′ или -S(=O)2; каждый R2′ независимо представляет собой H или С1-6алкил; R3 представляет собой Н или R4; R4 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксигруппу, аминогруппу, С1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу, гетероциклоалкил, С1-10алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилС1-10алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, C1-6алкиламиногруппами, ди(С1-6алкил)аминогруппами, гидроксигруппами, гидроксиС1-6алкилами, С1-6алкоксигруппами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; X представляет собой СН; X′ представляет собой СН; и остальные символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бис-бензимидазола формулы I и к его возможным стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям и сольватам, где R и R' независимо выбраны из -CR1R2R3, фенила, замещенного 1 заместителем, выбранным из галогена; и тетрагидрофуранила, где R1 выбран из С1-4алкила, необязательно замещенного метокси, гидроксилом или диметиламино; С3-6циклоалкила; фенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4алкокси, трифторметокси, или 2 заместителя на соседних атомах кольца образуют 1,3-диоксолановую группу; бензила, замещенного галогеном или метокси; пиридинила; индолила; пиридинилметила и индолилметила; R2 выбран из водорода, гидроксила, ди-С1-4алкиламино, (С3-6циклоалкил) (С1-4алкил)амино, С1-4алкилкарбониламино, фениламино, С1-4алкилоксикарбониламино, (С1-4алкилоксикарбонил)(С1-4алкил)амино, С1-4алкиламинокарбониламино, тетрагидро-2-оксо-1(2Н)-пиримидинила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 3,3-дифторпиперидин-1-ила, морфолин-1-ила, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ила и имидазол-1-ила; и R3 представляет собой водород или С1-4алкил или CR2R3 вместе образуют карбонил; или CR1R3 образует циклопропильную группу.

Настоящее изобретение относится к препарату, ингибирующему рост микробов, включающему ариламидное соединение в качестве активного соединения и клептозу или каптизол.

Изобретение относится к органической химии, а именно к гетероциклическому соединению - 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы 6-метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион формулы:.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, или сольватам, или их стереоизомерам, где R и R*, каждый независимо, представляет собой -CR1R2R3, C1-4алкиламино, бензиламино, C6-10ариламино, гетероС4-7циклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из O; где R1 выбирают из C1-4алкила; фенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, трифторметокси или 2 заместителей у соседних атомов кольца, образующих 1,3-диоксолановую группу; бензила, необязательно замещенного галогеном или метокси; фенилсульфонилметила; C3-5гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N и O; C3-5гетероарилметила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и C3-6циклоалкила; R2 выбирают из водорода, гидроксила, ди-C1-4алкиламино, C1-4алкилкарбониламино, C1-4алкилоксикарбониламино, C1-4алкиламинокарбониламино, пиперидин-1-ила или имидазол-1-ила; R3 представляет собой водород или, альтернативно, R2 и R3 вместе образуют оксогруппу; или R1 и R3 вместе образуют циклопропил; при условии, что если один из R или R* представляет собой - CH(C6H5)N(CH3)2, тогда другой не может представлять собой - CH(C6H5)NHC(=O)OCH3; и если R и R* являются одинаковыми, тогда R1 отличен от фенила, когда R2 представляет собой гидроксил, ацетиламино, метоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламино, и R3 представляет собой водород; и R1 отличается от C1-4алкила, когда R2 представляет собой C1-4алкилоксикарбониламино, и R3 представляет собой водород.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ib): где R2 представляет собой гетероарильную группу и где указанная моноциклическая гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR10R11 и С1-С12 алкила; а также группами, выбранными из F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -ОН, -ОСН3, -С(O)СН3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -СНО, -СН2ОН, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, и -СН3; R3x, R3y, R3z и R3p представляют собой водород; R4x, R4y, R4z и R4p независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: водорода, F, Cl, Br, I, и -С(С1-С6 алкил)2NR10R11; и R10 и R11 представляют собой водород, которые являются ингибиторами фосфоипозитид-3-киназы (PI3K) и мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR).

Изобретение относится к соединениям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении анти-апоптических Bcl-2 белков. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки. 4 н.п. ф-лы, 5 табл., 405 пр.

Изобретение относится к способу получения карборанильных производных 5,10,15,20-тетрафенилпорфирина формулы I, Iгде R представляет о-карборан или м-карборан, которые получают при взаимодействии меркаптокарборана с 5,10,15,20-тетрапорфирином в условиях палладиевого катализа при кипячении в безводном толуоле при перемешивании в атмосфере инертного газа при комнатной температуре: последовательно добавляют диизопропилэтиламин, соответствующий меркаптокарборан, 1,1′-бисферроцен и трисдипалладий 3), после чего реакционную смесь кипятят в атмосфере Ar в течение нескольких часов, готовые продукты выделяют известными методами; 5,10,15,20-тетрапорфирин получают при взаимодействии 5,10,15,20-тетрагидроксипорфирина с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в среде хлористого метилена в атмосфере инертного газа. Технический результат: получение новых карборанильных производных 5,10,15,20-тетрафенилпорфирина, которые могут применяться в качестве противоопухолевых агентов в борнейтронозахватной терапии и фотодинамической терапии онкологических заболеваний. 1 ил., 2 пр.

Наверх