6-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3н)-илиден)-2,4-дифенил-4н-1,3,4-тиадиазин-5-он и способ его получения

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-ону формулы I. Изобретение также относится к способу его получения. Способ осуществляют путем взаимодействия тиадиазола с гидроксидом натрия с последующей окислительной циклизацией кислородом воздуха. Причем тиадиазол кипятят с гидроксидом натрия в водно-спиртовой среде с обратным холодильником, затем реакционную массу выдерживают на воздухе при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта. Технический результат - получение нового химического соединения, которое может быть использовано в медицине в качестве потенциального антимикробного средства. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 2 пр.

 

Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому индивидуальному соединению класса гетероциклических систем - 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-он формулы I и способу его получения, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства.

Описан метод синтеза (Z)-2-ацетил-6-(бензо-[1,3]-диаксоль-5-илметилиден)-4-фенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-(6Н)-она (IV). Проводили одноступенчатую реакцию 3-арил-2-сульфанилпропионовых кислот (II) с гидрозоноилхлоридами (III) в абсолютном этаноле [N.Н. Metwallyl, F.М. Abdelrazek, A. Jaeger // Chemistry of Heterocyclic Compounds. Vol. 48. No. 11, February, 2013].

Путем взаимодействия этилбромацетата и 2,4-диметокситиобензгидразида в водном растворе гидроксида натрия с последующей очисткой на силикагелевой колонке был получен 2-(2,4-диметоксифенил)-4Н,6Н-1,3,4-тиадиазин-5-он (V) [US 4,489,074. 1,3,4-tiadiazin-2-ones].

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.

Задачей предполагаемой группы изобретений является создание нового неописанного в литературе соединения - 6-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-она (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных антимикробных средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового гетероциклического соединения формулы I, которое потенциально может быть использовано в медицине в качестве антимикробного средства; разработка простого способа его синтеза.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия тиадиазола с гидроксидом натрия с последующей окислительной циклизацией кислородом воздуха по схеме:

Способ получения 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-она изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Величины длин связей, валентных и торсионных углов молекулы приведены в таблицах 1, 2, 3 и 4.

Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована чертежом и примерами практического осуществления.

На чертеже представлен общий вид молекулы 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-она (I).

Пример 1. Получение 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-она (I).

В коническую колбу емкостью 100 мл загружают 3 г (5,3 мМоль) тиадиазола и 50 мл этанола, добавляют 0,5 г (12,5 мМоль) NaOH, растворенного в 5 мл воды, перемешивают. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником два часа. Затем реакционной массе дают выдержку 24 часа на воздухе при комнатной температуре. Полученный продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.

Перекристаллизованный продукт ярко-желтого цвета, выход составляет 2,49 г, 83% от теоретического из расчета на тиадиазол. Температура плавления 229-230°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе дихлорметан-тетрахлорметан 1:1. Rf=0,31. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C29H20N4OS2. Найдено %: С - 69.02, Н - 3.99, N - 11.10. Вычислено %: С - 69.06, Н - 3.93, N - 11.07.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и 13С, масс-спектрометрией, а также рентгеноструктурным анализом.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 + CDCl3 1:3 присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.31 (t, 1Н, J 7.3 Гц); 7.44 (m, 7Н); 7.53 (m, 5Н); 7,71 (m, 5Н); 7,79 (dd, 2Н, J 2.0, 7.8 Гц)) и отсутствуют сигналы протоны СН и NH, присутствующие в соответствующем спектре интермедиата.

Спектр ЯМР 13С этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (5 125.09-134.03 м.д.), и гетероциклических атомов углерода (8С 71.22; 140.19; 152.99; 153.79; 163.10 м.д.).

Масс-спектометрия высокого разрешения (HRMS) выполнена с ионизацией электроспреем (ESI). Вычислено для C29H20N4NaOS2

[M+Na]+ 527,0971, найдено 527,0976.

Структура соединения I однозначно установлена на основании данных рентгеноструктурного анализа. Монокристалл соединения I был изучен на дифрактометре Xcalibur, Eos. Обработка данных была проведена с помощью программы ShelXS прямым методом и уточнена ShelXL с использованием метода наименьших квадратов.

Пример 2. Соединение I обладает антимикробной активностью.

Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 209-Р), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея Росийской Федерации. XIII издание. Том 2: Метод предельных разведений с последующим высевом на жидкие или полужидкие питательные среды. - Москва, 2015. - С. 650-651]. Исследуемые соединения ограниченно растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20% раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальная ингибирующая концентрация соединения I на E. coli и C. albicans составляет 125 и 16 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 8 мкг/мл, что находится на уровне широко используемых на практике антибиотиков (эдицин - 10-20 мкг/мл, ванкомицин и тейкопланин - 0,3-12,5 мкг/мл).

Получено новое соединение - 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-он (I), которое может быть использовано для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства; разработан простой способ его синтеза.

1. 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-он формулы I

2. Способ получения 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-она формулы I

путем взаимодействия тиадиазола с гидроксидом натрия с последующей окислительной циклизацией кислородом воздуха, причем тиадиазол кипятят с гидроксидом натрия в водно-спиртовой среде с обратным холодильником, после чего реакционную массу выдерживают на воздухе при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта.

3. Способ получения 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-она формулы I по п. 2, отличающийся тем, что для выделения целевой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 2-(пиридин-3-ил)тиазолов, представленных формулой (III). Способ включает (i) циклизацию соединения (I) с соединением (II) для получения соединения (III), в которой (А) каждый R1 представляет собой Н или (C1-C6)алкил; (В) R2 представляет собой незамещенный (C1-C6)алкил и (С) R3 представляет собой Н, где стадию (а) проводят в полярном протонном растворителе.

Изобретение относится к способу получения 2-(пиридин-3-ил)тиазолов. Способ включает (i) взаимодействие соединения (I) с соединением (II) на стадии получения соединения (III), где указанную реакцию проводят в полярном протонном растворителе при давлении окружающей среды, с последующей (ii) циклизацией соединения (III) с использованием дегидратирующего агента, с получением соединения (IV).

Изобретение относится к способу получения 2-(пиридин-3-ил)тиазолов формулы (IV), где (A) каждый R1 представляет собой H; (B) R2 представляет собой (C1-C6)алкил; (C) R3 представляет собой H и (D) R4 представляет собой (C1-C6)алкил.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, замещенного арила, замещенного арилалкила, замещенного гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкилалкила, замещенного гетероарила, замещенного гетероарилалкила, замещенного аминокарбонила, алкоксикарбонила, галогеналкоксикарбонила и карбокси, где замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкилалкил, замещенный гетероарил и замещенный гетероарилалкил замещены R14, R15 и R16, и где замещенный аминокарбонил замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; R3 представляет собой пирролидинил, замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил или пиримидинил, где замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил и замещенный тиазолил замещены R17; R4 представляет собой Н или алкил; R5 и R6 независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила; R7 представляет собой Н, алкил или циклоалкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой CR12R13; R8 выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, циклоалкилалкила или галогенциклоалкилалкила; R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R20 и могут быть дополнительно замещены R21, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R20 и R21 независимо выбраны из Н, гидрокси, оксо, атома галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, алкоксикарбонила, карбокси и аминогруппы, замещенной на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; n равно нулю, ингибирующие активность белков, связывающих жирные кислоты, FABP4 и/или FABP5.

Изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (I), где кристаллическая форма является формой В, формой С, формой Н или формой I. Кристаллическая форма В имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0.2° и 28,79°±0,2°.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 вместе образуют -CR14=CR15-CR16=CR17-, -CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-(CR16R17)m-O-CR18R19-, -O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-S(O)2-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-CR20R21- или -CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-; R3 представляет собой фенил или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О и S, где замещенный гетероарил замещен R23; R4 представляет собой Н; R5 и R6 независимо выбраны из Н и алкила; R7 представляет собой Н или алкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой NR11 или CR12R13; R9, R10, R12 и R13 независимо выбраны из Н, атома галогена и алкила; либо R8 и R12 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома, где замещенный гетероциклоалкил замещен R26; либо R9 и R11 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 5-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома; либо R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный 6-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-двумя атомами азота в качестве кольцевых гетероатомов, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R26 и могут быть дополнительно замещены R27, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный фенил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; либо R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26 и R27 независимо выбраны из Н, гидрокси, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; либо R16 и R17 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома; либо R14 и R20 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН2-; R22 представляет собой алкоксикарбонил; m равно нулю или 1; n равно нулю или 1; р равно нулю, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемым солям и его применению в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты FABR.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора фермента катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).

Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: , в которой J представляет собой группу формулы IIa, R1a представляет собой C1-С3алкил; Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н, Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила; Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп: ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2; iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3; iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4; v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6; X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из: -O-, -O-C1-С3алкилена; и G выбран из группы, состоящей из: фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится, в частности, к усовершенствованному способу получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II путем разделения рацемической 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V), причем указанный способ включает: a) взаимодействие 4-оксо-1,2-циклопентандикарбновой кислоты (V) с бруцином или (1R,2S)-(-)-эфедрином с получением в результате бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли соединения (V), и b) селективное осаждение бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II, при этом бис-бруциновая или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты остается в растворе; c) высвобождение кислоты II путем удаления бруцина или (1R,2S)-(-)-эфедрина из осажденной соли, полученной на стадии (b); что в общих чертах представлено на следующей реакционной схеме.

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения или предотвращения мастита у млекопитающего, отличного от человека. Используют фармацевтическую композицию, включающую смесь фосфомицина и, по крайней мере, одного антимикробного агента, выбранного из энрофлоксацина, цефазолина, амоксициллина и пирлимицина.

Изобретение относится к антибактериальной композиции для доставки Грамицидина С к очагу местного воспаления. Композиция содержит Грамицидин С, спирт этиловый, полисорбат, пропиленгликоль и воду очищенную в указанных в формуле изобретения количествах.

Описан порошок микронизированных частиц колистиметата натрия, в котором по меньшей мере 50% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем 7 мкм, но не менее чем 3 мкм и порошок имеет общее содержание влаги от 5 до 10% по массе для применения в лечении легочной инфекции путем ингаляции порошка, в котором колистиметат натрия не разделен на компоненты.

Группа изобретений относится к медицине и раскрывает композицию и способы для лизиса, ингибирования, снижения развития резистентности грам-положительных бактерий, конкретно стафилококка и стрептококка, а также потенцирования антибиотической активности с использованием комбинаций лизина PlySs2 и одного или нескольких антибиотиков, включающих даптомицин, ванкомицин и оксациллин.

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к антисептическим препаратам широкого спектра действия, и касается средства для обработки раневых поверхностей, воспаленных слизистых оболочек, послеоперационных швов.

В настоящем документе описана фармацевтическая композиция, адаптированная для парентерального введения, включая внутривенное введение, на основе триазолсодержащих макролидных антибиотиков, и способы их применения при лечении бактериальных, протозойных и других инфекций.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к твердофазной композиции, обладающей комплексным детоксикационным и антибактериальным действием.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к ветеринарии, и предназначена для лечения бактериальных инфекций и/или бактериальной интоксикации. Соединение 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват применяют для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или бактериальной интоксикации.

Изобретение относится к новому производному гемина, а именно к соединению формулы (I) где Men+ представляет собой Fe2+ или Fe3+; Hal- представляет собой F-, Cl-, Br- или I-, или его фармацевтически приемлемой соли.

Предложена кристаллические частицы, содержащие (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-он диводород фосфат, имеющие рентгенограмму, характеризующуюся пиками при 14.7°, 15.2°, 16.6°, 20.3°, 26.8° и 28.2°, а также составы на их основе, пригодные для использования в фармацевтической промышленности.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к кохлеату для доставки биологически активного агента. Кохлеат для доставки биологически активного агента, содержит фосфолипид на основе сои, который содержит 45% - 55% по массе фосфатидилсерина сои, мультивалентный катион и биологически активный агент. Также предложен способ получения кохлеатов из фосфатидилсерина сои/биологически активного агента. Способ лечения пациента с бактериальной инфекцией, согласно изобретению включает введение пациенту эффективного количества кохлеата, который содержит (i) фосфолипид на основе сои, включающий 45% - 55% по массе фосфатидилсерина сои, (ii) мультивалентный катион и (iii) антибиотический агент. Вышеописанный кохлеат эффективен для доставки биологически активного агента в организм пациента, обеспечивая высокую эффективность включения нагрузки в кохлеаты. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 11 ил., 4 табл., 10 пр.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к 6--илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-ону формулы I. Изобретение также относится к способу его получения. Способ осуществляют путем взаимодействия тиадиазола с гидроксидом натрия с последующей окислительной циклизацией кислородом воздуха. Причем тиадиазол кипятят с гидроксидом натрия в водно-спиртовой среде с обратным холодильником, затем реакционную массу выдерживают на воздухе при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта. Технический результат - получение нового химического соединения, которое может быть использовано в медицине в качестве потенциального антимикробного средства. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 2 пр.

Наверх