О/ \101520предлагается способ получения производных алканоламина. общей формулыti ^nh -<(z/'- осн^снонснгннк, ^r?.где ri — алкил, содержащий до 12 атомов углерода, который может иметь заместители, циклоалкил с числом углеродных атомов до 8 или алкенил с числом атомов углерода до 6;r2-—формил, алканоил, циклоалканкарбонил, ароил, аралканоил, аралкеноил, арилоксиалканоил или аренсульфонил, каждый из которых содержит до 10 атомов углерода, галогеналкил, алкеноил, алкансульфоноил ил^ алкоксикарбонил, каждый из которых содержит до 6 атомов углерода;ra — галоген, алкилтиол, циклоалкил, алка 25 ноил, алкоксикарбонил с числом атомов углерода в каждом до 6, оксиалкильный радикал с числом атомов углерода до 4, фенилалкил: или алкоксиалкил с числом атомов углерода в каждом до 10, фенил, толил, фенокси-, толил- 30 окси-, цианоили трифторметильный радикал.
ОГ)И САН ИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
385433
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента №
N. Кл. С 07с 93 00
Заявлено 27. IX.1968 (№ 1283202/1438845/23-4) Приоритет 27.1Х.1967, ¹ 43927/67, Великобритания
Опубликовано 29.Ч.1973. Бюллетень № 25
Государственный комитет
Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытий
УДК 547.2 33.07(088.8) Дата опубликования описания 25.1.1974
Авторы изобретения
Иностранцы
Ральф Хоув и Лесли Гарольд Смит (Великобритания) Иностранная фирма
«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНОЛАМИНА
В,ЯН " -0СН,СНОНСН,ЯН1,, Ва
ОСН2сн Онсн2ХНВ -0 СИ,В
Ве
Изобретение относится к способу получения новых не описанных в литературе производных алканоламина, обл адающих высокой фармакологической активностью, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения производн|ых алканоламина общей формулы где R> — алкил, оксиалкил, арилоксиалкил, аралкил или алкенил, R2 — алкил, галоидалкил или алкенил, взаимодействием соединения формулы
О б где R — группа — СН вЂ” CH, R> имеет указан ные выше значения, с амином формулы
NH>R<, где R< имеет указанные выше значения.
Новые производные алканоламина отличаются от известных наличием замещенной аминогруппы в пара-положении по отношению к группировке — OCHgCHOHCHgNHRg, а также ти пом заместителей в орто-положении по отношению к этой группировке
Предлагается способ получения производных алканоламина общей формулы где R< — алкил, содержащий до 12 атомов углерода, который может иметь заместители, циклоалкил с числом углеродных атомов до
8 или алкенил с числом атомов углерода до 6;
R — формил, алканоил, циклоалканкарбонил, ароил, аралканоил, аралкеноил, арилоксиалканоил или аренсульфочил, каждый из которых содержит до 10 атомов углерода, га20 логеналкил, алкеноил, алкансульфоноил ил алкоксикарбонил, каждый из которых содержит до 6 атомов углерода;
R3 — галоген, алкилтиол, циклоалкил, алка
25 поил, алкоксикарбонил с числом атомов углерода в каждом до 6, оксиалкильный радикал с числом атомов углерода до 4, фенилалкил или алкоксиалкил с числом атомов углерода в каждом до 10, фенил, толил, фенокси-, толилЗО окси-, циано- или трифторметильный радикал, 385433 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы 1 где Ri, Rz u Rs имеют вышеуказанн е зн ачения;
К5 обозначает радикал, способный к гидрогенолизу, например бензильный радикал, или его соль подвергают гидрогенолизу с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли.
Гидрогенолиз может быть осуществлен, н апример, в присутствии катализатора, в частности палладия на угле, в среде инертного разбавителя или растворителя, например этанола или водного этанола. Для ускорения процесса можно добавить кислый катализатор, например соляную или щавелевую кислоту.
Исходное вещество может быть получено путем ацилирования соединения 1, в котором
R> — водород, при помощи ацилирующего агента, полученного из кислоты общей формулы R2OH, где Rq имеет указанные выше значения. Подходящими ацилирующими агентами являются, например, галоидацил или ангидрид кислоты, или сама кислота. Процесс проводят в присутствии конденсирующего атеиста, например карбодиимида.
Подходящими солями алканоламиновых производных, получаемыми при взаимодействии алканоламинового производного в виде свободного основания с кислотой, являются, например, соли неорганических кислот, такие, как хлоргидраты, бромгидраты, фосфаты или сульфаты, или соли органических кислот, н апример оксалаты, лактаты, тартраты, ацетаты, салицилаты, цитраты, бензоаты, р-нафтоаты,. адипаты или 1,1-метилен-бис- (2-окси-3-нафтоаты), или соли, полученные из кислых синтетических смол, в частности из сульфированных полистирольных смол, например «3еокарб» 225 («ЗеокарỠ— торговая марка).
Пример 1. Раствор 6 ч. 1-(2-хлор-4-про пионамидофенокси)-3-N - бензил-N-трет-бутил4 амино-2-пропанола в 100 ч. этанола встряхивают с водородом в присутствии 0,5 ч. 5 "/О-ного катализатора (палладия на древесном угле) до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха.
Остаток кристаллизуют из смеси этил ацетатпетролейный эфир (т. кип. 60 — 80 С) и получают 1- (2-хлор-4 - пропиона мидофенокси) -3трет-бутиламинопропан-2-ол, т. пл. 139,5— щ 141 С.
Исходный 1- (2-хлор-4-пропионамидофенокси) -3-N-бензил-N-трет-бутиламино - 2 - пропанал может быть получен следующим образом.
Смесь 98 ч. N-бензил-трет-бутиламина и 63ч.
15 эпихлоргидрина нагревают при 95 — 100 С в течение 4 час, после чего выдерживают при температуре окружающей среды 17 час. Затем смесь встряхивают 10 мин со 100 ч. 20 /о-ного водного раствора карбоната натрия, прибавляют 150 ч. 35 "/о-ного водного раствора едкого натра, перемешивают и кипятят с обратным холодильником 3 час. Далее экстрагируют эфиром, эфирн ый слой сушат над карбонатом калия и выпаривают досуха. Маслянистый остаток перегоняют в вакууме; при этом получают 1,2-эпокси-3- (N-бензил-N-трет-бутиламино)-пропан, т. кип. 118 — 120 С/1,5 мм рт. ст.
Раствор 3 ч. 2-хлор-4-пропионамидофенола, 3,3 ч. 1,2-эпокси-3- (N-бензил-N-трет-бутиламич0 но)-пропана и 0,6 ч. едкого натра в 100 ч. этанола кипятят с обратимым холодильником
5 дней. Затем раствор выпаривают до тех пор, пока не останется только четвертая часть первоначального объема, после чего выливают в
35 250 ч. воды и смесь экстрагируют эфиром.
Эфирный экстракт сушат и выпаривают досуха; при этом в качестве остатка получают
1- (2-хлор-4-пропионамидофенокси) - 3 - N-бензил-N-трет-бутиламино) -2-пропанол.
Пример 2. Повторяют процесс, описанный в примере 1, применяя подходящие исходные вещества. Получен ные соединения -приведены в табл. 1.
45 4-Амино- и 4-ациламинофенолы, которые применялись в качестве промежуточных продуктов в вышеприведенном процессе, даны в табл. 2.
385433 — OCH CHOHCA NHR i R
Re
R, Фенокси
Хлоргидрат
188 †1
Этил
Трет-Бутил
Эта пол-эфир
Этил
Этил
Йод
Йод
Хлоргидрат
220
Изопропил трет-Бутил
Этил
134
Хлоргидрат
246
Бензил
Бензил
Изопропил трет-Бутил
Этил
Хлоргидрат
266 †2 п-Толил
Бензил трет-Бутил
Этил и-Пропил
Этил
88
88
104 †1 п-Окситолил и-Окситолил а-Фенилэтил
Этилацетат
Этилацетат
Этилацетат
Изопропил
Изопропил
Изопропил трет-Бутил
Хлоргидрат
222 †2
Этил а-Фенилэтил
Этил
Этанол-вода
Цикл огексил
Изопропил
Этил
Этил
Бром
Бром
Бром
Этилацетат
Этилацетат и-Пропил
Этил и-Пентил
Бром
Бром
2-Окси- l, l-диметилэтил трет-Бутил
92
148 — 150
124
130 †1
Этил
Этил и-Бутил и-Гексил
129 — 130
Этил
ll5 †1
146 †1
Этил
Этил
Фенил
Бром
Бром
Изопропил
Изопропил трет-Бутил
Хлоргидрат
200 †2
Этил
Хлоргидрат
210 — 214
Этил
Этил трет-Бутил трет-Бутил
1,1-Диметил-2-фенилэтил
Изопропил
Изопропил
Изопропил трет-Бутил
97 — 99
Метил
103 — 105
Хлор
Метил
Цикл опентил
Оксиметил
161 †1
Этил трет-Бутил
Хлоргидрат
189 †1
Бром
Эфир
Фенил грет-Бутил
Циклоп ентил втор-Бутил трет-Бутил
Изопропил трет-Бутил
Изопропил
Изопропил
Изопропил
Изопропил
Изопропил трет-Бутил
Изопропил
Изопропил трет-Бутил
К,СОИН вЂ”
Метил
Метил
Этил
Этил
Метил
Этил
Метил
Метил
Метил
Этил
Пропионил
Метилтио
Бром
Бром
Метоксиметил
Метилтио
Фтор
Фтор
Фтор
Фенил
Трифторметил
Циано
Метоксикарбонил
Хлор
Хлор
Бром
Хлор
Хлор
Температура плавления, С
Ппкрат
216
124
108
Хлоргидрат
190 †1
118
142 †1
122 †1
108 †1
Масло
155 †1
Оксалат-гемигидрат
187 †1
143 †1
114 †1
141,5 — 142
142 †1
146 †1
Таблица 1
Растворитель кристаллизации
Этилацетат
Этанол-этилацетат
Этилацетат
Изопропанол-вода
Изопропанол-вода
Изопропанол-эфир
Изопропанол-эфир
Этилацетат
Этилацетат-петролейный эфир (т, кип. 80—
100 С)
Этилацетат
Этилацетат
Этилацетат
Этилацетат
Петролейный эфир (т. кип. 60 — 80 С)
Этилацетат
Этилацетат
Изопропанол-эфир
Этилацетат
Этплацетат
Этплацетат
Этплацетат
Этилацетат
Этилацетат
Этилацетат
Этилацетат
Этилацетат — гексан
Этилацетат — петролейный эфир (т. кип.
60 — 80 С)
Этилацетат — петролей. ный эфир (т. кнп.
60 — 80 С)
Метанол — этил — ацет ат — гексан
385433
Таблица 2
Температура, С
XR растворитель для перекристаллиаации плавления
Про пионил
Валерил
152
Бром
Бром
86
155 †1
99 — 100
125 — 130
116
144 н-Гексаиоил н-Гептаиоил
Ацетил
Пропиоиил
Пропиоиил
Пропиоиил и-Толуил
Бром
Бром
Феиил
Феиил
Хлор
Беизил
Беизил
Пропиоиил
Бутирил
Пропиоиил
Водород
Пропиоиил
Пропиоиил
174
144
154 †1
126 †1
114 †1
198 †2 и-Толилокси и-Толилокси
Циклогексил
Метоксиметил
Трифторметил
Циаи
Этилацетат
Этилацетат — гексаи
Предмет изобретения
R НН ОСН 1.НОНСН, 1НК
10
62Щ ОСНтсНОНСНРВ1Н5
Составитель Л. Иоффе
Техред T. Курилко
Корректор E. Миронова
Редактор 3. Горбунова
Заказ 425(17 Изд. № 156 Тираж 523 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам иаобретеиий и открытий
Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
Способ получения производных алканоламина общей формулы 4е К1 — алкил, содержащий до 12 атомов углерода, который может и меть заместители, циклоалкил с- числом углеродных атомов до
8 или алкенил с числом углеродных атомов до 6;
К2 — формил, алканоил, циклоалканкарбонил, ароил, аралканоил, аралкеноил, арилоксиалканоил или аренсульфонил, каждый из которых содержит до 10 атомов углерода, галогеналкил, алкеноил, алкансульфоноил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит до 6 углеродных атомов;
Этилацетат
Этилацетат — петролейиый эфир (т. кип.
60 — 80 С)
Этилацетат
Водный этаиол
Этилацетат
Этилацетат — гексаи
Этилацетат — петролейиый эфир (т. кип.
60 — 80 С) R3 — галоген, алкилтиол, циклоалкил, алканоил, алкоксикарбонил с числом атомов углерода в каждом до 6, оксиалкильный радикал с числом атомов углерода до 4, фенилалкил или алкоксиалкил с числом атомов углерода в каждом до 10, фенил, толил, фенокси-, толилокси-, циано- или трифторметильный радикал, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
15 где Ri, R и Яз имеют вышеуказанные значения, а К5 обозначает радикал, способный к гидрогенолизу, например бензильный радикал, или его соль подвергают гидрогенолизу с по20 следующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли.
