Соли цистеина, обладающие детоксицирующим действием по отношению к галоидалкилам

Авторы патента:

C07C323/56 - углеродного скелета, содержащего шестичленные ароматические кольца

A61P39 - Общие защитные средства или противоядия

A61K31/198 - альфа-аминокислоты, например аланин, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) (бетаин A61K 31/205; пролин A61K 31/401; триптофан A61K 31/405; гистидин A61K 31/4172; пептиды, не расщепленные до индивидуальных аминокислот A61K 38/00)

Сепо,опння

:-- :---.-.ччеему

И С-А-Й К- ЩСоюз Советских

Социалистических

Республик

О П г (») 551320

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 01.07.75 (21) 2151850/04 с присоединением заявки № (23) ПриоритетвЂ” (43) Опубликовано 25.03.77 Бюллетень № 11 (45) Дата опубликования описания 23.05.77 (51) М. Кл.

С 07 С 101/04

//А 61 К 31/195

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.466.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

3.А. Васильева, В.Е. Петрунькин, И.Г. Мизюкова и М.Г. Кокаровцева

Всесоюзный научно вЂ” исследовательский институт гигиены (71) Заявитель и токсикологии пестицидов, полимерных и пластических масс (54) СОПИ ПИСТЕИНА, ОБЛАДАЮЩИЕДЕТОКСИЦИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ

ПО ОТНОШЕНИЮ К ГАЛОИДАДКИЛАМ

Изобретение касается новых химических соединений вЂ” солей цистеина.

Эти соединения являются биологически активными веществами. Они проявляют детоксицирующее действие при интоксикациях, вызванных некоторыми галоидуглеводородами, и поэтому могут быть использованы при изыскании средства лечения отравлений галоидорганическими соединениями типа хлористого и бромистого метила, металлилхлорида, хлорэтанола, дихлорэтана и других, применяемых в народном хозяйстве.

Наиболее близким к предлагаемым соединениям IIQ структуре является молекулярньй комплекс пеницилламина Н$С(СНз) 2CH(NH2) СООН CaClz, наиболее близким по физиологическому действию вЂ” цистеин, которьй по литературным данным является единственным эффективным средством лечения отравлений такими углеводородами, как бромистый и хлористый метил.

Недостатками цистеина является малая устойчивость его водных растворов к окислению, в результате чего выделяется в виде осадка продукт. окисления вЂ” цистин, что ограничивает возможности применения цистеина в медицинской практике (только пероральное введение) . Кроме того, цистеин не является универсальным средством по отношению ко всем токсичным галоидалкилам.

Целью изобретения является синтез новых малотоксичных производных цистеина вЂ” смешанных солей общей формулы

HSCHqCH(NHq) C0OMe Х -пН20, где Me = Мо, Са;

Х = Cl, Br, NOq, СН СОО, о вЂ” НОС Н4 СОО вЂ”;

n = 1, 2, хорошо растворяемых в воде, более

1р устойчивых в водных растворах, чем цистеин, и обладающих высоким детоксицирующим действием по отношению к галоидалкилам.

Смешанные соли цистеина указанной общей

15 формулы получают путем прибавления соединений основного характера к водному раствору эквимолярной смеси цистеина и минеральной или органической кислоты, В качестве оснований используют окислы меgp таллов или их карбонаты, взятые в стехиометрическом количестве, предпочтительно окись либо карбонат магния или кальция.

Процесс экзотермичен. Реакцию лучше проводить в атмосфере инертного газа, например азота при температуре 30 вЂ” 60 С до полного растворения

551320 основания. Упаривание раствора и выделение продукта проводят при 70 С.

Полученные вещества представляют собой гигроскопические кристаллические соединения, очень хорошо растворимые в воде. Некоторые из них сравнительно хорошо растворимы в спирте.

Устойчивость водных растворов солей намного выше соответствующих растворов цистеина, По результатам элементного анализа на1 моль цистеина приходится 0„5 моля металла и 1 моль другой кислоты. На ИК вЂ” спектрах отмечены характеристические частоты поглощении при 3320 вЂ” 3400 (N H2 вЂ” группа), 2580 вЂ” 2590 (SH вЂ” группа) и 1640, 1430 (COO вЂ” группа) см .

Все синтезированные соединения являются малотоксичными веществами. По своей физиологической активности они не уступают цистеину, а в отдельных случаях их детоксицирующее действие гораздо выше.

Пример ы 1 вЂ” 2. Получение магнийцистеинатхлорида и калым йцистеинатхлорида.

6,05 г (0,05 моль) цистеина растворяют в 27,3 мл (0,05 моль) 1,8бн. соляной кислоты. К полученному раствору добавляют 0,05 моль окиси или карбоната магния. Смесь интенсивно перемешивают при 40 С до полного растворения окиси или карбоната, выдерлогвают при этой температуре 2 час, затем раствор отфильтровывают и быстро упаривают в вакууме нри температуре не выше 70 С до образования кристаллической массы.

Выход 10,6 г (100%) . Т.пл. 225 вЂ” 235 С (разл.) ..

Найдено,% O 16,43, 16,30; Mg 11,32, 11.44;

N6,,3б,,6,31; S 14,89, 14,70.

СЗН404 NSMgCI 2Н, О.

Вычислено,%: С! 16,43; Mg 11„27 „ N 6,49; S 14,86.

При тех же количествах исходных веществ (только вместо соединения магния берут карбонат кальция) и тех же параметрах процесса (но с перемешиванием до полного растворения карбоната при 50 вЂ” 60 С) получают с выходом 98% кальцийцистеинатхлорид, т.пл. 245 вЂ” 255 С (разл.) .

Аналогично получают соли цистеина, приведенные в табл. 1.

Устойчивость водных растворов солей цистеина изучали визуально при комнатной температуре.

15 Растворы концентрацией 5 и 10% приготовляли на дистиллированной воде и хранили при свободном доступе воздуха, на рассеяном свету. Устойчивость водного раствора оценивали по времени, проходившему до появления первых видимых признаков изменения раствора вЂ” образования кристаллического осадка. Результаты наблюдений приведены в табл. 2.

Детоксицируюшее действие солей цистеина изучали на крысах в условиях острого перорального отравления их нек оторыми галоидуглеводородаьж алифатического ряда. Смертность подопытных животных в контроле (без лечения) 100%. Данные о физиологической активности солей цистеина приведены в табл, 3.

551320

1 О CO Oi

Гч m

ГЧ М

« « I

О1

С>

4 ) О1 о

4 )

СЗ

С> м О Г 3

lA и с3 lA