Способ получения производных хиназолина или их солей

 

Союз Советских

Социалистических республик (11) 625606 (61) Дополнительный к патенту21 62232/ (22) Заявлено10,08.76 (21)/2388320/23 04 (51) М. Кл.. С 07 D 239/94

С 07 @401/04, //А 61 К 31/505 (23) Приоритет 25.07.75(.32) 25.07.74 (31) 32805/74 (331 Иепикобритания (43) Опубликовано 25.09.78рюллетень № 35 (45) Дата опубликования описания 18.09.78

Государственный номитет

Совета Министров СССР по делам изооретений н отирытий (53) УДК 547.856.1 (088.8) Иностранцы

Джон Кристофер Данипевич, Антони Гарт Эванс, Апан Лесли Хам и Колин Томсон (Великобритания) (72) Авторы изобретения

I ,1

Иностранная фирма

"Пфайзер Корпорейшн (Панама) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

СН О Н50

Изобретение относится к способу получения новых, производных хиназопина формулы. Г где Y -NR,CONHkипи Як СЯМНК,, где — водород,апкип С вЂ” С„ ипи алкин

С -С, замешенный гидроксипом, фенилом, пиридипом, диметипамино-ипи бутил-бснзиламиногруппой;

R — водород, алкил С -С», карбэтэкВ симетил, феиил или пиридил, или их солей, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

И литературе известны производны хиназопина, которые обладают биологической активностью (11.

Белью изобретения является способ получения новых производных хяназопина, которые обладают биопогической активностью.

Предлагаемый способ получения производных хиназопина, формупы g,,ипн их соней, заключается в том, что хиназопин формулы

ЖНИ) где К вЂ” имеет вышеуказанные значения, ! подвергают взаимодействию с соответству.

2л ющим изоцианатом ипи изотиоцианатом формулы а.,МСО (Щ) ипи R, МС5 (1У), где К имеет вышеуказанные значения, т. кроме водорода, ипи с цианатом натрия

25 ипи калия, ипи тиоцианатом, в инертном

625606 органическом растворителе, при комнатной температуре, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде их солей.

Сопи соединений формулы L получают из кислот, которые дают нетоксичные сопи, содержащие фармацевтически применимые анионы, например, такие как гидрохпорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, апетат, малеат, фумарат, оксалат, 10 лактат, тартрат, питрат, г?поконат, сахарат и tl -To?t+HHCjjrr+o?IBT

Пример 1.

Часть А, Получение 4-(4-(2- ?нридрлмд трл-а мино) -пине рндиио) -6, » -ди?5 метоксихнназолина.

2,9 г 1-(6,7-диметоксихиназопин-4ил)-циперид-4-она и 1,19 г 2-аминометиппиридина нагревают с обратным хо20 подипьником в течение двух часов в бензоле (50 мп), в колбе снабженной ловушкой Лина-Старка. K охлажденному раствору добавляют 50 мп этанопа с последующим медленным добавлением 0„76г ?$ борогидрида натрия. Перемешивание продолжают еще в течение двух часов с последующим добавлением избытка уксусной кислоты. Смесь переливают в воду, подщелачива?от 5 н,гидроокисыо натрия и экстрагnp roò хлороформом. Выпаривание

30 слоя хлороформа дает маспообразный продукт желтого цвета, который затвердевает при обработке эфиром, перекристаплизапией из этипапетата получают 2г

4-(4-(2-пиридилме тил-амин о) -пипе ридино -, 1» Щ

-6,7 -диме токсихиназопина, Tà пи ф 1 5 1—

155 С, Часть B. Попученпе 4-(4- (3-бутип-1-(2 -пи ридилметил)-у ре идо) -пиперидино) -6, 7-диметоксихиназолина.

1 г бутилизоцианата медленна добавляют r. церемещиваемому раствору 1,4 г

4- „4-(2-пириднлметиламино)-пиперидин:>3-6,7 диметоксихиназолина, полученного части А, в сухом хлороформе, с пос45 педующим выстаиванием при комнатной температуре ЗО мин. Раствор упаривают досуха в вакууме с образованием маслообразного продукта, который кристаппи56 зуется при обработке эфиром. Перекристаппизация из этипацетата дает 1,2 г

4- 4- 3 — бутил-1-(2-пиридипметип)-ype>mo) -пиперидин)-б,7-диметоксихиназопина в виде бледно-желтых кристаллов, т. пп. 162-164 С, Найдено, %: С 65 2; Н 7 2; Я 17,4

С Г1 и И 0 у

Вычислено, %: С 65,25 Н 7,2,Й 17,6

При мер 2, A. Получение 4-(4-(метипамино)— пиперидино)-6,7 диметоксихиназолинапетата, 14f35 r 1-(6,7-диметоксихиназопин-4-ил)-пиперид-4-она и 23,5 г ЗЗвес.%ного раствора метипамина в этанопе пе ремешивают в 150 мл сухого этанопа

16 час, затем медленно добавляют в атмосфере азота при охлаждении 2,0 г борогидрида натрия. Смесь нагревают с обратным холодильником s Te treHrre часа, охлаждают до комнатной температуры и осторожно обрабатывают избытком уксусной киспоть?. Смесь поспе разбавления водой и подщелачивания 5 í. N aOH, экстрегируют хлороформом. После разделения хлороформную фазу сушат над N Я:? О»; и упаривают с образованием 10 г маслянистого продукта, который закристаппизовывается при обработке смесью этипацетата и эфира. Перекристаллизация из ацетонитрипа и затем из этипацетата дает чистый 4-(4-(метипамино)-пиперидино1-6 7-димеЭ ,.о токсихиназопинацетат, т. пл. 169-172 С.

Найдено,%: С 59,2; Н 7,5; Й15,9

Вычиспейо, %. С,59,7; Н 7,2; И 15,5

В. Получение 4- 4-(1-метил-3-пропилуреидф-пиперидино1-6,7-диметоксихиназолина.

1,7 г 4- (4-(метипамино) -n?rneprrrr?r?roI

-6,7-диметоксихиназопина растворяют в

10 мп хлороформа и обрабатывают 0,5 г пропилизоцианата. После выдержки в течение 16 час при комнатной температуре, смесь упаривают досуха, Остаток затВердевает при обработке этипацетатом. В результате перекристаппизации из этанопа получают 0,4 r чистого 4-t4-(1-метип-3-пропипуреидо)-пиперидино — 6 7-димеt токсихиназопина, т. пп. 209-211 С.

Найдено,%: С 61,3; Н 7,6; И 17,4

С„о h g NO —,, H@0

Вычислено,%: С 61,3; Н 7,6; Й 17,9

В табп. 1 приведены свойства соединений формулы 1, полученных как описано в примерах 1 и 2 из соответствующего 4-пиперидинохиназопина и изоцианата ипи изотиопианата.

625606

Таблина1

Ф

Вид соединения, т. пл. С

Вычислено (Найдено) Заместитель $ в формуле

-йнсойнсн

54,66 ,(54,95)

55,47 (55,35) мономалеат 205-207

-41нсомн(сн ) сн, -инсаинсну.сн 3

-ИНСОИН-Фенин

-44СН (4«пирицип)

СОИ 11 (СНф} СН3

17,56 (17 33}

7,16 (7,20) 65,25 (65,06) свободное основание 202-204

Ф свободное основание 237,5240

21,13 (20,62) 12ь94 (12,98) 57,99

-янсоон (6,43) 5,12 (5,14) (57 57) 53,61 (53,31) 63,25 7,16 17,56 (64,04) (7, 17) (17,69) -Й-CHt.- (фенил)

" (Сна4снЗ

14,66 (14 72) 67,90 7, 39 (67,55) (7,47) свободное основание 196-198

-у -(3-пиридил)

«саин (сф сн

64,63 6,94 18,00 (64,57) (7,22) {18,09) свободное основание 175-177

-(СНД,и(сн,), оин (сн ) сн

18,33 (18,31}

7,35 (8,4 О) 16ь7 8 (16,50) 6,52 (6 56) свободное основание 209-211

Ц НС0 1НС11 C0OC,Н

-и-(сн соын{сн Д,ск

17,44

{ 1-; 3q}

7,78

{7,7 9) И (СИ2)ЯИ-бн2-РИе

2 Я

KHËcHъ

СОННКН ) СН свободное основание 121-142 - 68,72 8,39 14„57 (68,63) (8,О7 } 14,27 }

-N C0%!Cliy (С11Д СН, свободное основание 196-198 62,82 7,7 8 17,44 (62,5 1) (7,9 >} (17,,03}

-ЙНСЗЙН(СН ) Сн мономалеат 195-198 свободное основание 212-214 61ьlо (61,25) свободное основание 214-216 60,15 (59,88) свободное основание 225-227 (64,61) -14НСОМН(3- пиРидил) дималеат полуридрат 132 144

-Й-С? 3-пир идил )

СОИ1-1(С1lg } С!1 свободное основание 167-169 свободное основание 140-142 62„86 (62,95) 57,54 (57,7 О) свободное основание 178-18 1 62,82 (62,65) 5,90 (5,76)

6,40

:(6,36}

7,29 .(7,33)

7,01 (7,07 } бь 1-8 (6,32) 15,18 (14,78) 13,48 (13,10) 18,75 (19,22) 19,49 (19,45) 17,19 (16,86) 625606 (Cha)3 СН3

3 3

+COhlHCH СН р

CH ° (4-пиридип) СойНСН > н(сн ) -,Сой НСН > (сн ) сн, -1(СОМНС1 J2. СН3 (tH ) CH>

-tll-CONll(CHg)) СН 3 свободное основание 169-172 65,83 7,37 17,06

CH СН (4-пиридип )

Х и (65,8P) (7,38) (17,23) -Й,СОЙН (СН 3 СН 3 свободное основание 130-133 64,64 7,44 16,7 6

Cl- СН (2-пиридил) (64,48) (7,44) (1 6,80) -й-СОЛОН(СН ) СН сн сн

t 3 3 свободное основание 155-159 63 59 8 00 16 85 э Э Ф (63,03) (7,89) (16,56) - -СОИНСН СН

3 свободное основание 192-194

61,11 7,29 18,75 (61,46) (7,29) (,18,62) 3 свободное основание 173-175 (-СОЙН(СН ас" 3

62,82 7,78 17,44 (63,04) (7,95) (17,33) - СОКНС! I@CHy

3), й) 3

hH(CH ) свободное основание 151-153 64,98 8,41 15,79 (64,58) (8,51) (15,58) свободное основание 232-235 63,98 6,7 1 18,65 (63,87) (6,85) (18,46) свободное основание 186-188 61,99 7,54 17,08 (61;25) - (7,5 9) (18, 1 9) свободное основание 204-207 61,99 7,54 18,08 (61,23) (7,63) (17,83) свободное основание 174-176 62,81 7,78 17,44 (63,01) (7э28) (17,49) свободное основание 17 4-17 5 62,82 7,78 17,44 (63,13) (7,75) (17,07) свободное основание 161-162 63,59 8,00 16,86 (63,37) (8,13) (16,60) 10

Продолжение табл. 1

Заместитель У в формуле I

Вид соединенин т. пл. РС

Вычислено Найдено

61,99 7 54 18,07 (62,08) (7,59) (17,99).

-M-Сок НСН СН

СИ СНу

-м-саинсн

Ьн свободное основание 182-184

57,58 (57,18) свободное основание 212-220

18,65 (18,70) 16,77 (16,81) 6,71 (6 79)

7,48 (7,63) - -соин(сн ) сн

Ь свободное основание 161-165

Ы 1 2

60,41. (60,10) < " (24 свободное основание 229-231 сн

59,5 3 7,25 17,36 (59,28) (7 20} q 17 P8) 4

Соединение получено с ислользованием цианата натрии

Таблица2

Ф

Вычислено (Найдено) с н Й

Заместитель 9 в формуле 1

Соль/свободное основание/гидо рат, т. пл. С

-ОСОИНСН . свободное основание 195-198 58,95 6,40 16,17 (59,05) (6,47) (16,19) .осокин(сн ),сн, 61,84 7,27 14,42 (62,09) (7,30) (14,08) свободное основание 127-129

60,95 7,00 14,96 (61,00) (6,98) (15,29) -сконн(сн,),су, свободное основание 164-167

61,84 7,27 14,42 (61,46) (7, 19) (14,07 ) свободное основание 161-165

-Осин(сн,), сн, 59,98 6,7 l 15,55 ((59,98) (6,7 6) (15,45) Х 3 свободное основание 168-17 0

59,98 6,7 1 15,55 (59,98) (6,56) (15,20) свободное основание 199-207

-осоинсн моногидрохлорид 232-235

52,11 574 15,19 (51 90} (5,78), Ð,00) Пример 3, 2,9 r 4-(4-гидрокси20 пиперидино)-8,7-диметоксихиназолина и

1,3 r 3-пиридилизоцианата в 40 мл сухого диоксана нагревают при 15СРС в бомбе из нержавеющей стали в течение

24 час. Охлажденную смесь коннентриру25 ют в вакууме с образованием коричневого липкого твердого вещества, которое обрабатывают афиром и фильтруют. Нерастворимый остаток выкристаллизовывают из ацетонитрила с образованием 14 r 430

-1 4-(3-пиридилкарбамоилокси)-пиперидино)

-6,7«диметоксиххиназолина, т. пл. 180183 С, Найдено, % С 61,3 Н 5,5; hl 17,5

С„Н„й 0„

Вычислено, % С 61,6 Н I5,7; 417,1

В табл. 2 приведены свойства соединений формулы Г, полученных как описано в примере 3 нз соответствующего 4-(4-гидроксипиперндино) -хиназолина и иэоцианата

11 625606

Ф о р м у и а и з о б р е т е н и.я

12 сн о сно

Составитель Т. Якунина

Техред Н. Андрейчук Корректор С. Патрушева

Редактор P. Антонова

Заказ 5259/3 Тираж 559 Подписное .

0НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. ПроекжЖ, 4

Способ попучения производных хиназопина формул где У На,СОиВа, ипи gR СЗННйх

raeR — водород, анкил С -С, ипи анкил

С -С, замешенный гидроксипом, фенилом, пиридипом, диметиламино- ипи бутилбензиламиногруппой, Я вЂ” водород, алкил С» -С», карбэтоксиметил, фенил или пиридил, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что хиназолин формулы

ИНЕ1 где Р, имеет вышеуказанные значения, I

10 подвергают взаимодействию с соответствующим изоцианатом ипи изотиоцианатом формупы

К исо(ш) Ha k,,NCS (1У), где A. имеет вышеуказанные значения кроме водорода, ипй с цианатом натрия ипи калия, ипи тиоцианатом, в инертном органическом растворителе, при комнатной температуре, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде сопи.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Эпьдерфилд P. Гетероцикпическяе соединения, М., ИЛ, 1 960, т. б, с. 308.