Способ получения фосфоразотсодержащих полимеров

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 22.l0.76 (21) 2413915/23-05 (И) M Kn

С 08 6 79/02 с присоединением заявки ¹â€”

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 2 3l 182. Бюллетень № 4 3

Дата опубликования описания 23 ° ll. 82 ($3) УДК 678 765. . 8 (088.8) (72) Авторы изобретения

Г, В.И.Плешнев, Л.И.Петличная, A.È.Потопальск Мй

С.В.Ивасивка, М.С.Олейовская и Д.Д.Луцеви4 -> (т / (71) заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОРАЗОТСОДЕРЖАЩИХ

ПОЛИМЕРОВ

+ 5

0Н2 МВЪ Ж20

СН2

М

QI2- МКg ZHgO !

Сы2

М и l 1 — P-Х К—

10

Изобретение относится к способам получения фосфораэотсодержащих полимеров формулы где NR — остаток третичного цикли3 ческого амина, 15 которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в экспериментальной онкологии и селекционной практике.

Известен способ получения фосфоразотсодержащих соединений (цвиттерионного строения), имеющих азири-.. диновые циклы, заключающийся в том, что тиофосфамид подвергают реакции взаимодействия с алкалоидами, в молекулах которых имеется третичный атом азота (1 ).

Однако .укаэанный способ не приводит к получению полимерных продуктов реакции, а образующиеся при этом вещест- З0 ва обладают противоопухолевым действием.

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемьм результатам является способ получения фосфораэотсодержащих полимеров полимеризацией фосфораэотсодержащих мономеров, имеющих азиридиновые циклы в присутствии воды и третичных аминов (2).

Однако известный фосфораэотсодержащий мономер не полимеризуется с третичным амином и полученные полимеры не обладают канцерогенными и мутагенными свойствами.

Целью изобретения является получение полимера, обладающего канцерогенными и мутагенными свойствами.

Указанная цель достигается тем, что согласно способу. получения фосфоразотсодержащих мономеров, имеющих азиридиновые циклы, в присутствии воды и третичных аминов, в качестве фосфоразотсодержащего мономера, имеющего аэиридиновые циклы, используют тиофосфамид, в качестве третичного амина используют третичный циклический амин, и полимериэацию проводят при соотношении массовых количеств тиофосфамида и тре975728 тичного циклического амина, равном

1:l 2-2,4 °

Реакцию осуществляют нагреванием реагентов в среде органического растворителя, например, диоксана, при температуре кипения реакционной 5 смеси.

В качестве третичного циклического амина используют пиридин, 4-метилпиридин, хинолин или изохинолин.

Для получения полимера необходимо наличие в составе фосфоразотсодержащего мономера не менее трех азиридиновых циклов, что достигается использованием в качестве одного из мономерных компонентов тиофосфамида.

Третичный циклических амин при осуществлении предлагаемого способа выполняет не только каталитическую функцию, но и является. одновременно конденсирующим агентом, специфичес- 29 ки направляя реакцию по типу сополиЛеризации.

Синтезированные в соответствии с предлагаемым способом полимеры имеют сравнительно невысокие значения степени полимеризации, равные 5-7, что соответствует найденным.среднечисловым молекулярным массам, находящимся в пределах 1501-2194.

В ИК-спектраХ полученных полимеровзО четко проявляются полосы средней интенсивности, харайтеризуницие скелетные колебания ниперазинового кольца (930 см "), валентные колебания

С - -групп в пиперазиновом цикле (1160-1110 см-"). Имеются долосы скелетных колебаний пиридинового кольца (1650-1520 см-") и 1510-

1445 см- ) в полимерах, содержащих пиридин и 4-метилпиридин1 хинолиново-„ го (1645-1600 см-", 1485-1455 см ) и изохинолинового (1650-1600 см-", 1480-1455 см ") колец в полимерах, содержащих соответственно хинолин и изохинолин1 аэиридинового цикла (1260 см ") . Имеется. полоса погло- 45 щения в области 2920-2860 см-<,связанная с поглощением групп -СН -СН -N

У всех полимеров обнаруживается характеристическое поглощение поляризованной P-S -группы в области 50

690-660 см ; Р-N-групп в области

745-700 см"

Наиболее выраженными канцерогенными и мутагенными свойствами обладает полимер, полученный на основе 55 тиофосфамида и изохинолина. Он может быть рекомендован в качестве эффективного канцерогена. для индукции экспериментальных опухолей или мутагена в селекционной практике. бО

Пример 1. Смесь, содержащую 3,95 г (0,05 моль) пиридина

3,21 г (0,017 моль) тиофосфамида, 30 мл диоксана и 1 мл воды кипятят

10 ч, после чего к реакционной массе 65 прибавляют активированный уголь, кипятят еще 5 мин, фильтруют. Фильтрат упаривают на водяной бане, остаток охлаждают и разбавляют эфиром. Выпавший коричневый осадок растворяют в хлороформе, добавляют активирован-, ный уголь, кипятят 5 мин, фильтруют и после охлаждения фильтрата продукт реакции выделяют из хлороформного раствора переосаждением с помощью эфира. Выход 3,6 г, что составляет

70% от теоретического, т.пл. 290300 С (с разл.).

Найдено, Ъ| С 43,95; Н 6,27;

N 18,67; Р 10,21у. S 10,96; этилениминных групп 5,45. Мол.м. 1501. (Cqg Н„„Н РЯ 2Н, 02 . Мол.м. 1521.

Вычислено, 3: С 43,42; Н 6,95;

И 18,47; Р 10,18; S 10,53; этилениминных групп 5,52.

Пример 2. Смесь, содержащую

2,4 г (0,018 моль) изохинолина, 1 г (0,0053 моль) тиофосфамида, 30 мл диоксана, 1 мл воды кипятят 10 ч, после чего к реакционной смеси прибавляют активированный уголь, кипятят .5 мин, фильтруют. Фильтрат упаривают на водяной бане, остаток охлаждают и разбавляют эфиром. Полученный светло-коричневый норощокочищают аналогично описанному в примере 1.

Выход 1 г, что составляет 54% от теоретического, т.пл. 220-225ОС (с разл.) .

Найдено, 3: С 51,32; Н 5,84;

N 15,64; Р 9,471 S 9,84; этилениминных групп 4,66. Мол.м. 1764. С Н 9 M

Вычислено., 5г С 50,831 H 6,34;

Б 15,81; Р 8,75; Я 9,05 у этилениминных групп 4,74..

Аналогично описанным в примерах

1 и 2 получают фосфоразотсодержащие полимеры с использованием в качестве третичного циклического амина

4-метилпиридина или хинолина.

Полимер на основе 4-метилпиридина:

Найдено, Ъ.: С 44,91.; Н 6,89;

N 17,84; Р 10,081 Я 10,521 этилениминных групп 3,70. Мол.м. 2194. (С+ Н Н„РЯ 2Н 03 .. Мол.м 2228 °

Вычислено., Вз С 45.,29; Н 7,27; и 17,57у Р 9,74; Я 10,071 этилениминных групп 3,77.

Полимер на основе хинолина:

Найдено, 3: С 51,46; Н 5,93;

N 15,42; Р 8,25; S 8,54; этилениминных групп 4,86. Мол.м. 1744.

jCqgH gN4.PS 2Hg03g, Вычислено, Ф: С 50,83; Н 6,54;

Н 15,811 Р 8,751 Я 9,05 "этилениминных групп 4,74.

Токсичность для теплокровных животных определялась на мьыах Ваяв/с обоих полов массой 20-22 r при однократном внутрибрюыинном введении.

Учет гибели животных проводили в те975728

Формула изобретения

Составитель И.Стояченко

Техред A.Áàáèíåö Корректор Н.Король

Редактор Н.Рогулич

Заказ 8928/40 Тираж 514 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 чение 10 дн. ЛДо определялась графически по методу Литчфилда и Уилкоксона и составила 50 (43,7-62,8)мг/кг.

Основная масса животных при введении абсолютно смертельных доз гибла в течение 24-62 ч от остановки дыхания.

Биологическая активность.

Мышам Ва7в/с массой 25 r и 3-4-х недельным крысятам линии Вистар вводили сополимер иэохинолина с тиофосфамицом в дозе равной ЛД (50 мг/кг) .

Наблюдение эа животными йаблюдалось

8 мес. При этом 25% выживших животных через 6 мес после введения препарата наблюдалось развитие асцита. 15 ,На вскрытии были обнаружены множественные опухолевые узлы в печени.

Микроскопическое исследование маз ков асцитной жидкости выявило наличие в ней низкодиференцированных гипер- 20 хромных атипичных клеток с обильно вакуолизированной цитоплазмой и тенденцией к образованию комплексов.

Наличие первичных опухолевых узлов в печени и описанная картина . мазков асцитической жидкости позволяют считать возникшие опухоли низкодиференцированными гепатомами.

Таким образом, исследованное соединение может найти применение в качестве мощного канцерогена для индукции опухолей в экспериментальной онкологии,- а также в качестве мутагена в селекционной практике.

Способ получения фосфоразотсодержащих полимеров полимеризацией фосфоразотсодержащих мономеров, имеющих азиридиновые циклы, в присутствии воды и третичных аминов, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью получения полимера, обладамцего канцерогенными и мутагенными свойствами, в качестве фосфоразотсодержащего моно- мера, имеющего азиридиновые циклы, используют тиофосфамид, в качестве третичного амина — третичный цикли ческий амин и полимеризацию проводят при массовом соотношении тиофосфамида и третичного циклического амина, рав-, ном 1:1,2-2,4.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

l. Авторское свидетельство СССР

Р 368254, кл. С 07 D 295/00, 1969.

2. Патент CtdA 9 2901444, кл. 260-2, опублик. 1959 (прототип).