Смешанные кремний-германийорганические производные катехоламинов, проявляющие свойства повышать кровяное давление
Смешанные кремний-германийорганические производные катехоламинов общей формулы 
где R1 - H1OSi(CH3)3, R2 - H, CH3 проявляющие свойства повышать кровяное давление.
Изобретение относится к новым смешанным кремний-германийорганическим производным катехоламинов, проявляющим свойства повышать кровяное давление. Цель изобретения изыскание новых, более эффективных по сравнению с аналогами соединений, повышающих кровяное давление. П р и м е р 1. 1,2-Бис(триметилсилокси)-4-
-(триэтилгермиламино) этилбензол(кремний-германийзамещенный дофамин). Смесь 1,60 г (0,0084 моль) гидрохлорида дофамина с 4,08 г (0,025 моль, двукратный избыток по сравнению со стехиометрическим соотношением 2:3) гексаметилдисилазана в присутствии 0,1 г (NH4)2SO4 кипятят с обратным холодильником 3 ч до прекращения выделения аммиака. Температура кипения реакционной смеси в процессе реакции повышается от 120 до 200oC. После удаления избытка гексаметилдисилазана вакуумной перегонкой получают 2,62 г (выход 84%) 1,2-бис(триметилсилокси)-4-b-(триметилсилиламино)этилбензола, бесцветная, желтеющая на свету маслянистая жидкость, т. кип. 142 143oC (2,00 гПа), nD20 1,4707; d420 0,9307; MRD 110,97; выч. 111,57; М. 369,71, выч. 369,71 (криоскопия в бензоле). Найдено, C 55,77; H 9,55; N 3,75; Si 22,65. C17H35NO2Si3. Вычислено, C 55,22; H 9,54; N 3,79; Si 22,79. Смесь 1,12 г (0,003 моль) 1,2-бис(триметилсилокси)-4-(триметилсилиламино)этилбензола и 1,02 г (0,003 моль) гексаэтилдигермоксана нагревают при 200oC в течение 0,5 ч, отгоняют под вакуумом 0,55 г (выход 73% ) триэтилгермилоксисилана и 1,08 г (выход 78%) 1,2-бис(триметилсилокси)-4-b-(триэтилгермиламино)этилбензола, бесцветная маслянистая жидкость, т.кип. 148 150oС (2,66 гПа), nD20 1,4790; d420 1,0069; MRD 128,50; выч. 128,95. Найдено, C 52,31; H 9,20; Ge 14,95; Si 11,57. C20H41GeNO2Si2. Вычислено, C 52,64; H 9,06; Ge 15,91; Si 12,31. ИК-спектр, см: 3360 (N-H), 3010, 1600, 1500 (бензольное кольцо), 1295 (Ph-O-Si), 1250, 850 (SiMe3), 1120 (Si-O-C), 1455, 1420, 1375, 595 (GeEt). П р и м е р 2. 1,2-Бис(триметилсилокси)-4-a-(триметилсилокси)-b-(метил) (триэтилгермиламино)этилбензол(кремний-германийзамещенный адреналин). Смесь 1,83 г (0,01 моль) адреналина и 3,22 г (0,02 моль) гексаметилдисилазана в присутствии 0,1 г (NH4)2SO4 кипятят с обратным холодильником 3 ч при постепенном повышении температуры реакционной смеси от 120 до 157oС. После прекращения выделения аммиака добавляют 3,36 г (0,01 моль) гексаэтилдигермоксана и нагревают до 200oС в течение 1 ч. Отгоняют под вакуумом 1,8 г (выход 72% ) триэтилгермилоксисилана, т.пл. 33oC (1,33 гПа), nD20 1,4360 и 3,35 г (выход 60%) 1,2-бис(триметилсилокси)-4-a-(триметилсилокси)-b-(метил)(триэтилгермиламино)этилбензола, бесцветная маслянистая жидкость, т. кип. 148 150oС (0,65 гПа), nD20 1,4713, d420 1,0000, MRD 156,19, выч. 156,42. Найдено, C 51,43; H 9,52; Ge 13,00; Si 15,09. C24H51GeNO3Si3. Вычислено, C 51,61; H 9,20; Ge 13,00; Si 15,09. ИК-спектр, см-1: 3010, 1600, 1500 (бензольное кольцо), 1295 (Ph-O-Si), 1250, 850 (SiMe3), 1120 (Si-O-C), 1455, 1420, 1375, 590 (GeEt). П р и м е р 3. 1,2-Бис(триметилсилокси)-4-b-(триэтилгермиламино)этилбензол (кремний-германийзамещенный дофа-амин). Смесь 1,60 г (0,0084 моль) гидрохлорида дофа-амина с 4,08 г (0,025 моль), двухкратный избыток по сравнению со стехиометрическим соотношением 2:3) гексаметилдисилазана в присутствии 0,1 г (NH4)2SO4 кипятят с обратным холодильником 2 ч до прекращения выделения аммиака. Температура кипения реакционной смеси в процессе реакции повышается до 175oС. После удаления избытка гексаметилдисилазана вакуумной перегонкой получают 2,50 г (выход 82%) 1,2-бис(тиметилсилокси)-4-b-(триметилсилиламино)этилбензола. Смесь 1,12 г (0,003 моль) 1,2-бис(триметилсилокси)-4-b-(триметилсилиамино)этилбензола и 1,02 г (0,003 моль) гексаэтилдигермоксана нагревают при 175oC в течение 1 ч, отгоняют под вакуумом 0,50 г (выход 70%) триэтилгермилоксисилана и 0,97 г (выход 75%) 1,2-бис(триметилсилокси)-4-b-(триэтилгермиламино)этилбензола. П р и м е р 4. 1,2-Бис(триметилсилокси)-4-a-(триметилсилокси)-b-(метил)- (триэтилгермиламино)этилбензол-(кремний-германий замещенный адреналин). Смесь 1,83 г (0,01 моль) адреналина и 3,22 г (0,02 моль)гексаметилдисилизана в присутствии 0,1 г (NH4)2DO4 кипятят с обратным холодильником 3 ч при постепенном повышении температуры реакционной смеси до 155oC. После прекращения выделения аммиака добавляют 3,36 г (0,01 моль) гексаэтилдигермоксана и нагревают до 160oC в течение 1 ч. Отгоняют под вакуумом 1,5 г (выход 60%) триэтилгермилоксисилана и 3,35 г (выход 60% 1,2-бис-(триметилсилокси)-4-a-(триметилсилокси)-b-(метил) (триэтилгермиламино)этилбензола. Соединение исследовано с целью изучения возможностей восстановления артериального давления при воздействии на организм животных яда змеи щитомордника. Опыты проводят на беспородных собаках весом 9 17 кг. Предварительно у животных вызывают гипотензию путем внутривенного введения яда в дозах 0,1 0,2 мг/кг. При этом системное артериальное давление снижается со 160 до 40 20 мм рт.ст. На фоне гипотензии внутривенно вводят кремний-германий адреналин (0,05%-ный раствор в диметилсульфоксиде) в дозе 0,1 мг/кг (в пересчете на основание). Наблюдается сильный гипертензивный эффект, причем в среднем артериальное давление повышается в 8 раз. При введении контрольным животным 0,1 мг/кг чистого адреналина (0,05%-ный водный раствор) в аналогичных условиях артериальное давление повышается лишь в 4 раза. Для кремний-германий-производного адреналина экспериментально найдена величина LD50 31 кг/кг при внутримышечном введении в виде 0,05%-ного раствора в диметилсульфоксиде. Для сравнения аналогичная величина для адреналина составляет в среднем 4,8 кг/кг, т.е. последнее вещество гораздо токсичнее. Предложенное соединение может быть предложено для изучения динамики роста злокачественных новообразований. Указанные смешанные катехоламины могут быть использованы как средства для экспериментального изучения динамики роста злокачественных новообразований. Так, 1,2-бис(триметилсилокси)-4-a-(триметилсилокси)-b-(метил) (триэтилгермиламино)этилбензол(кремний-германий адреналин) был применен при определении динамики опухолевого роста у животных с саркомой Уокера, саркомой-45, саркомой Йенсена на 92 белых беспородных крысах массой 180 200 г в 15 сериях опытов доза 1,25 мг/кг (в пересчете на основание) в течение 10 дней при подкожном введении. Показано, что в конце курса введения отмечается уменьшение массы опухоли у экспериментальных животных по сравнению с контрольными в 1,3 раза. При этом коэффициент торможения опухоли 25 30% В конце курса введения препарата наблюдается уменьшение размеров опухоли у опытных животных в 1,5 раза по сравнению с контрольными. Изучение состояния иммунной системы проводилось на интактных животных. Отмечено значительное снижение ядросодержащих клеток в тимусе (на 57%) и подчелюстных лимфоузлах (на 32%).
Формула изобретения
Смешанные кремний-германийорганические производные катехоламинов общей формулы
где R1 H1OSi(CH3)3; R2 H, CH3, проявляющие свойства повышать кровяное давление.MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Номер и год публикации бюллетеня: 36-2000
Извещение опубликовано: 27.12.2000
