Карбофункциональные германийорганические производные сим- триазина, обладающие свойствами иммунодепрессантов
Карбофункциональные германийорганические производные сим-триазина общей формулы 
где R - водород, (CH2)2C 
N, обладающие свойствами иммунодепрессантов.
Изобретение относится к новым карбофункциональным производным сим-триазина, обладающим свойствами иммунодепрессантов. Цель изобретения изыскание новых более эффективных по сравнению с аналогами соединений, обладающих свойствами иммунодепрессантов. П р и м е р 1. Синтез 1,3-бис-[
-(триэтилгермил)пропил]-5-b-цианэтил-2,4,6-триоксо -1,3,5-триазина. Смесь 6,42 г (0,04 моль) триэтилгермана, 5,24 г (0,02 моль) диаллилмоноцианэтилизоцианурата в присутствии катализатора Спайера нагревали в вакуумированной ампуле 15 ч при 100o C. Перегонкой в вакууме выделяли 7,06 г (0,012 моль) 1,3-бис[g-(триэтилгермил)пропил] -5-b-цианэтил-2,4,6-триоксо1,3,5-триазина (выход 60%), желтоватая маслообразная жидкость, т.кип. 233 235oC (1,33 гПа); n2D0 1,5040; d240 1,2040; MRD найдено 143,57, вычислено 143,19. Найдено: моль.м. 582,62, вычислено 583,79 (криоскопия в бензоле). ИК-спектр, см-1: 2970, 2900, 2860 (C-H в Alk), 2243 (C N),, 1670 (C=O) 1450, 1420, 760 (скелетные колебания изоциануратного кольца) 1015, 960 (Et3Ge), 580, 520 (Ge-C). Найдено, C 49,42; H 7,94; N 9,59; Ge 24,52. C24H46Ge2N4O3 Вычислено, C 49,37; H 7,94; N 9,59; Ge 24,87. Примесь смолообразного продукта, остающегося в кубе после перегонки целевого продукта, составляет 10 мас. П р и м е р 2. Смесь 6,42 г (0,04 моль) триэтилгермана, 5,24 г (0,02 моль) диаллилмоноцианэтилизоцианурата в присутствии катализатора Спайера нагревали в вакуумированной ампуле 15 ч при 140oC. Разгонкой реакционной смеси в вакууме получили 8,03 г (0,014 моль, выход 70%) 1,3-бис[-(триэтилгермил)пропил] -5-b-цианэтил-2,4,6-триоксо -1,3,5-триазина. Выход смолообразного остатка повышается до 30% П р и м е р 3. Смесь 6,42 г (0,04 моль) триэтилгермана, 5,24 г (0,02 моль) диаллилмоноцианэтилизоцианурата в присутствии катализатора Спайера нагревали в вакуумированной ампуле 7 ч при 120oC. Выход целевого продукта составил 0,018 моль (90%). Смолообразование проходит на 10% П р и м е р 4. 1,3-бис[g-(триэтилгермил)пропил]-2,4,6-триоксо-1,3,5-триазин. Смесь 7,0 г (0,044 моль) триэтилгермана (избыток 15%), 3,95 г (0,019 моль) диаллилизоцианурата в присутствии катализатора Спайера нагревали в вакуумированной ампуле 10 ч при 150oC (отмечено, что при 100oC реакция вообще не идет). Перегонкой в вакууме получили 6,1 г (0,016 моль, выход 61%) 1,3-бис[g-(триэтилгермил)пропил] -2,4,6-триоксо-1,3,5-триазина, бесцветная глицеринообразная, легко кристаллизующаяся жидкость, т. кип. 204 - 206oC (1,33 гПа); n2D0 1,5066; d240 1,2135; MRD найдено 130,07, вычислено 130,83. Найдено: мол.м. 532,22, вычислено 530,73. ИК-спектр, см-1: 3220 (N-H), 2930, 2890, 2860 (C-H в Alk), 1715, 1680 (C= O), 1450, 1420, 760 (скелетные колебания изоциануратного кольца), 1010, 970 (Et3Ge), 570, 520 (GeC). Найдено, C 48,04; H 7,99; N 7,9; Ge 27,00. C21H43Ge2N3O2. Вычислено, C 47,53; H 8,17; N 7,91; Ge 27,35. В остатке монозамещенное производное германийорганического изоцианурата. Синтезированные соединения весьма устойчивы к действию влаги и кислорода атмосферы, не изменяются в спиртовой среде. Полученные соединения испытаны в качестве иммунодепрессантов. Так, 1,3-бис[-(триэтилгермил)пропил] -5-b-цианэтил-2,4,6-триоксо-1,3,5 -триазин вводился внутримышечно группе белых крыс. На седьмые сутки после последней инъекции наблюдалось достоверное снижение численности тимоцитов (в 1,6 раза по сравнению с контролем). К 21 суткам происходило восстановление клеточного состава тимуса, однако отмечено снижение числа ядросодержащих клеток в селезенке (в 2,7 раза по сравнению с нормой). В это же время величина первичного иммунного ответа, оцениваемая по числу антителообразующих клеток в селезенке после иммунизации животных эритроцитами барана, была ниже контрольной группы в 4,2 раза. Проведенные параллельно морфологические исследования показали, что изменения клеточного состава тимуса и селезенки происходили в те же сроки, которые были определены методом подсчета числа ядpосодержащих клеток этих органов. Те же препараты были использованы при исследовании экспериментальных опухолей (саркома-45) у белых крыс. Показано, что в течение 1 мес происходило заметное торможение роста опухолей. Отмечен также эффект по показателю отношения массы опухоли к массе тела. Он составляет для лечения животных 15% тогда как в контроле эта же величина достигает 30 45% Сравнить эффективность предлагаемых препаратов с условным (относительным) структурным аналогом (O1,5GeCH2CH2CN)n, который не является сим-триазином или другим азотсодержащим гетероциклом, не представляется возможным, так как конкретных экспериментальных данных и расшифровки формулы авторы не приводят. Не имеется также данных и по токсикологии этого вещества. При исследовании токсичности полученных соединений нами найдено, что их DI50 для белых крыс при внутримышечном введении составляет приблизительно 1500 мг/кг.
Формула изобретения
Карбофункциональные германийорганические производные сим-триазина общей формулы
где R водород, (CH2)2C
N,обладающие свойствами иммунодепрессантов.
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Номер и год публикации бюллетеня: 36-2000
Извещение опубликовано: 27.12.2000
