Патент ссср 315352

 

I

ОП И САНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

315352

Союа Соеетских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 09Х!.1968 (№ 1248556/23-4) МПК С 07с 169)02

С 07с 167 28

Г!риоритет 09Л 1.1967, ¹ 1Л11 40852 1ЪЪ 12о, ФРГ

Комитет по делам изаоретений и открытий при Сосете Министров

СССР

Онуб;шковапо 21.1Х.1971. Бюллетень № 28

УД1 547.689.6.07(088.8) 1,ата опубликования описания 24.111.1972

ABTOpbI изобретения

11ностранцы

Рудольф Вихерт и Фридмунд Нойманн (Западньш Берлин) Иностранная фирма

«Шеринг А. Г,» (Федеративная Республика Гермаьпш) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ 4,6-ДИХЛОР-Л *е-СТЕРОИДОВ

РЯДА ПРЕГНАНА И АНДРОСТАНА

Предлагаемый метод относится к способам получения новых ненасыщенных галоидпроизводных ряда riper нана и андростана.

Эти соединения являются промежуточными продуктами в синтезе лекарственных средсгв. 5

Они обладаюг значительной фармакологической активностью. Гестагенное действие дихлорпроизводных ряда прегнана 3Hà÷èòåëhiiо превосходи г действие уже известного 6-хлор4 е прегпаднс

Предложен способ получения новых 4,6-днxëoð-д4с -стероидов ряда прегнана и апдростана общей формулы

Хт =--.

Я, г

0 — СН

С 0 лт = С 0Н2

0 -cH

2 !

C=0 !

С--OR

1

Π— B-, !

1т- Н т1

CL Cl

20 причем Ка — водород или ацильный радикал;

25 К4 — водород, фтор илн О-ацил; U — водород, низший алкнл нли связанная с Ci СНагруппа; Z — =С!!2 нлн С=О, где Ri и R кахкдый представляет собой атом водорода или оба — метиленовую группу илн двойну|о связь между атомами Ci и С, заключающийся в том, что на уксуснокисльш раствор соответствующего 4-хлор- или 6-хлорД4,е-с еро да об ей формулы где Х, и Х различаются между собой и представляют собой водород нлн хлор; Ri и R каждый означает атом водорода нлн оба— метнленовую группу; Y—

3153 2 воздсlicTI)«ioT галоидирующим агентом, например N-хлорсукципимидом и хлористыч литием, в присутсгвии сильной безводной кислоты, например «лористоводоро;!пой, с послсду1ощсй обработкой соединениями основного «Врактсра, например ииридииом, и выдслепис.ч целевого продукта обы ными присмачи.

Пример 1. 5,0 г 6-«лор-(,2 а-мстилспЛ4 а -прегиадиеп-17а- 031-3,20-дион - 17-ацетата смешивают с 24,5 г хлористого лития и 5,0 г 10 (х(-хлорсукцицимида в 245 л!л уксусной кислоты. 1lослс добавления 10 .1!л диоксаиа реакциопиу10 смесl> насыщают газообразным хлоРИС! I>I)I ВОДОРОДОМ И:3»1СМ 11C!)03!CШИВЯ101 ВС(.

В тс 1епис 1 час при комнатной температуре. 15

По ис Гс !епии этого времени рсакциоину!о смесь ш)ливают в воду, отделя!от выпавший осадок и растворяют в хлористом меп лсцс.

Слой «лористого метилсиа отдсля)от и промы13одпь1м pac) 1)ором I(Hcriol 0 у1 IVI(Hc Iol 0 20

II»òðèÿ, D! Ic3 шивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Осадок растворяют в

30 )ь1 пиридш)я и оставляют сгоять при комияп:ой температуре В тсчс11ие 16 час. Пос,1е разбавления эфиром раствор промыв»!от р la 25 бавлсииой соляной кислотой и водой, а зятем высушивают сульфатом натрия и упаривают

В I:»l(h УМЕ.

Остаток «ромятографиру)от ня си.!Икагеле.

После перекристаллизации из изопропилового 3Q эфира получают 1,6 г 4,6-дихлор-1,2я-метилен-Л46 -прегпадиен - 17а-ол-3,20-дион-17-ацетата с т. пл, 256 — 257 С, Пример 2. 1,16 г 4-«лор-1,2а-четиленЛ4 -прегпадиеи-17а- ол-3,20-дион - 17-ацета1а 35 реа1ируют с соответствующими соединениями в условиях примера 1. Затем производят дяльпейшую обработку аналогичным способом. После хроматографироваиия иа силикагс.1.:! Ио ледующсй псрекристаллизации из 4Q изопропилового эфира получают 730 лг

4,6(),7а - трихлор-б-1,2а-мег11лен - Л4-ирсгнси17а-ол-3,20-дион-17-ацетата с т. пл. 228—

229 С. 460 л1г полученного таким образом трихлорпроизводиого указанного соедиис!Гия и»- 45 грсвают в 18,5 1! г TcòpaïiäpОфур»па с 4,6 л!л

1,5-диазабицикло- (4,3,0) -5-иопена с обратным

«олодильииком в течение 5,5 час. После этого реакционную смесь разбавляют эфиром, ирорязоявлсппОй coJ131110II к Ic. 10тО!1 H 50 водой, высушивают сульфатом натрия и для дальнейшего высушивапия упаривают в 13»куумс. После «роматографировяпия !3 тонком слое и перскристаллпзации из изопропило13ого эфира получактг 45 з1г 4,6-дихлор-(,2я-ме- 55 тилеи-Л46 -прегиадиеп - 17я-ол-3,20-дион - 17ацетата с т. пл. 255 — 257"С. !

1 p H м с р 3. 3,0 г 6-«лор-1,2а,16,17а-б.icметилсц-Л""-прсгпадисн-3,20-диоп» смочи ивяют с 15 г хлористого лития и 3,0 г N-хлорсукц)ш- 60 имида в 150 л1л уксусной кислоты. После добавлепия 6 >11л диоксаца реакционную смесь насыщают газообразным хлористым водородом и иеремешив;пот при комнатной температуре в течение 1 час. Продукты реакции пос- 65

",å проведения вышсуказаппы«операций oбряоятblDBIOT в условиях примера 1. После

«рОм я ГОГp Bф иpОВaии11 Ii а с !яикаГеле и пepeкристаллизации из эп)лацетата получаюг

1,62 4,6-ди«лор-1,2я; 16, (7 J.-бисмстилеи-Л :"прсгпядиси-3,20-диона с т. пл. 266,6 — 269 С.

Пример 4. 800 11г 6-«лор-1,2я-метилси16я-мстил-Л " -прегпадисп- 17я-ол-3,20-дион17-ацстата обрабатывают в условиях примера 1. После хрома!Ографировяпия иа силикаГСЛЕ И И!. РСKPHCTB.3. !HBB!11!И ИЗ ИЗОПРОПИЛОВОГО эфира получа1от 420 1!г 4,6-ди«лор-1,2а-метиicIi — 16я — метил - Л(" -прсгпадиен- 17а-ол-,3,20дион-17-ацетàrя с т. пл. 245 — -347 С.

Пример 5. 1,98 г 21-ф Гор-6-«ор-1,2а-мстилсп-Л4б -преп!адиев - 17я-ол-3,20-дион - 17»иет»та об)раба!ывают В условия«примера 1.

l(ocл. «ромятографировация иа сиг!як»геле и иере!(рг!с!»лг!изации из изоиропилового эфира !

1олучяют 470 .Иг 21-фтор-4,6-ди«лор-1,2а-ме-! и.:!си-Л4 6 -прегиадиеп - 17а-ол-3,20-дион - 17» цет я и а с т. ил. 267,5 — 268,5" С.

Пример 6. 5,0 г 6-хлор-Л -прсгпадпси17а-ол-3,20-дион-17-ацетата оораоатывают в услоьи!ях примера 1. После .:роматографироваиия пя силш(»геле и псрскристаллизации из изопроиилового эфира получают 1,7 г 4,6хлор-Л -прегпадисн — 17я-ол-3,20 - дион-17ацетата с т. пл. 234 — 235 С.

Пример 7. 5,0 г 6-хлор-16я-метил-Л4 ирс!Иядисп-17я-ол-3,20-дион-17-яцстата обраб ГГьи)ают В условия«примера 1. После хрома!ографирования на силикагеле и псрскрис rIJIл изации из H30rlpollH. чового эфира пОлучают 1,66 г 4,6-дихлор-16а-метил-Л4 -прегпадиеп-17я-ол-3,20-дион-17-ацетата с т. пл.

176 — 176,5 С.

Пример 8. 3 г 6-«лор-1,2а-метилеп-Л46 ацдростядиеп-17 -ол-3-оп-17-эцантата обрабатывают в услошгях примера !. После хроматографировапия на силикагеле получа!от

1,4 г 4,6-дихлор-1,2а-метилен-Л46 -аидроста;IHeII-17р-ол-3-оп-17-эцацтопата в виде масла.

Пример 9. 450 лг 6-хлор-17я-20; 20,21бисмстилш1диокси-Л" 6 -прегнадиеи - 3,11-диопа оорябатывают в условиях примера 1. После «рома гогряфироваиия пя силикагеле и 1« .рскристаллизации па счсси изопропилового эфира с «лориспям метилеиом получают

240 з1г 4,6-ди«лор-17я,20; 20,21-бисмеп!лендиЛ4,6

231,5 — 233,5=С.

Пример 10. 2,0 г 6-хлор-1,2-метилен-Л 46»ндростадиен-17()-ол-3-ои-17-ацетата обрабаГывак)г в условиях примера 1. После хроматогряфирования иа силикагеле и перекристаллизации из смеси ацетона с гексаиом получая) г 730 л)г - 1,6-дихлор-1,2я-мстилеп-Л"" -аидростядисп-17р-ол-3-Он-17-ацетата с т. пл. 191—

192,5 C.

Пример 11 3 0 г 6 xäOð Л4.6 я!)дрос1адисп-17()-ол-3-оп-17-ацетата обраоатывают в условиях примера 1. После хроматографироВяпия на силикагсле и перекристаллизации из изопрош)лового эфира получают 1,1 г 4,6-ди315352, O — CI-I с и ипи=С сн, 0 о

R, г

H 2

Х! Х2

Составитель Л. Голубовская

Тскред T. Ускова

Корректоры: E. Усова п Т. Китаева

Редактор Н. Вирко

Заказ 749 5 Изд. N 4 (2 Тираж 473 Подписное

Ц1-!ИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 хлор-Л -андростадиен - 17р-ол-3-он - 17-аце46 тата с т. пл. 148,5 — 149,5 С.

Предмет изобретения

Способ получения новых 4,6-дихлор-Л 4 ьстероидов ряда прегнана и андростана общей формулы где R> и R2 каждый представляет собой атом водорода или оба означают метиленовую группу или двойную связь между атомами

С! и Сг, отличающийся тем, что на соответствующий 4-хлор- или 6-хлор-Л4 в -стероид общей формулы где Х, и Х> различаются между собой и представляют собой водород или хлор; R! и Кг каждый означает атом водорода или оба— метиленовую группу, Y—

5 причем Ез — водород или ацильный радикал, R> — водород, фтор или О-ацил, U — водо20 род, низший алкил или связанная с С!7 СНгруппа; Z =CII или С=О, воздействуют галоидирующим агентом, например N-хлорсукцинимидом и хлористым лиТ»е», с последующей обработкой соединеьн!я25 мп основного характера, например пиридином, и выделением целевого продукта известш.D! способом.